ANSM - Mis à jour le : 15/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Cyclophosphamide............................................................................................................ 2000 mg

(sous forme monohydraté)

Pour un flacon de 4 ml

Un flacon de 4 mL de solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion contient du cyclophosphamide monohydraté équivalent à 2000 mg de cyclophosphamide anhydre.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque flacon de 4 mL contient 65 %vol d'éthanol anhydre (alcool), soit 2054 mg par flacon.

Lorsqu'elle est diluée pour une utilisation intraveineuse, la solution pour administration contient 20 mg de cyclophosphamide par mL.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Solution à diluer pour solution injectable / pour perfusion.

Solution transparente de couleur incolore à jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

Le cyclophosphamide peut être utilisé seul ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques, selon l’indication.

Le cyclophosphamide est indiqué uniquement chez l’adulte pour le traitement de :

· leucémie lymphocytaire chronique (LLC),

· leucémie lymphocytaire aiguë (LLA),

· pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse, dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, de la leucémie myélogène chronique et de la leucémie myélogène aiguë : en association avec une irradiation totale du corps ou le busulfan,

· lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien et myélome multiple,

· cancer métastatique de l’ovaire et du sein,

· traitement adjuvant du cancer du sein,

· sarcome d’Ewing,

· cancer bronchique à petites cellules,

· neuroblastome avancé ou métastatique,

· maladies autoimmunes engageant le pronostic vital, comme les formes progressives sévères de néphrite lupique et la granulomatose de Wegener.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le cyclophosphamide doit être utilisé exclusivement par un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse. Le cyclophosphamide ne doit être administré que dans un lieu disposant de l’équipement requis pour la surveillance régulière des paramètres cliniques, biochimiques et hématologiques avant, pendant et après l’administration, et sous la supervision d’un service d’oncologie spécialisé.

Posologie

Adulte uniquement : La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles entre les doses dépendent de l’indication thérapeutique, des caractéristiques d’un traitement d’association, de l’état de santé général du patient et du fonctionnement de ses organes, ainsi que des résultats des analyses biologiques (en particulier, surveillance des cellules sanguines).

En association avec d’autres agents cytostatiques de toxicité similaire, une réduction de la dose ou une prolongation des intervalles sans traitement peuvent être nécessaires.

L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter l’administration de la dose requise.

Avant, pendant et immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées afin de forcer la diurèse et de réduire le risque de toxicité pour les voies urinaires. Par conséquent, le cyclophosphamide doit être administré le matin. Voir rubrique 4.4.

Il est de la responsabilité du médecin de décider de l’utilisation du cyclophosphamide en fonction des directives thérapeutiques en vigueur.

Les doses ci-dessous peuvent être considérées comme des directives générales :

Tumeurs hématologiques et solides

a. Pour un traitement quotidien :

3 à 6 mg/kg de poids corporel (= 120 à 240 mg/m2 de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse.

b. Pour un traitement intermittent :

10 à 15 mg/kg de poids corporel (= 400 à 600 mg/m2 de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sans traitement de 2 à 5 jours.

c. Pour un traitement intermittent à haute dose :

20 à 40 mg/kg de poids corporel (= 800 à 1 600 mg/m2 de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sans traitement de 21 à 28 jours.

Préparation avant une greffe de moelle osseuse

2 jours à 60 mg/kg ou 4 jours à 50 mg/kg de poids corporel, injectés par voie intraveineuse.

Si un protocole associant busulfan et cyclophosphamide (Bu/Cy) est utilisé, la première dose de cyclophosphamide doit être administrée au moins 24 heures après la dernière dose de busulfan (voir rubrique 4.4 et 4.5).

Maladies auto-immunes

500 à 1 000 mg/m2 de surface corporelle par mois.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une activation réduite du cyclophosphamide, pouvant nuire à l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Ceci doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. (Voir rubrique 4.4.)

La dose doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une réduction de la dose de 25 % est recommandée chez les patients ayant des concentrations sériques de bilirubine comprises entre 3,1 et 5 mg/100 ml (= 0,053 et 0,086 mmol/l).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier les patients ayant une insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut avoir pour conséquence une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites, ce qui peut accroître la toxicité du médicament. Ceci doit être pris en compte lors de la détermination de la posologie chez ces patients. (Voir rubrique 4.4.) Une réduction de la dose de 50 % est recommandée en cas de débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/minute.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il puisse exister des différences de clairance selon le système de dialyse utilisé. Chez les patients nécessitant une dialyse, l’utilisation d’un intervalle constant entre l’administration du cyclophosphamide et la dialyse doit être envisagée. Voir rubrique 4.4.

Population âgée

En raison de la plus grande fréquence des dysfonctionnements hépatiques, rénaux, cardiaques ou d’autres organes, ainsi que des maladies associées ou autres traitements médicamenteux concomitants chez les sujets âgés, il convient d’adapter la surveillance des toxicités et de procéder aux adaptations posologiques éventuellement nécessaires dans cette population.

Population pédiatrique

Des alternatives sans alcool à la cyclophosphamide étant disponibles, le cyclophosphamide est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (<18ans) (voir section 4.3).

Modification posologiques due à une myélosuppression

Une numération leucocytaire et plaquettaire doit être réalisée régulièrement au cours du traitement par cyclophosphamide. Il est recommandé d’adapter la dose, si nécessaire, si des signes de myélosuppression apparaissent.

Veuillez consulter le tableau ci-dessous. La présence d’érythrocytes dans les sédiments urinaires doit également être recherchée régulièrement.

En cas de traitement d’association, des réductions supplémentaires de la dose peuvent être nécessaires.

Mode d’administration

Le cyclophosphamide est inerte jusqu’à ce qu’il soit activé par des enzymes dans le foie. Toutefois, comme pour tous les agents cytotoxiques, il est recommandé de confier la reconstitution à des personnes ayant été spécifiquement formées, dans une zone prévue à cet effet.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Les personnes manipulant la préparation doivent porter des gants de protection. Il convient de prendre soin d’éviter les éclaboussures dans les yeux. Le médicament ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes ou qui allaitent.

Le choix du diluant pour la reconstitution du cyclophosphamide dépend de la voie d’administration utilisée.

Perfusion

Si la solution doit être utilisée pour une perfusion IV, CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA doit être davantage diluée dans une solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion, du chlorure de sodium à 0,9% p / v et une solution de glucose à 5% p / v pour perfusion ou Solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion avant la perfusion.

Injection directe

Si la solution doit être utilisée en injection directe, CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA est reconstitué par ajout d’une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %.

Veuillez noter que seul CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA reconstitué dans une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % est adapté à une injection en bolus.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Utilisation intraveineuse

L’administration intraveineuse doit de préférence être réalisée par perfusion.

Afin de réduire la probabilité d’effets indésirables, qui dépendent de la vitesse d’administration (par exemple, œdème du visage, céphalée, congestion nasale, brûlure du cuir chevelu), le cyclophosphamide doit être injecté ou perfusé très lentement. La durée de la perfusion (comprise entre 30 minutes et 2 heures) doit être adaptée au volume et au type de liquide administré.

Les médicaments à administration parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle afin de détecter toute présence de particules ou de décoloration avant l’administration, à chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

4.3. Contre-indications

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité au cyclophosphamide, à l’un de ses métabolites ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· infections aiguës,

· aplasie ou dépression médullaire avant le traitement,

· infection des voies urinaires,

· toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ou une radiothérapie,

· obstruction de l’écoulement urinaire,

· grossesse (voir section 4.6)

· allaitement (voir rubrique 4.6).

· Enfants et adolescents, car des alternatives sans alcool à la cyclophosphamide sont disponibles

· Les personnes d’origine asiatiques ayant le génotype mutant ALDH2, la balance bénéfice-risque n’ayant pas été établie chez ces patients

Le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé pour le traitement de maladies non malignes, sauf pour l’immunosuppression lorsque le pronostic vital est engagé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants

Des réactions anaphylactiques, y compris d’issue fatale, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide. Une sensibilité croisée possible avec d’autres agents alkylants a été mentionnée.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

Le traitement par cyclophosphamide est susceptible de causer une myélosuppression (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie) et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant conduire à des infections sévères et parfois fatales, un sepsis et un choc septique. Les infections signalées avec le cyclophosphamide incluent des pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation a été signalée pour diverses infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaire et parasitaires.

Les infections survenant durant le traitement par cyclophosphamide, y compris la neutropénie fébrile, doivent être traitées de manière appropriée. Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie (à la discrétion du médecin chargé du traitement). En cas de neutropénie fébrile, des antibiotiques et/ou antimycotiques doivent être administrés. Le cyclophosphamide doit être administré avec la prudence nécessaire (ou pas du tout) chez les patients présentant une altération fonctionnelle sévère de la moelle osseuse et les patients présentant une immunosuppression sévère.

Une étroite surveillance hématologique est requise pour tous les patients durant le traitement. Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant chaque administration et régulièrement au cours du traitement. Une surveillance plus fréquente peut-être nécessaire en cas de chute du nombre de leucocytes au-dessous de 3 000 cellules/microlitre (cellules/mm³). Une adaptation de la dose due à la myélosuppression est recommandée (voir rubrique 4.2).

Sauf s’il est essentiel, le cyclophosphamide ne doit pas être administré à des patients dont le nombre de leucocytes est inférieur à 2 500 cellules/microlitre (cellules/ mm3) et/ou le nombre de plaquettes inférieur à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm3).

En principe, la chute du nombre de cellules dans le sang périphérique et de thrombocytes et le délai nécessaire à son rétablissement peuvent augmenter avec les doses de cyclophosphamide.

Les nadirs de la réduction du nombre de leucocytes et du nombre de thrombocytes sont généralement atteints dans les semaines 1 et 2 de traitement. La récupération de la moelle osseuse est relativement rapide et le niveau des cellules du sang périphérique se normalise, en règle générale, après environ 20 jours.

Le traitement par cyclophosphamide n’est pas toujours indiqué, ou il doit être interrompu, ou la dose doit être réduite, chez les patients présentant ou développant une infection grave.

Une myélosuppression sévère doit être attendue en particulier chez les patients prétraités par et/ou recevant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie concomitantes.

Toxicité pour les reins et les voies urinaires

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été décrites avec le traitement par cyclophosphamide. Une ulcération/nécrose, une fibrose/contraction et un cancer secondaire de la vessie peuvent se développer. L’urotoxicité peut contraindre à une interruption du traitement. Des cas d’urotoxicité d’issue fatale ont été rapportés.

Une urotoxicité est possible lors de l’utilisation à court et à long terme de cyclophosphamide. Une cystite hémorragique a été décrite après des doses uniques de cyclophosphamide. Une cystectomie peut s’avérer nécessaire en raison d’une fibrose, de saignements ou d’un cancer secondaire. Le traitement antérieur ou concomitant par radiothérapie ou busulfan peut accroître le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide. La cystite est en généralement abactérienne dans un premier temps. Une colonisation bactérienne secondaire peut suivre.

Avant le début du traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires. Voir rubrique 4.3. La présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro/néphrotoxicité doit être recherchée régulièrement dans les sédiments urinaires. Un traitement adéquat par mesna et/ou puissante hydratation pour forcer la diurèse peut réduire de manière notable la fréquence et la sévérité de la toxicité vésicale. Il est important de s’assurer que les patients vident leur vessie à intervalles réguliers. L’hématurie disparaît généralement en quelques jours après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide, mais elle peut persister. La cystite hémorragique sévère nécessite généralement l’arrêt du traitement par cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, y compris une nécrose des tubules rénaux.

Une hyponatrémie associée à l’augmentation de la masse hydrique totale, une intoxication aiguë à l’eau et un syndrome ressemblant au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) ont été rapportées en association avec l’administration de cyclophosphamide. Des issues fatales ont été décrites.

Cardiotoxicité, utilisation chez les patients ayant une maladie cardiaque

Une myocardite et une myopéricardite, qui peuvent être accompagnées d’un épanchement péricardique important et d’une tamponnade cardiaque, ont été décrites avec le traitement par cyclophosphamide et ont conduit à une insuffisance cardiaque congestive sévère, parfois fatale. L’examen histopathologique a essentiellement montré une myocardite hémorragique. Un hémipéricarde a été décrit après la myocardite hémorragique et la nécrose myocardique. Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec des doses uniques de seulement 20 mg/kg de cyclophosphamide.

Après l’exposition à des protocoles thérapeutiques incluant le cyclophosphamide, des arythmies supraventriculaires (incluant une fibrillation et un flutter auriculaires), ainsi que des arythmies ventriculaires (incluant une prolongation sévère de l’intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) ont été décrites chez des patients avec ou sans autres signes de cardiotoxicité.

Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide résultant du traitement par cyclophosphamide peut, par exemple, être augmenté après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients ayant un âge avancé et chez les patients traités précédemment par radiothérapie dans la région cardiaque et/ou traités précédemment ou de manière concomitante par d’autres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.

Une prudence particulière est requise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et les patients ayant une maladie cardiaque préexistante.

Toxicité pulmonaire

Une pneumopathie et une fibrose pulmonaire ont été décrites pendant et après le traitement par cyclophosphamide. Une maladie veino-occlusive pulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Une toxicité pulmonaire conduisant à une insuffisance respiratoire a été rapportée. Si l’incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients touchés est mauvais. L’apparition tardive d’une pneumopathie (plus de 6 mois après le début du cyclophosphamide) semble associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumopathie peut se développer même des années suivant le traitement par cyclophosphamide. Une toxicité pulmonaire aiguë a été décrite après une seule dose de cyclophosphamide.

Cancers secondaires

Comme tous les traitements cytotoxiques, le traitement par cyclophosphamide est associé à un risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs.

Le risque de cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d’altérations myélodysplasiques, progressant partiellement vers une leucémie aiguë, sont augmentés. Les autres cancers rapportés après l’utilisation de cyclophosphamide ou de protocoles incluant le cyclophosphamide incluent les lymphomes, les cancers de la thyroïde et les sarcomes.

Dans certains cas, le cancer secondaire s’est développé plusieurs années après que le traitement par cyclophosphamide a été arrêté. Un cancer a également été décrit après une exposition in utero.

Le risque de cancer de la vessie peut être considérablement réduit par une prophylaxie de la cystite hémorragique.

Maladie veino-occlusive hépatique

La maladie veino-occlusive hépatique (MVOH) a été décrite chez des patients recevant du cyclophosphamide, principalement chez des patients recevant un protocole cytoréducteur avant une greffe de moelle osseuse, en association avec une irradiation totale corps, le busulfan ou d’autres agents (voir rubrique 4.5). Après un traitement cytoréducteur, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et il est caractérisé par une prise de poids soudaine, une hépatomégalie douloureuse, une ascite et une hyperbilirubinémie/ un ictère. Toutefois, le développement progressif d’une MVOH a également été rapporté chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives de cyclophosphamide à long terme.

Une issue fatale de la MVOH induite par le cyclophosphamide, conduisant à un syndrome hépatorénal et un dysfonctionnement de nombreux organes, a été décrite.

Les facteurs de risque prédisposant un patient au développement d’une MVOH incluent des troubles préexistants de la fonction hépatique, une précédente radiothérapie de l’abdomen et un faible score de performances.

Une réduction de l’incidence de la MVOH a été décrite lorsqu’un intervalle d’au moins 24 heures est observé entre la dernière administration du busulfan et la première administration du cyclophosphamide (voir rubriques 4.2 and 4.5).

Génotoxicité

Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène, à la fois dans les cellules somatiques et les cellules germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas engendrer un enfant pendant le traitement par cyclophosphamide.

Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse pendant le traitement et pendant une période de 12 mois suivant l'arrêt du traitement.

Les hommes ne doivent pas concevoir un enfant pendant le traitement et pendant une période de 6 mois après l'arrêt du traitement.

Les données obtenues chez des animaux indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut entraîner une baisse du taux d’implantations et de grossesses viables, ainsi qu’un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en compte en cas de planification d’une fécondation ou d’une grossesse après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte de développement folliculaire dans l’espèce humaine n’est pas connue, mais elle pourrait être supérieure à 12 mois. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes (voir rubrique 4.6.).

Fécondité

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Les hommes traités par cyclophosphamide doivent recevoir une information sur la conservation du sperme avant le traitement (voir rubrique 4.6.).

Altération de la cicatrisation des plaies

Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.

Précautions

Alopécie

Une alopécie a été décrite et sa fréquence pourrait augmenter avec la dose. L’alopécie peut progresser jusqu’à une calvitie. Une repousse des cheveux peut être attendue après le traitement ou même pendant sa poursuite, éventuellement avec une texture ou une couleur différentes.

Nausées et vomissements

L’administration de cyclophosphamide peut être à l’origine de nausées et de vomissements. Les directives actuelles relatives à l’utilisation d’antiémétiques pour la prévention et l’amélioration des nausées et des vomissements doivent être prises en compte.

La consommation d’alcool peut accroître les vomissements et les nausées induites par le cyclophosphamide.

Stomatite

L’administration de cyclophosphamide peut engendrer une stomatite (inflammation de la muqueuse buccale). Les directives actuelles relatives aux mesures de prévention et d’amélioration de la stomatite doivent être prises en compte.

Administration paraveineuse

L’effet cytostatique du cyclophosphamide survient après son activation, qui a lieu essentiellement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésion tissulaire due à l’administration paraveineuse accidentelle est faible.

En cas d’administration paraveineuse accidentelle de cyclophosphamide, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, la solution de cyclophosphamide extravasculaire doit être aspirée au moyen de la canule en place et d’autres mesures adaptées doivent être instaurées. La zone doit ensuite être rincée au moyen de sérum physiologique et le bras ou la jambe doivent être mis au repos.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier les patients ayant une insuffisance rénale sévère, l’excrétion rénale réduite peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Il peut en découler une toxicité accrue, dont il convient de tenir compte lors de la détermination de la posologie chez ces patients. Voir rubrique 4.2.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l’effet du cyclophosphamide. Cela peut avoir une incidence négative sur l’efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. Voir rubrique 4.2. En raison de l’effet porphyrogène du cyclophosphamide, les patients présentant une porphyrie aiguë doivent être traités avec prudence.

Utilisation chez les patients surrénalectomisés

Les patients présentant une insuffisance des glandes surrénales peuvent nécessiter une augmentation de la dose de corticoïdes de remplacement lors de l’exposition au stress lié à la toxicité des agents cytostatiques, notamment du cyclophosphamide.

Utilisation chez les patients présentant un diabète

La prudence est également recommandée chez les patients diabétiques, car le cyclophosphamide peut interagir avec l’insuline et les autres agents hypoglycémiants (voir aussi rubrique 4.5).

Utilisation chez les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale

En général, les agents cytostatiques (parmi lesquels le cyclophosphamide) ne doivent pas être administrés aux patients ayant subi une intervention chirurgicale au cours des 10 jours précédents.

Population pédiatrique

Dû à la présence d’alcool, cette solution concentrée en cyclophosphamide ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents.

Excipients:

Ce médicament contient 65 %vol d'éthanol anhydre (alcool), soit 2054 mg par flacon, équivalent à 52 mL de bière ou 21 mL de vin.

A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d’alcoolémie est susceptible d'être d'environ 50 mg/100 ml.

La co-administration avec des médicaments contenant par ex. le propylène glycol ou l'éthanol peuvent entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.

Étant donné que ce médicament est généralement administré lentement sur une période pouvant aller jusqu'à 2 heures, l'effet de l'alcool peut être réduit.

Cet excipient est délétère pour les patients souffrant d’alcoolisme et doit être pris en compte chez les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'une maladie hépatique ou d'épilepsie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le cyclophosphamide est inactif, mais il est métabolisé dans le foie, essentiellement par les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4, en deux métabolites actifs.

La co-administration ou l’administration séquentielle planifiée d’autres substances ou traitements avec le cyclophosphamide pouvant accroître la probabilité d’effets toxiques ou leur sévérité (par le biais d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessitent une évaluation individuelle soigneuse du bénéfice attendu et des risques.

Chez les patients recevant de telles associations, une surveillance étroite est requise afin de détecter tout signe de toxicité et de permettre une intervention en temps opportun. Chez les patients traités par cyclophosphamide et par des agents qui réduisent son activation, la réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique doit être surveillée pour adapter la dose si nécessaire.

Interactions ayant une incidence négative sur la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites

· L’activation réduite du cyclophosphamide peut diminuer l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Les substances qui retardent l’activation du cyclophosphamide incluent :

o aprépitant,

o bupropion,

o busulfan : une diminution de l’élimination du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cyclophosphamide à dose élevée moins de 24 heures après le busulfan à dose élevée. Une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiques et de la mucosite a été décrite avec l’administration concomitante (voir rubriques 4.2 et 4.4),

o ciprofloxacine : lorsqu’elle est administrée avant le traitement par cyclophosphamide (pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse), la ciprofloxacine peut provoquer une régression de la maladie sous-jacente,

o chloramphénicol,

o Antimycotiques azolés (Fluconazole, Itraconazole): les antimycotiques azolés sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome P450. Des quantités accrues de produits de dégradation toxiques du cyclophosphamide ont été rapportées en association avec l'itraconazole.

o névirapine et ritonavir. La coadministration avec des inhibiteurs du CYP2B6 Et du CYP3A4 peut diminuer l’efficacité du cyclophosphamide,

o prasugrel,

o sulfamides, par exemple sulfadiazine, sulfaméthoxazole et sulfapyridine,

o thiotépa : une puissante inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par le thiotépa dans les chimiothérapies à haute dose a été observée lorsque le thiotépa était administré 1 heure avant le cyclophosphamide,

o ondansétron : une interaction pharmacocinétique a été décrite entre l’ondansétron et le cyclophosphamide à haute dose, entraînant une réduction de l’ASC du cyclophosphamide,

o pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis. La co-administration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l’efficacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide.

· Une augmentation de la concentration des métabolites cytotoxiques peut avoir lieu avec :

o allopurinol : une augmentation de la suppression médullaire a été rapportée,

o azathioprine : risque accru d’hépatotoxicité (nécrose hépatique),

o hydrate de chloral,

o cimétidine,

o disulfiram,

o glycéraldéhyde,

o inhibiteurs de protéase : l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéase peut accroître la concentration des métabolites cytotoxiques. L’utilisation de traitements à base d’inhibiteurs de protéase a été associée à une incidence supérieure des infections et des neutropénies chez les patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l’étoposide (CDE) comparativement à un protocole à base d’INNTI. Une incidence accrue de la mucosite est décrite en cas de traitement associé par cyclophosphamide (CDE) et saquinavir,

o inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (par exemple, enzymes du cytochrome P450) : le potentiel d’induction des enzyme microsomales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour induire une activité accrue de telles enzymes, comme la rifampine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, les benzodiazépines et les corticoïdes,

o dabrafénib.

Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnu ayant une incidence sur l’utilisation du cyclophosphamide

L’utilisation combinée ou séquentielle de cyclophosphamide et d’autres agents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (accrus).

· Une augmentation de l’hématotoxicité et/ou de l’immunosuppression peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine : les IEC peuvent provoquer une leucopénie,

o natalizumab,

o paclitaxel : une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide était administré après la perfusion de paclitaxel,

o diurétiques thiazidiques (par exemple, l’hydrochlorothiazide) : une augmentation de la suppression de la moelle osseuse a été signalée,

o zidovudine,

o clozapine.

· Une augmentation de la cardiotoxicité peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o anthracyclines,

o mitomycine,

o cytarabine,

o pentostatine,

o radiothérapie de la région cardiaque ou irradiation totale du corps en association avec des doses élevées de cyclophosphamide,

o trastuzumab.

· Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o amiodarone,

o G-CSF, GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) : les rapports suggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique incluant le cyclophosphamide et le G-CSF ou GMCSF.

· Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

o amphotéricine B,

o indométacine : une intoxication hydrique aiguë a été décrite avec l’utilisation concomitante d’indométacine.

Autres interactions

· Alcool

Une activité antitumorale réduite a été observée chez des animaux porteurs d’une tumeur en cas de consommation simultanée d’éthanol (alcool) et de cyclophosphamide oral à faible dose. Chez certains patients, l’alcool peut accroître les vomissements et les nausées induits par le cyclophosphamide.

· Étanercept

Chez les patients présentant une granulomatose de Wegener, l’ajout d’étanercept au traitement standard, incluant le cyclophosphamide, a été associé à une incidence plus élevée des cancers solides non cutanés.

· Métronidazole

Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité n’est pas clair.

Dans une étude animale, l’association de cyclophosphamide avec le métronidazole a été associée à une augmentation de la toxicité du cyclophosphamide.

· Tamoxifène

L’utilisation concomitante de tamoxifène et d’une chimiothérapie peut accroître le risque de complications thromboemboliques.

Interactions influant sur la pharmacocinétique et/ou l’action d’autres médicaments

· Bupropion

Le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.

· Coumarines

Une augmentation et une diminution des effets de la warfarine ont été rapportées chez des patients recevant de la warfarine et du cyclophosphamide.

· Ciclosporine

Des concentrations sériques plus faibles de ciclosporine ont été observées chez des patients recevant une combinaison de cyclophosphamide et de ciclosporine par rapport à des patients recevant uniquement de la ciclosporine. Cette interaction peut avoir pour conséquence une augmentation de l’incidence de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease).

· Myorelaxants dépolarisants

Le traitement par cyclophosphamide provoque une inhibition marquée et persistante de l’activité de la cholinestérase. Une apnée prolongée peut survenir avec les myorelaxants dépolarisants administrés simultanément (par exemple : succinylcholine, suxaméthonium), résultant d’une diminution du taux de pseudocholinestérase. Si un patient est traité par cyclophosphamide dans les 10 jours précédant une anesthésie générale, l’anesthésiste doit en être informé.

· Digoxine, β-acétyldigoxine

Une altération de l’absorption des comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine a été rapportée lors d’un traitement cytotoxique concomitant.

· Vaccins

On peut s’attendre à ce que les effets immunosuppresseurs du cyclophosphamide réduisent la réponse à la vaccination. L’utilisation de vaccins vivants peut conduire à une infection induite par les vaccins.

· Vérapamil

Une altération de l’absorption intestinale du vérapamil administré par voie orale a été rapportée.

· Sulfamides

Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas d’utilisation simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire développent généralement les caractères sexuels secondaires normalement et ont des règles régulières.

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire ont conçu des enfants par la suite.

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide ayant conservé leur fonction ovarienne après le traitement présentent un risque accru de développement d’une ménopause prématurée (arrêt des cycles menstruels avant l’âge de 40 ans).

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse durant le traitement et pendant une période de 12 mois après l’arrêt du traitement.

Les hommes ne doivent pas faire d’enfant durant le traitement et pendant une période de 6 mois après l’arrêt du traitement.

Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant ces périodes.

Grossesse

Des données très limitées sont disponibles concernant l’utilisation de cyclophosphamide chez les femmes enceintes. De multiples malformations congénitales sévères ont été décrites après une utilisation durant le premier trimestre. Dans les études réalisées chez des animaux ont montré un potentiel tératogène et une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des événements observés dans l’espèce humaine, des études réalisées chez des animaux, du mécanisme d’action et de la disponibilité d’alternatives, l’utilisation de cette solution éthanolique de cyclophosphamide pendant la grossesse est contre-indiqué (voir section 4.3).

Allaitement

Le cyclophosphamide est excrété dans le lait maternel et peut causer une neutropénie, une thrombocytopénie, un faible taux d’hémoglobine et une diarrhée chez les enfants. Le cyclophosphamide est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Chez les femmes, le cyclophosphamide peut provoquer une aménorrhée transitoire ou permanente et, chez les jeunes garçons traités par cyclophosphamide durant la période prépubertaire, une oligospermie ou une azoospermie. Avant le traitement des hommes par le cyclophosphamide, ils doivent être informés de la possibilité de stocker et de conserver du sperme viable collecté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients traités par cyclophosphamide peuvent présenter des effets indésirables (de type nausées, vomissements, états vertigineux, vision trouble, altération visuelle) pouvant avoir une incidence sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. La décision de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine doit être prise individuellement.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables indiquée dans le tableau ci-dessous est dérivée des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation du médicament. Elle est définie en appliquant la convention suivante : très fréquent (>1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée.

¹Risque accru et sévérité supérieure des pneumonies (y compris d’issue fatale) et autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaire et parasitaires ; réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus CJ avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris d’issue fatales, à pneumocystis jiroveci, zona, strongyloides, sepsis et choc septique (y compris d’issue fatale).

²Y compris d’issue fatale

³Y compris leucémie myéloïde aiguë, leucémie promyélocytaire aiguë

⁴Se manifestant par une insuffisance médullaire, une pancytopénie, une neutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, une thrombocytopénie (hémorragie compliquée), une leucopénie, une anémie

⁵Se manifestant par une myélopathie, une neuropathie périphérique, une polyneuropathie, une névralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, des tremblements, une dysgueusie, une hypogueusie, une parosmie.

⁶Se manifestant par des maux de tête, le fonctionnement mental altéré, convulsions et troubles de la vision de l'effet de flou à la perte de vision

⁷Observé conjointement avec une réaction allergique

⁸Y compris d’issue fatale

⁹Si l’incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients atteints est mauvais.

¹⁰Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, ascite, hépatomégalie, ictère, élévation de la bilirubine sanguine, élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)

¹¹Peut progresser vers une calvitie

¹²Des mains et des pieds

¹³Persistante

Remarque :

Certaines complications, telles que la thromboembolie, la coagulation intravasculaire disséminée et le syndrome hémolytique et urémique, peuvent résulter d’affections sous-jacentes, mais la fréquence de ces complications peut augmenter en raison de la chimiothérapie par cyclophosphamide.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les conséquences graves d’un surdosage incluent les manifestations de toxicités dose-dépendantes de type myélosuppression, urotoxicité, cardiotoxicité (y compris insuffisance cardiaque), maladie hépatique veino-occlusive et stomatite. Voir rubrique 4.4.

En cas de surdosage, le développement de toxicités, et d’une hématotoxicité en particulier, doit être étroitement surveillé.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage du cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Par conséquent, une hémodialyse rapide est indiquée lors du traitement d’un surdosage suicidaire ou accidentel ou d’une intoxication.

Le surdosage doit être traité par des mesures de soutien, incluant un traitement adapté par les méthodes les plus récentes en cas d’infection concurrente, de myélosuppression ou d’autre toxicité.

La prophylaxie de la cystite au moyen de mesna peut aider à éviter ou réduire les effets urotoxiques en cas de surdosage du cyclophosphamide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs ; Agents antinéoplasiques. Agents alkylants. Analogues de moutarde azotée, Code ATC : L01AA01.

L’action cytotoxique du cyclophosphamide est démontrée dans un grand nombre de tumeurs différentes.

Il est supposé que le cyclophosphamide influence la phase G2 ou S du cycle cellulaire.

Il reste à démontrer si l'effet cytostatique est entièrement dépendant de l'alkylation de l'ADN ou d'autres mécanismes comme une inhibition des processus de transformation de la chromatine ou une inhibition de l'ADN polymérases jouent un rôle. Le métabolite acroléine n'a aucune activité antinéoplasique, mais il est responsable de l'effet indésirable urotoxique.

L'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide est basé sur le fait que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur les cellules B, les cellules T CD4+ et dans une moindre mesure sur les cellules T CD8+. De plus, il est supposé que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur le suppresseur qui régule la classe d'anticorps IgG2.

La résistance croisée, en particulier avec des agents cytotoxiques structurellement liés, par exemple, ifosfamide, ainsi que d'autres agents alkylants, ne peut être exclue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le cyclophosphamide est administré comme un promédicament inactif qui est activé au niveau du foie.

Absorption

Le cyclophosphamide est rapidement et presque totalement absorbé depuis les sites parentéraux.

Distribution

Moins de 20 % de cyclophosphamide est lié aux protéines plasmatiques.

La liaison des métabolites du cyclophosphamide aux protéines est plus élevée, mais inférieure à 70 %. Le taux de liaison des métabolites actifs aux protéines, n'est pas connu.

Le cyclophosphamide passe dans le liquide céphalorachidien et le lait maternel. Le cyclophosphamide et ses métabolites peuvent passer dans le placenta.

Métabolisme

Le cyclophosphamide est activé dans le foie en métabolites actifs du 4-hydroxy-cyclophosphamide et de l’aldophosphamide (forme tautomère du 4-hydroxycyclophosphamide), à travers un métabolisme de phase I par les enzymes du cytochrome P450 (CYP). Diverses isoenzymes du CYP contribuent à la bioactivation du cyclophosphamide, incluant les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4, avec 2B6 affichant l’activité 4-hydroxylase la plus élevée. La détoxification se déroule principalement à travers la glutathione -S-transférase (GSTA1, GSTP1) et l’alcool déshydrogénase (ALDH1, ALDH3). Dans les deux à quatre heures suivant l’administration du cyclophosphamide, les concentrations plasmatiques des métabolites actifs sont maximales, après quoi une diminution rapide de la concentration plasmatique a lieu.

Élimination

La demi-vie plasmatique du cyclophosphamide est d’environ 4 à 8 heures chez les adultes et les enfants. Les demi-vies plasmatiques des métabolites actifs ne sont pas connues.

Suite à l’administration intraveineuse de doses élevées dans le cadre de la transplantation de la moelle osseuse allogénique, la concentration plasmatique du cyclophosphamide pur suit une cinétique linéaire. En comparaison avec le traitement par le cyclophosphamide conventionnel, il existe une augmentation de métabolites inactifs, ce qui indique une saturation de l'activation des systèmes enzymatiques, mais pas aux étapes du métabolisme conduisant à des métabolites inactifs. Pendant le cours de la thérapie à forte dose de cyclophosphamide pendant plusieurs jours, on constate une diminution dans les zones sous la courbe concentration plasmatique-temps du composé parent, probablement due à une auto-induction de l'activité de métabolisme microsomale.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du cyclophosphamide est relativement faible. Cela a été démontré dans les études sur les souris, les cochons d’Inde, les lapins et les chiens. La valeur LD₅₀ après une seule injection i.v. était de 160 mg/kg chez le rat, 400 mg/kg chez la souris et le cochon d’Inde, 130 mg/kg chez le lapin et 400 mg/kg chez le chien.

Toxicité chronique

L’administration chronique de doses toxiques ont conduit à des lésions hépatiques se manifestant par une infiltration graisseuse du foie suivie d’une nécrose. La muqueuse intestinale n’est pas touchée. Le seuil de cet effet hépatotoxique a été établi chez des lapins et des chiens (respectivement 100mg/kg et 10mg/kg).

Potentiel mutagène et carcinogène

Les effets mutagènes du cyclophosphamide ont été démontrés dans divers tests in vitro et in vivo. Les aberrations chromosomiques ont également été observées dans l’espèce humaine après l’administration de cyclophosphamide. Chez les patients matures sexuellement, des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivis pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les effets carcinogènes du cyclophosphamide ont été démontrés dans les études animales sur des rats et des souris.

Potentiel tératogène

Les effets tératogènes du cyclophosphamide ont été démontrés chez diverses espèces animales (souris, rats, lapins, singes rhésus et chiens). Le cyclophosphamide peut provoquer des malformations squelettiques, tissulaires et autres. Les essais chez l’humain indiquent une augmentation du risque de malformation lors de l’utilisation du cyclophosphamide pendant le 1^er trimestre de grossesse. Il n’y a pas d’études sur les possibles effets à long terme sur les enfants exposés pendant le 2^nd et le 3^ème trimestre de grossesse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre

6.2. Incompatibilités

L'alcool benzylique augmente la vitesse de dégradation du cyclophosphamide.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution :

Pour injection directe

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 6 jours entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Pour perfusion intraveineuse:

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et 6 jours entre 2°C et 8°C lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion ; 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsque dilué avec une solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion ; 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsqu'il est dilué avec du chlorure de sodium à 0,9% p / v et une solution de glucose à 5% p/v pour perfusion.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans un réfrigérateur (2°C-8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion, est disponible dans les présentations suivantes :

1, 6, 10 ou 50 flacons en verre tubulaire de type I incolore transparent de 5mL contenant 2000 mg /4 mL de cyclophosphamide bouchés avec des bouchons en caoutchouc revêtus de téflon et scellés avec une capsule violette de type flip-off.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le choix du diluant pour la reconstitution de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA contenant du cyclophosphamide dépend de la voie d’administration utilisée.

Pour l’injection intraveineuse directe

Prélever la quantité prescrite de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA du flacon avec une seringue et l'ajouter à la quantité requise de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration finale de 20 mg/ml de cyclophosphamide.

Tableau 1 : Dilution pour injection intraveineuse directe

Pour perfusion intraveineuse

Prélever la quantité prescrite de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA du flacon avec une seringue et diluer CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA à une concentration minimale de 2 mg par ml avec l’un des diluants suivants:

· Solution de glucose à 5% (50 mg / mL) pour perfusion

· Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% p / v et de glucose à 5% p / v

· Solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion

Tableau 2: Dilution pour perfusion intraveineuse

La solution doit être administrée dès que possible après sa reconstitution.

Les médicaments à administration parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle afin de détecter toute présence de particules ou de décoloration avant l’administration, à chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA ne contient aucun agent de conservation antimicrobien, il faut donc veiller à garantir la stérilité des solutions préparées et Utiliser une technique aseptique.

Les règles et réglementations relatives à la manipulation des agents cytostatiques en général doivent être appliquées lors de la reconstitution ou de la manipulation de cyclophosphamide. La reconstitution doit, dans la mesure du possible, avoir lieu dans une armoire de sécurité à flux laminaire. La personne manipulant le produit doit porter un masque et des gants de protection. En cas de déversement, la zone doit être soigneusement rincée à l’eau.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 302 430 6 0 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 861 0 9 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 6.

· 34009 550 861 1 6 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 861 2 3 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

ANSM - Mis à jour le : 15/12/2021

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

cyclophosphamide

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?

3. Comment utiliser CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs ; Agents antinéoplasiques. Agents alkylants. Analogues de moutarde azotée, Code ATC : L01AA01.

Cyclophosphamide Reddy Pharma contient la substance active cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide est un médicament cytotoxique ou un médicament anti-cancéreux. Il agit en tuant les cellules cancéreuses, ce qui est parfois appelé « chimiothérapie ».

Le cyclophosphamide est souvent employé seul ou conjointement avec d’autres médicaments anticancéreux ou la radiothérapie chez les adultes uniquement pour le traitement de divers cancers. Ceux-ci incluent :

· certains types de cancer des globules blancs (leucémie lymphoblastique aiguë, la leucémie lymphocytaire chronique),

· différentes formes de lymphomes qui affectent le système immunitaire (le lymphome de Hodgkin, le lymphome non hodgkinien et le myélome multiple),

· le cancer de l’ovaire et du sein,

· le sarcome d’Ewing (une forme de cancer des os),

· le cancer bronchique à petites cellules,

· dans le traitement d'une tumeur métastatique avancé ou du système nerveux central (neuroblastome).

De plus, le cyclophosphamide est utilisé en vue d'une greffe de moelle osseuse pour traiter certains types de cancer des globules blancs (leucémie lymphoblastique aiguë, la leucémie myéloïde chronique et la leucémie myéloïde aiguë).

Parfois, certains médecins peuvent prescrire le cyclophosphamide pour d'autres conditions non liées au cancer :

· maladies auto-immunes engageant le pronostic vital: des formes progressives sévères de néphrite lupique (inflammation des reins causée par une maladie du système immunitaire) et la granulomatose de Wegener (une forme rare de vascularite).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion :

· si vous êtes allergique au cyclophosphamide, à l’un de ses métabolites ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 . Une réaction allergique peut inclure un essoufflement, une respiration sifflante, une éruption cutanée, des démangeaisons ou un gonflement du visage et des lèvres,

· si vous avez actuellement des infections,

· si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement (surtout si vous avez déjà eu de la chimiothérapie ou de la radiothérapie). Vous aurez des examens sanguins pour vérifier dans quelle mesure votre moelle osseuse fonctionne bien,

· si vous avez une infection urinaire, qui peut être reconnue par des douleurs au moment d'uriner (cystite),

· si vous avez déjà eu des problèmes rénaux ou de la vessie dus à une précédente chimiothérapie ou radiothérapie,

· si vous avez une affection qui diminue votre capacité à uriner (obstruction d'écoulement urinaire),

· si vous allaitez.

· si vous êtes enceinte

· si vous avez moins de 18 ans (enfant ou adolescent)

· si vous êtes d’origine asiatique avec une mutation connue du gène ALDH2

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA si vous :

· avez un faible nombre de cellules sanguines,

· avez une infection sévère,

· avez une maladie rénale ou hépatique. Votre médecin vérifiera le bon fonctionnement de votre foie et de vos reins en faisant un test de sang,

· avez eu vos glandes surrénales enlevées,

· avez déjà eu, ou avez eu récemment, de la radiothérapie ou de la chimiothérapie,

· avez des problèmes cardiaques ou avez eu une radiothérapie dans la région de votre cœur,

· avez du diabète,

· êtes en mauvaise santé générale ou fragile,

· êtes une personne âgée,

· avez une intervention chirurgicale il y a moins de 10 jours.

Des réactions allergiques (anaphylactiques) pouvant engager le pronostic vital sont possibles durant le traitement par cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide peut avoir des effets sur le sang et le système immunitaire.

Les cellules sanguines sont faites dans votre moelle osseuse. Trois types de cellules du sang différents sont fabriqués :

· les globules rouges, qui transportent l'oxygène dans votre corps,

· les globules blancs, qui luttent contre les infections et,

· les plaquettes, qui aident le sang à coaguler.

Après avoir reçu du cyclophosphamide, votre numération sanguine des trois types de cellules va baisser. Il s'agit d'un effet secondaire inévitable du cyclophosphamide. Votre numération sanguine atteindra son niveau le plus bas 5 à 10 jours après que vous ayez commencé à recevoir du CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA et resteront bas pendant quelques jours après avoir terminé le traitement. La plupart des patients retrouve une numération sanguine normale dans les 21 à 28 jours. Si vous avez eu beaucoup de chimiothérapie dans le passé, cela peut prendre un peu plus de temps pour revenir à la normale.

Vous pouvez être plus susceptible de contracter des infections lorsque votre numération sanguine chute. Essayez d'éviter tout contact étroit avec des gens qui ont une toux, un rhume et autres infections. Votre médecin vous traitera avec un médicament approprié s’il pense que vous avez, ou que vous risquez d’avoir une infection.

Votre médecin vérifiera que le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes sont suffisamment élevés avant et pendant votre traitement avec le cyclophosphamide. Il peut avoir besoin de diminuer la quantité de médicament que vous prenez ou retarder votre prochaine dose.

Le cyclophosphamide peut affecter une cicatrisation normale. Gardez les coupures propres et sèches et vérifiez qu'elles guérissent normalement. Il est important de garder vos gencives en bonne santé, car des aphtes et des infections peuvent se produire. Demandez conseil à votre médecin si vous n'êtes pas sûr.

Le cyclophosphamide peut endommager la muqueuse de la vessie, provoquant un saignement dans l'urine et une douleur à la miction. Votre médecin sait ce qui peut arriver et, si nécessaire, il ou elle vous donnera un médicament appelé Mesna qui permettra de protéger votre vessie. Le Mesna peut vous être administré soit par une brève injection, soit mélangé dans la solution goutte à goutte avec votre cyclophosphamide, ou sous forme de comprimés. Plus d'informations sur le Mesna peuvent être retrouvées dans la notice de ce médicament.

La plupart des patients recevant le cyclophosphamide associé au Mesna ne développent pas de problèmes au niveau de leur vessie, mais votre médecin peut prescrire une analyse pour vérifier l’absence de sang dans votre urine. Si vous remarquez que vous avez du sang dans votre urine, vous devez informer votre médecin immédiatement.

Les médicaments contre le cancer et la radiothérapie peuvent augmenter le risque de développer d'autres cancers ; cela peut se produire un certain nombre d'années après l’arrêt du traitement. Le cyclophosphamide a un risque accru de provoquer un cancer dans la région de la vessie.

Le cyclophosphamide peut causer des dommages à votre cœur ou affecter le rythme des battements du cœur. Cela augmente avec des doses plus élevées de cyclophosphamide, si vous êtes traité par radiothérapie ou d'autres médicaments de chimiothérapie ou si vous êtes une personne âgée. Votre médecin surveillera votre cœur étroitement pendant le traitement.

Le cyclophosphamide peut entraîner des problèmes pulmonaires tels qu’une inflammation ou des cicatrices dans les poumons. Cela peut se produire plus de six mois après le traitement. Si vous commencez à avoir des difficultés à respirer, prévenez votre médecin immédiatement.

Le cyclophosphamide peut avoir des effets sur votre foie, engageant le pronostic vital.

Si vous avez un gain de poids soudain, des douleurs du foie et un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), veuillez en informer votre médecin immédiatement.

Une raréfaction des cheveux ou une calvitie sont possibles. Vos cheveux devraient repousser normalement, mais une modification de leur texture ou de leur couleur est possible.

Le cyclophosphamide peut vous faire sentir malade ou vous rendre malade. Cela peut durer environ 24 heures suivant la prise de cyclophosphamide. Vous pouvez avoir besoin de prendre des médicaments pour cesser de vous sentir malade ou d’être malade. Demandez conseil à votre médecin à ce sujet.

Autres médicaments et CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Informez-le en particulier des médicaments ou traitements suivants, qui peuvent être moins efficaces lorsqu’ils sont pris avec le cyclophosphamide.

Les médicaments suivants peuvent réduire l’efficacité du cyclophosphamide :

· aprépitant (utilisé pour la prévention des nausées),

· bupropion (antidépresseur),

· busulfan, thiotépa (utilisé pour le traitement du cancer),

· ciprofloxacine, chloramphénicol (utilisés pour le traitement d’infections bactériennes),

· fluconazole, itraconazole (utilisés pour le traitement d’infections fongiques),

· prasugrel (anticoagulant),

· sulfamides, comme la sulfadiazine, la sulfasalazine, le sulfaméthoxazole (utilisés pour le traitement d’infections bactériennes),

· ondansétron (utilisé pour la prévention des nausées).

Les médicaments suivants peuvent accroître la toxicité du cyclophosphamide :

· allopurinol (utilisé pour le traitement de la goutte),

· azathioprine (utilisée pour réduire l’activité du système immunitaire),

· hydrate de chloral (utilisé pour le traitement de l’insomnie),

· cimétidine (utilisée pour réduire l’acidité gastrique),

· disulfiram (utilisé pour le traitement de l’alcoolisme),

· glycéraldéhyde (utilisé pour le traitement des verrues),

· inhibiteurs de protéase (utilisés pour le traitement d’infections virales),

· médicaments qui augmentent les enzymes hépatiques, tels que : rifampicine (utilisée pour le traitement d’infections bactériennes), carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (utilisée pour le traitement de l’épilepsie), millepertuis (médicament à base de plante pour la dépression légère), corticoïdes (utilisés pour le traitement de l’inflammation),

· dabrafénib (médicament anticancéreux).

Médicaments qui peuvent augmenter les effets toxiques du cyclophosphamide sur les cellules sanguines et l’immunité :

· inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle),

· natalizumab (utilisé pour le traitement de la sclérose en plaques),

· paclitaxel (utilisé pour le traitement du cancer),

· diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ou la chlortalidone (utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle ou de la rétention d’eau),

· zidovudine (utilisée pour le traitement d’infections virales),

· clozapine (utilisée pour le traitement des symptômes de certaines affections psychiatriques).

Médicaments qui peuvent augmenter les effets toxiques du cyclophosphamide sur le cœur :

· anthracyclines comme la bléomycine, la doxorubicine, l’épirubicine,

· mitomycine (utilisée pour le traitement du cancer),

· cytarabine, pentostatine, trastuzumab (utilisés pour le traitement du cancer),

· rayonnements dans la région du cœur.

Médicaments qui peuvent augmenter les effets toxiques du cyclophosphamide sur les poumons :

· amiodarone (utilisée pour le traitement des battements cardiaques irréguliers),

· hormones G-CSF (Granulocte Colony Stimulating Factor), GM-CSF(Granulocte Macrophage Colony Stimulating Factor), (utilisées pour accroître le nombre de globules blancs après une chimiothérapie).

Médicaments qui peuvent augmenter les effets toxiques du cyclophosphamide sur les reins :

· amphotéricine B (utilisé pour le traitement d’infections fongiques),

· indométhacine (utilisé pour le traitement de la douleur et de l’inflammation).

D’autres médicaments qui peuvent influencer ou être influencés par le cyclophosphamide incluent :

· étanercept (utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde),

· métronidazole (utilisé pour le traitement d’infections bactériennes ou à protozoaire),

· tamoxifène (utilisé pour le traitement du cancer du sein),

· bupropion (utilisé pour le sevrage tabagique),

· coumarines, comme la warfarine (anticoagulant),

· ciclosporine (utilisée pour réduire l’activité du système immunitaire),

· succinylcholine (utilisée pour relaxer les muscles durant les actes médicaux),

· digoxine, ß-acétyldigoxine (utilisée pour le traitement des affections cardiaques),

· vaccins,

· vérapamil (utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle, de l’angor ou des battements cardiaques irréguliers),

· sulfamides hypoglycémiants (une chute des taux sanguins de sucres est possible en cas d’administration concomitante de cyclophosphamide et de sulfamides hypoglycémiants).

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion avec des aliments, boissons et alcool

La consommation d’alcool peut accroître les nausées et les vomissements causés par le cyclophosphamide.

Le pamplemousse (fruit ou jus) ne doit pas être consommé pendant le traitement par cyclophosphamide. Il peut interférer avec l’effet habituel de votre médicament et réduire l’efficacité du cyclophosphamide.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Le cyclophosphamide peut entraîner des fausse-couches ou avoir des effets néfastes pour l’enfant à naître. Le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Si vous êtes une femme, vous ne devez pas débuter de grossesse pendant le traitement par cyclophosphamide, ni au cours des 12 mois suivant le traitement. Si une grossesse survient au cours du traitement un conseil génétique doit être obtenu.

Si vous êtes un homme, vous devez prendre des précautions adéquates, incluant l’utilisation d’une méthode efficace de contraception, afin d’être certain de ne pas engendrer d’enfant pendant le traitement par cyclophosphamide ni au cours des 6 mois suivant le traitement.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA. Demandez conseil à votre médecin.

Fertilité

Le cyclophosphamide peut diminuer les chances d’avoir des enfants dans le futur. N’hésitez pas à discuter avec votre médecin des possibilités de cryopréservation (congélation) du sperme ou des ovules avant le traitement, en raison d’un risque de stérilité irréversible due au traitement par cyclophosphamide. Si vous envisagez de devenir parents après la phase de traitement, veuillez en discuter avec votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains des effets secondaires du traitement par CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA peuvent influer sur votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine en toute sécurité. Votre médecin déterminera si vous pouvez conduire un véhicule ou utiliser une machine sans danger.

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion contient de l’éthanol

Ce médicament contient 65 %vol d'éthanol anhydre (alcool), soit 2054 mg par flacon, soit l'équivalent de 52 mL de bière ou 21 mL de vin.

L'alcool dans cette préparation n'est pas susceptible d'avoir des effets chez les adultes

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments. Parlez-en à votre médecin si vous prenez d'autres médicaments.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes dépendant à l'alcool, parlez-en à votre médecin ou à votre avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT UTILISER CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Mode d’administration

Voie intraveineuse

Le cyclophosphamide vous sera administré par un médecin ou par un(e) infirmier/ière expérimenté(e) dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse.

Le cyclophosphamide est administré par voie injectable et sera normalement ajouté à une grande poche de liquide et sera injecté lentement (perfusé) directement dans une veine. La veine peut être dans votre bras, le dos de votre main ou une grosse veine sous votre clavicule.

En fonction de votre dose, cela prendra généralement entre 30-120 minutes pour être administré en perfusion.

Le cyclophosphamide est souvent administré en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux ou la radiothérapie.

La dose recommandée :

Votre médecin décidera quelle quantité de médicament que vous avez besoin et quand vous devriez le recevoir.

La quantité de cyclophosphamide que vous recevrez dépend des facteurs suivants :

· le type de maladie que vous avez,

· vos dimensions (une combinaison de votre taille et de votre poids),

· votre état de santé général,

· si vous prenez d'autres médicaments anti-cancéreux ou avez une radiothérapie.

Il est recommandé d’administrer le cyclophosphamide le matin. Avant, pendant et après l’administration, il est important que vous buviez suffisamment de liquide, afin d’éviter les effets indésirables potentiels sur les voies urinaires.

Si vous pensez que CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA est trop puissant ou au contraire pas assez actif, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

Votre médecin peut avoir besoin de changer la dose de médicament que vous recevez et vous surveillez plus étroitement si vous :

· avez des problèmes avec votre foie ou vos reins,

· êtes une personne âgée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L'utilisation de cette solution alcoolique de cyclophosphamide est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents car des médicaments alternatifs à base de cyclophosphamide sans alcool sont disponibles.

Si vous avez pris plus de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion que vous n’auriez dû

Le cyclophosphamide vous étant administré sous la supervision de votre médecin, il est très improbable que vous en receviez trop. Toutefois, si vous constatez des effets secondaires après avoir reçu le cyclophosphamide, parlez-en à votre médecin immédiatement ou consultez le service des urgences de l’hôpital le plus proche. Il est possible que vous ayez besoin de soins médicaux en urgence.

Les symptômes de surdosage du cyclophosphamide incluent les effets secondaires énumérés ci-dessous dans la rubrique 4. « Quels sont les effets indésirables éventuels ? », mais ils sont généralement de nature plus sévère.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin immédiatement dans les cas suivants :

· réactions allergiques. Leurs signes seraient essoufflement, respiration sifflante, augmentation du rythme cardiaque, baisse de la pression artérielle (fatigue extrême), éruption cutanée, démangeaisons ou gonflement du visage et des lèvres. Les réactions allergiques sévères peuvent conduire à des difficultés respiratoires ou à un choc, avec une issue fatale possible (choc anaphylactique, réaction anaphylactique / anaphylactoïde),

· apparition d’hématomes en l’absence de choc ou saignements des gencives. Il peut s’agir de signes d’un taux insuffisant de plaquettes dans votre sang,

· infection sévère ou fièvre, ulcères dans la bouche, toux, essoufflement, signes de sepsis de type fièvre, respiration rapide, augmentation de la fréquence cardiaque, confusion et œdème. Il peut s’agir de signes d’une diminution de vos globules blancs et l’administration d’antibiotiques peut être nécessaire pour combattre les infections,

· pâleur anormale, léthargie et fatigue. Il peut s’agir d’un signe de faible taux de globules rouges (anémie). Généralement, aucun traitement n’est nécessaire, votre organisme finira par remplacer les globules rouges. Si vous êtes très anémié(e), une transfusion sanguine pourra être requise,

· présence de sang dans vos urines, douleur lors des mictions ou réduction du volume des urines,

· douleur sévère dans la poitrine,

· symptômes de type faiblesse, perte de vision, troubles de l’élocution, perte du sens du toucher.

Le cyclophosphamide peut également causer les effets secondaires suivants :

Très fréquents : peuvent toucher plus d’1 personne sur 10 :

· diminution du nombre de cellules sanguines (myélosuppression),

· diminution des globules blancs, qui sont importants pour combattre les infections (leucopénie, neutropénie),

· chute de cheveux (alopécie),

· sensations de brûlure durant les mictions et besoin fréquent d’uriner (cystite),

· apparition de sang dans les urines (microhématurie),

· fièvre,

· suppression du système immunitaire.

Fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10 :

· infections,

· inflammation des muqueuses (mucosite),

· sang dans les urines et mictions douloureuses (cystite hémorragique),

· apparition de sang dans les urines (microhématurie),

· fonction hépatique anormale,

· stérilité chez les hommes,

· frissons,

· sensation de faiblesse,

· sensation de malaise général,

· diminution des globules blancs et fièvre (neutropénie fébrile).

Peu fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100 :

· anémie (faible nombre de globules rouges) pouvant engendrer une fatigue et une somnolence,

· formation aisée d’hématomes en raison d’une thrombocytopénie (faible nombre de plaquettes),

· inflammation des poumons (pneumonie),

· sepsis : infection générale grave de l’organisme,

· réactions allergiques,

· stérilité chez les femmes (rarement irréversible),

· douleur thoracique,

· battements cardiaques rapides,

· problèmes cardiaques,

· modification des résultats de certains tests sanguins,

· rougeur cutanée (bouffées vasomotrices),

· lésions nerveuses pouvant engendrer un engourdissement, des picotements et une faiblesse (neuropathie),

· douleur dans la zone de distribution d’un nerf (névralgie),

· anorexie,

· surdité.

Rares : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000 :

· risque accru de cancer des globules blancs (leucémie aiguë) et de certains autres cancers (cancer de la vessie, cancer de l’uretère),

· production inefficace de cellules sanguines appartenant à la classe myéloïde (syndrome myélodysplasique),

· augmentation de la libération d’hormone antidiurétique par l’hypophyse (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique). Cela affecte les reins, entraînant un faible taux de sodium dans le sang (hyponatrémie) et une rétention hydrique, ayant pour résultat un gonflement du cerveau en raison de la présence d’une quantité excessive d’eau dans le sang. Les signes peuvent être des maux de tête, des modifications de la personnalité ou du comportement, une confusion, une somnolence,

· modifications des battements cardiaques,

· inflammation du foie,

· éruption cutanée,

· inflammation de la peau,

· absence de règles (menstruations),

· absence de sperme,

· état vertigineux,

· altération visuelle, vision trouble,

· modifications de la couleur des ongles et de la peau,

· déshydratation,

· convulsions,

· saignements.

Très rares : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000 :

· dégradation des globules rouges et insuffisance rénale (syndrome hémolytique et urémique),

· formation de caillots dans les petits vaisseaux sanguins de tout le corps (coagulation intravasculaire disséminée),

· choc,

· complications pouvant survenir après un traitement anticancéreux, provoquées par les produits de dégradation des cellules cancéreuses mortes (syndrome de lyse tumorale),

· faibles taux de sodium dans le sang (hyponatrémie),

· hypertension artérielle,

· hypotension artérielle,

· angor,

· crise cardiaque,

· obstruction d’un vaisseau dû à un caillot sanguin dans l’appareil circulatoire (thromboembolie),

· lésion pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë),

· cicatrisation des poumons, entraînant un essoufflement (fibrose interstitielle pulmonaire chronique),

· difficultés à respirer avec respiration sifflante ou toux (bronchospasme),

· essoufflement (dyspnée),

· affection dans laquelle le corps ou une région du corps est privé(e) d’un apport adéquat en oxygène (hypoxie),

· toux,

· plaies ou ulcères dans la bouche (stomatite),

· nausées, vomissements ou diarrhée,

· constipation,

· inflammation de l’intestin,

· inflammation du pancréas,

· caillot sanguin dans le foie (maladie veino-occlusive hépatique),

· augmentation la taille du foie (hépatomégalie),

· jaunissement des yeux ou de la peau,

· réactions sévères d’hypersensibilité avec fièvre (élevée), taches rouges sur la peau, douleurs articulaires et/ou infection oculaire (syndrome de Stevens-Johnson),

· réaction soudaine et sévère (hypersensibilité) avec fièvre et vésicules sur la peau/desquamation de la peau (nécrolyse épidermique toxique),

· érythème induit par les rayonnements,

· démangeaisons,

· altération du sens du goût (dysgueusie, hypogueusie),

· sensation de picotements, chatouillements, fourmillements ou brûlure (paresthésie),

· altération du sens de l’odorat (parosmie),

· dégradation musculaire anormale pouvant conduire à des problèmes rénaux (rhabdomyolyse),

· crampes,

· problèmes de vessie,

· problèmes rénaux, y compris insuffisance rénale,

· maux de tête,

· insuffisance multiorganique,

· réaction au site d’injection/de perfusion,

· prise de poids,

· confusion,

· conjonctivite, œdème oculaire,

· insuffisance rénale aiguë avec réduction du nombre de globules rouges et de plaquettes (syndrome hémolytique et urémique),

· insuffisance respiratoire due à une accumulation de liquide dans les poumons (oedème pulmonaire),

· accumulation de liquide dans la cavité abdominale (ascite).

Fréquence indéterminée : fréquence impossible à estimer à partir des données disponibles

· différents types de cancers, par exemple cancer du sang (lymphome non hodgkinien), du rein, de la thyroïde,

· sarcome,

· différents types d’affections du sang (agranulocytose, lymphopénie, diminution de l’hémoglobine),

· obstruction d’un vaisseau sanguin dû à un caillot dans l’appareil circulatoire (événements thromboemboliques), incluant la possibilité d’une obstruction des vaisseaux pulmonaires (embolie pulmonaire),

· augmentation du larmoiement,

· acouphènes,

· obstruction des voies nasales (congestion nasale),

· douleur oropharyngée,

· rhinorrhée,

· éternuements,

· maladie veino-occlusive pulmonaire,

· bronchiolite oblitérante,

· alvéolite allergique,

· pneumopathie,

· épanchement pleural,

· douleurs abdominales,

· saignements dans l’estomac ou les intestins,

· problèmes/saignements intestinaux,

· insuffisance hépatique,

· éruption cutanée, rougissement de la peau, formation de vésicules sur les lèvres, les yeux ou la bouche, desquamation cutanée (érythème polymorphe, urticaire, érythème),

· syndrome main-pied,

· œdème du visage,

· augmentation de la transpiration,

· durcissement de la peau (sclérodermie),

· spasmes et douleurs musculaires,

· douleurs articulaires,

· inflammation, cicatrisation et contraction de la vessie,

· souffrance ou décès fœtal,

· modification des résultats de certains tests sanguins (glycémie, taux d’hormones),

· trouble du cerveau (encéphalopathie), neurotoxicité se manifestant par un syndrome caractérisé par des maux de tête, une confusion, des crises convulsives et une perte visuelle (syndrome d’encéphalopathie réversible postérieure), sensation anormale (dysesthésie, hypoesthésie), tremblements, altération du sens du goût (dysgueusie, hypogueusie), altération du sens de l’odorat (parosmie),

· différents types d’affections cardiaques (tachycardie ventriculaire, choc cardiogénique, épanchement péricardique, bradycardie, palpitations, QT prolongé à l’électrocardiogramme),

· stérilité chez les hommes et les femmes,

· modifications de la fréquence des règles (menstruations),

· décès intra-utérin,

· malformation fœtale,

· retard de croissance fœtale,

· effet carcinogène sur la descendance,

· inflammation des glandes salivaires (généralement dans la région de la joue, une inflammation de la glande parotide).

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à <,> www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).

Après dilution pour administration intraveineuse - injection directe :

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 6 jours entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Après dilution pour perfusion intraveineuse:

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et 6 jours entre 2°C et 8°C lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion ; 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsque dilué avec une solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion ; 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsqu'il est dilué avec du chlorure de sodium à 0,9% p / v et une solution de glucose à 5% p/v pour perfusion.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

· La substance active est :

Cyclophosphamide........................................................................................................ 2000mg

Pour un flacon de 4 ml

Un flacon de 4 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2000 mg de cyclophosphamide.

· L’excipient est l’éthanol anhydre.

Qu’est-ce que CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion est une solution de couleur claire, incolore à jaune, dans un flacon en verre transparent.

CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion est conditionné dans des boîtes contenant 1, 6, 10 ou 50 flacons en verre tubulaire de type I incolore transparent de 5 ml bouchés avec des bouchons en caoutchouc revêtus de téflon de 13 mm et scellés au moyen d’une capsule violette de 13 mm.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant

BETAPHARM ARZNEIMITTEL GmbH

KOBELWEG 95

86156 AUGSBURG

ALLEMAGNE

Ou

SC RUAL LABORATORIES SRL

SPLAIUL UNIRII Nr. 313

Corp CladiRe H

Etaj 1, SECTOR 3

030138 BUCURESTI

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA}

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé

Le cyclophosphamide doit être utilisé exclusivement par un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse. Le cyclophosphamide ne doit être administré que dans un lieu disposant de l’équipement requis pour la surveillance régulière des paramètres cliniques, biochimiques et hématologiques avant, pendant et après l’administration, et sous la supervision d’un service d’oncologie spécialisé.

Posologie et mode d’administration

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles entre les doses dépendent de l’indication thérapeutique, des caractéristiques d’un traitement d’association, de l’état de santé général du patient et du fonctionnement de ses organes, ainsi que des résultats des analyses biologiques (en particulier, la surveillance des cellules sanguines).

En association avec d’autres agents cytostatiques de toxicité similaire, une réduction de la dose ou une prolongation des intervalles sans traitement peuvent être nécessaires.

L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter l’administration de la dose requise.

Avant, pendant et immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées afin de forcer la diurèse et de réduire le risque de toxicité pour les voies urinaires. Par conséquent, Le cyclophosphamide doit être administré le matin.

Le cyclophosphamide est inerte jusqu’à ce qu’il soit activé par des enzymes dans le foie. Toutefois, comme pour tous les agents cytotoxiques, il est recommandé de confier la reconstitution à des personnes ayant été spécifiquement formées, dans une zone conçue pour cela.

Les personnes manipulant la préparation doivent porter des gants de protection. Il convient de prendre soin d’éviter les éclaboussures dans les yeux. Le médicament ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes ou qui allaitent.

Manipulation

Le choix du solvant pour la reconstitution de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA contenant du cyclophosphamide dépend de la voie d’administration utilisée.

Pour l’injection intraveineuse directe

Prélever la quantité prescrite de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA du flacon avec une seringue et l'ajouter à la quantité requise de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration finale de 20 mg/ml de cyclophosphamide.

Tableau 1 : Dilution pour injection intraveineuse directe

Pour perfusion intraveineuse

Prélever la quantité prescrite de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA du flacon avec une seringue et diluer à une concentration minimale de 2 mg par ml avec l’un des diluants suivants:

· Solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion

· Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% p / v et de glucose à 5% p / v

· Solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion

Tableau 2: Dilution pour perfusion intraveineuse

La solution doit être administrée dès que possible après sa reconstitution.

Seules des solutions limpides peuvent être utilisées.

Voie intraveineuse

L'administration intraveineuse doit de préférence être effectuée sous forme de perfusion.

Les règles et réglementations relatives à la manipulation des agents cytostatiques en général doivent être appliquées lors de la reconstitution ou de la manipulation de cyclophosphamide. La reconstitution doit, dans la mesure du possible, avoir lieu dans une armoire de sécurité à flux laminaire. La personne manipulant le produit doit porter un masque et des gants de protection. En cas de déversement, la zone doit être soigneusement rincée à l’eau.

Directives pour une manipulation sécuritaire des agents antinéoplasiques

Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par des femmes enceintes. La dilution du médicament doit être confiée à des personnes ayant été formées et elle doit avoir lieu dans une zone prévue à cet effet. La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant jetable à endos plastifié.

Des gants, masques et vêtements de protection adéquats doivent être portés. Des précautions doivent être prises afin d’éviter le contact accidentel du médicament avec la peau ou les muqueuses, et la région touchée doit être soigneusement nettoyée à l’eau et au savon. En cas de contamination accidentelle des yeux, les rincer abondamment et immédiatement à l’eau.

Utiliser des raccords Luer-lock sur toutes les seringues et tous les ensembles d’administration. L’emploi d’aiguilles de gros calibre est recommandé pour minimiser la pression et la formation possible d’aérosols. Ces derniers peuvent également être réduits au moyen d’une aiguille à évent.

Tout contenu non utilisé doit être jeté. Un soin et des précautions adéquats doivent être pris pour l’élimination des articles utilisés pour la dilution du cyclophosphamide. Tout produit inutilisé ou matériel contaminé doit être placé dans une poche à déchets à haut risque. Les objets coupants (aiguilles, seringues, flacons, etc.) doivent être placés dans un récipient rigide adapté. Les personnes concernées par le recueil et l’élimination de ces déchets doivent avoir connaissance des dangers existants. Tout produit non utilisé ou déchet doit être jeté conformément aux procédures standards applicables aux agents cytotoxiques.

Stockage et durée de conservation

Injection directe

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 6 jours entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Pour perfusion intraveineuse:

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant :

· 24 heures à 25°C et 6 jours entre 2°C et 8°C lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion ;

· 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsque dilué avec une solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion ;

· 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsqu'il est dilué avec du chlorure de sodium à 0,9% p / v et une solution de glucose à 5% p/v pour perfusion.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation

A conserver dans un réfrigérateur (2°C-8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir ci-dessus.