ANSM - Mis à jour le : 28/05/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule de METYRAPONE ESTEVE contient 250 mg de métyrapone

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque capsule contient 0,71 mg de parahydroxybenzoate d'éthyle sodé et 0,35 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule en gélatine molle oblongue opaque de couleur blanche à blanc-jaunâtre, sur laquelle est imprimée la mention « HRA » à l'encre rouge d’un côté et ayant un contenu visqueux à gélatineux légèrement jaunâtre.

Taille de la capsule : longueur 18,5 mm, diamètre 7,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Test pour le diagnostic du déficit en ACTH et le diagnostic différentiel du syndrome de Cushing ACTH- dépendant.

Traitement des patients présentant un syndrome de Cushing endogène.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Tests diagnostiques

(i) Test rapide avec une seule prise – diagnostic du déficit en ACTH

Il peut être réalisé en ambulatoire. Dans ce test, les taux plasmatiques de 11-désoxycortisol et/ou d'ACTH sont déterminés après administration d'une dose unique de METYRAPONE ESTEVE. Une dose de 30 mg/kg (dose maximale 3 g de METYRAPONE ESTEVE) est administrée à minuit avec du yaourt ou du lait pour minimiser les nausées et vomissements.

Population pédiatrique

La dose recommandée chez l'enfant est la même que chez l'adulte.

Le prélèvement sanguin en vue des analyses est effectué en début de matinée (entre 7h30 et 8h). Le plasma doit être congelé le plus rapidement possible. Une dose prophylactique de 50 mg d'acétate de cortisone est ensuite administrée au patient.

Evaluation :

Les valeurs normales dépendent de la méthode utilisée pour le dosage de l'ACTH et du 11- désoxycortisol. Une réserve en ACTH intacte est généralement indiquée par une augmentation du taux plasmatique en ACTH à une valeur d'au moins 44 pmol/l (200 ng/l) ou par une augmentation du 11-désoxycortisol à plus de 0,2 μmol/l (70 μg/l). En cas de suspicion d'insuffisance surrénale, le patient doit être hospitalisé pour la nuit à titre de précaution.

(ii) Test avec prises répétées – diagnostic du déficit en ACTH et diagnostic différentiel de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing

Le patient doit être hospitalisé. Dans ce test, les taux urinaires des stéroïdes sont mesurés. Le premier jour, les valeurs basales sont déterminées pendant les 24 heures précédant le test. Le deuxième jour, une dose de 500 à 750 mg de METYRAPONE ESTEVE est administrée toutes les 4 heures pendant 24 heures, pour une dose totale de 3 g à 4,5 g. L'effet est évalué sur deux échantillons des urines de 24 heures consécutifs. L'effet maximal de la METYRAPONE ESTEVE sur les valeurs des stéroïdes urinaires doit être atteint dans les 24 heures suivantes.

Population pédiatrique

La recommandation pour la dose pédiatrique est basée sur des données limitées. Chez l'enfant, la dose doit être de 15 mg/kg, avec une dose minimale de 250 mg toutes les 4 heures pour un total de 6 doses.

Il est recommandé de prendre les capsules avec du lait ou après le repas pour minimiser les nausées et vomissements.

Evaluation :

Déficit en ACTH :

Si la fonction antéhypophysaire est normale, METYRAPONE ESTEVE induit une augmentation nette des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-0HCS) ou des 17-cétostéroides (17-CS) dans les urines (valeur représentant au moins deux fois la valeur basale). L'absence de réponse indique une insuffisance surrénale secondaire.

Syndrome de Cushing :

Une augmentation excessive des taux urinaires de 17-0HCS ou de 17-CS après l'administration de METYRAPONE ESTEVE indique une hypersécrétion d'ACTH ayant entraîné l'hyperplasie des surrénales (syndrome de Cushing). Cette augmentation peut être considérée comme une indication d'absence de tumeur surrénalienne sécrétant du cortisol de façon autonome.

Utilisation thérapeutique

Adultes

Dans le traitement du syndrome de Cushing, la dose initiale de métyrapone peut varier entre 250 mg/jour et 1500 mg/jour en fonction de la sévérité de l'hypercorticisme et de l'étiologie du syndrome de Cushing.

Le traitement par la métyrapone peut être instauré à la dose de 750 mg/jour chez les patients présentant un syndrome de Cushing modéré. Chez les patients présentant un syndrome de Cushing sévère, les doses initiales peuvent être plus élevées, jusqu’à 1500 mg/jour. Des doses initiales moindres peuvent être utilisées en cas de maladie de Cushing modérée ou d'adénome surrénalien ou d'hyperplasie surrénalienne. La dose de métyrapone doit être adaptée individuellement en fonction des besoins du patient et de la tolérance.

La dose d'entretien habituelle est de 500 à 6 000 mg/jour. La dose doit être fractionnée en trois ou quatre prises.

La dose quotidienne doit être adaptée après quelques jours dans le but diminuer les taux moyens de cortisol plasmatique/sérique et/ou du cortisol libre urinaire sur 24 heures vers une valeur cible normale ou jusqu'à ce que la dose maximale tolérée de métyrapone soit atteinte. Les taux moyens de cortisol sérique/plasmatique peuvent être calculés par la moyenne de 5 à 6 échantillons de plasma/sérum prélevés sur une journée ou à partir du taux de cortisol déterminé immédiatement avant la dose du matin. La surveillance des taux de cortisol plasmatique/sérique et/ou de cortisol libre urinaire est nécessaire une fois par semaine afin de permettre d'autres ajustements posologiques si nécessaire. La période d'adaptation posologique est généralement de une à quatre semaines. Lorsque les taux de cortisol sont proches des valeurs optimales, des intervalles plus longs (généralement une fois par mois ou tous les 2 mois) sont suffisants pour le suivi.

Un traitement de substitution physiologique par des corticostéroïdes peut être ajouté à l'inhibition complète du cortisol induite par la métyrapone (stratégie d'inhibition substitution). Celui-ci doit débuter lorsque le taux de cortisol sérique ou urinaire est dans l'intervalle normal et que la dose de métyrapone est augmentée afin d'obtenir la suppression complète de la sécrétion de cortisol. En cas d'augmentation rapide de la dose ou chez les patients présentant un syndrome de Cushing cyclique, un traitement de substitution par des corticostéroïdes peut être ajouté.

Populations particulières

Population pédiatrique

La recommandation pour la dose pédiatrique est basée sur des données limitées. L'analyse des cas rapportés a montré qu'il n'existe pas de recommandation posologique spécifique pour l'usage pédiatrique dans le traitement du syndrome de Cushing. La dose doit être adaptée individuellement en fonction des taux de cortisol et de la tolérance.

Patients âgés

La posologie est la même que chez les adultes. Les données concernant l'utilisation de la métyrapone chez les patients âgés (≥ 65 ans) sont limitées. Les données cliniques indiquent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire quelle que soit l'indication.

Mode d’administration

Les capsules doivent être prises avec du lait ou après un repas pour minimiser les nausées et vomissements susceptibles de diminuer l'absorption du médicament.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance surrénale primitive avérée

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Utilisation diagnostique

Le test à la métyrapone ne doit être réalisé que dans des services hospitaliers spécialisés.

Patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales et une insuffisance hypophysaire sévère

La capacité des corticosurrénales à répondre à l'ACTH exogène doit être confirmée avant d'utiliser le test à la métyrapone, car METYRAPONE ESTEVE peut induire une insuffisance surrénale aiguë chez les patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales ou une insuffisance hypophysaire globale. En cas de suspicion d'insuffisance surrénalienne, le test doit être réalisé en milieu hospitalier sous surveillance étroite.

Insuffisance hépatique

La réponse à METYRAPONE ESTEVE est souvent retardée chez les patients présentant une cirrhose en raison de l'atteinte hépatique prolongeant la demi-vie d'élimination plasmatique du cortisol.

Patients présentant une hypothyroïdie ou traités par des médicaments agissant sur l'axe hypothalamo- hypophyso- surrénalien

En cas d'hypothyroïdie, les taux de stéroïdes urinaires peuvent augmenter très lentement ou ne pas augmenter en réponse à METYRAPONE ESTEVE. Les médicaments ayant un effet sur la fonction hypophysaire ou surrénalienne doivent être arrêtés avant d'effectuer le test à la métyrapone (voir rubrique 4.5). En cas d'altération de la fonction surrénalienne ou antéhypophysaire plus sévère que ne l'indiquent les résultats du test, METYRAPONE ESTEVE peut déclencher une insuffisance surrénale transitoire. Celle-ci peut être corrigée rapidement en administrant des doses appropriées de corticoïdes.

Utilisation thérapeutique

Hypocortisolisme

Le médicament ne doit être utilisé que sous la surveillance de spécialistes disposant d'outils appropriés pour la surveillance de la réponse clinique et biochimique. Le traitement par METYRAPONE ESTEVE entraîne une diminution rapide des taux plasmatiques de cortisol et potentiellement induire un hypocorticisme/une insuffisance surrénale. Il est donc nécessaire d'expliquer au patient et de surveiller les signes et symptômes d'hypocorticisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d'hypocorticisme confirmé, un traitement substitutif glucocorticoïde temporaire et/ou une réduction de la dose de METYRAPONE ESTEVE ou l'interruption du traitement peuvent être nécessaires.

Méthodes de dosage

Il est recommandé d'utiliser un dosage fiable ne présentant pas de réactivité croisée avec les précurseurs stéroïdiens, tel qu'un immune-dosage spécifique ou une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en phase liquide (LC MS/MS) pour mesurer les taux de cortisol plasmatique/sérique et urinaire afin de permettre une adaptation appropriée de la dose de métyrapone.

Patients présentant un syndrome de Cushing sévère

Le syndrome de Cushing sévère est connu pour augmenter le risque d'infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii en raison de l’immunosuppression et de l’effet anti-inflammatoire de l’hypercortisolisme. . En général, l’infection doit être anticipée chez ces patients et une prise en charge attentive est justifiée. L’instauration d’un traitement prophylactique approprié peut être envisagé.

Hypertension

Un traitement au long cours par METYRAPONE ESTEVE peut entraîner une hypertension due à la sécrétion excessive de désoxycorticostérone.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie peut survenir chez les patients présentant un syndrome de Cushing et pendant le traitement par METYRAPONE ESTEVE.

Les taux de potassium doivent être vérifiés avant le début du traitement et contrôlés périodiquement pendant le traitement.

Toute hypokaliémie avant l’administration de METYRAPONE ESTEVE et/ou durant le traitement doit être corrigée.

Allongement de l’intervalle QTc

Au cours d’une étude clinique réalisée chez des patients présentant un syndrome de Cushing et traités par métyrapone (PROMPT, étude prospective, mono-bras, en ouvert, 50 patients inclus dans l’ensemble des données de sécurité), trois patients ont présenté une augmentation asymptomatique de l’intervalle QTcF supérieure à 60 ms. Aucun patient n’a présenté une augmentation de l’intervalle QTcF supérieure à 480 ms.

La métyrapone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des maladies cardiaques et/ou des troubles électrolytiques préexistants. Si des signes d’arythmie cardiaque surviennent au cours du traitement avec METYRAPONE ESTEVE, une surveillance de l’ECG et des électrolytes est recommandée.

Excipients

Le parahydroxybenzoate d'éthyle sodé (E215) et le parahydroxybenzoate de propyle sodé (E217) peuvent provoquer des réactions allergiques (qui peuvent être retardées).

Ce médicament contient moins d’une millimole de sodium (23 mg) par capsule. Il peut donc être considéré comme « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le potentiel d'interactions de la métyrapone n'est pas totalement connu et la prudence est donc recommandée lors de l'instauration et de l'arrêt d'un traitement par d'autres médicaments. Si des modifications de l'effet et/ou du profil de sécurité de la métyrapone ou du médicament concomitant sont observées, des mesures appropriées doivent être prises.

Interactions observées

Dans le cadre de l'utilisation diagnostique : les antiépileptiques (par exemple phénytoïne, barbituriques), les antidépresseurs et les neuroleptiques (par exemple amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), les hormones agissant sur l'axe hypothalamo-hypophysaire, les corticoïdes, les antithyroïdiens et la cyproheptadine peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone.

Si l'arrêt de ces médicaments n'est pas possible, la nécessité d'effectuer le test à la métyrapone doit être réévaluée.

Interactions attendues

METYRAPONE ESTEVE peut augmenter la toxicité du paracétamol chez l’homme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la métyrapone chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal sont insuffisantes (voir rubrique 5.3).

METYRAPONE ESTEVE n’est pas recommandé pendant la grossesse à titre de test diagnostique ou pour le traitement du syndrome de Cushing endogène à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte sur les risques (dans ce cas, la tension artérielle doit être surveillée et l'hypertension traitée de façon appropriée afin d’éviter des complications telle que la prééclampsie) ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le passage transplacentaire de la métyrapone a été démontré chez l’animal et chez l’homme. Par conséquent, si METYRAPONE ESTEVE est nécessaire pendant la grossesse, les taux de cortisol et d’électrolytes du nouveau-né doivent être surveillés à la naissance et la semaine suivante ou jusqu’à résolution, afin de contrôler le risque potentiel d’insuffisance surrénalienne (de rares cas de cortisol bas transitoire ont été reportés chez des nouveau-nés exposés in utero). Un remplacement des glucocorticoïdes peut être nécessaire.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la métyrapone dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec MEYRAPONE ESTEVE.

Fertilité

L'effet de la métyrapone sur la fertilité humaine n'a pas été évalué dans le cadre d'études cliniques. Chez l'animal, la métyrapone a eu des effets délétères sur la spermatogenèse et le développement des follicules ovariens ; cependant, il n'a pas été réalisé d'études spécifiques sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

METYRAPONE ESTEVE a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. METYRAPONE ESTEVE pouvant provoquer des vertiges et une sédation, les patients ne doivent pas conduire ni utiliser des machines avant la disparition de ces effets.

4.8. Effets indésirables

Les données de sécurité sont issues des notifications spontanées, des publications, et de l’étude PROMPT (prospective, mono-bras, étude en ouvert, 50 patients inclus dans l’ensemble des données de sécurité). Les effets indésirables (Tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1,000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

*Principalement durant la période de titration / augmentation de la dose

** Les cas reportés sont survenus dans l’étude PROMPT après une durée de traitement de 12 à 36 semaines

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes : le tableau clinique d'un surdosage aigu de METYRAPONE ESTEVE est caractérisé par des symptômes gastro-intestinaux et une insuffisance surrénale aiguë.

Paramètres biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie et hyperkaliémie. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques oraux, les signes et symptômes d'un surdosage aigu de METYRAPONE ESTEVE peuvent être aggravés ou modifiés.

Conduite à tenir : il n'existe pas d'antidote spécifique. La mise en place sans délai d’un traitement est essentielle dans la prise en charge du surdosage par la métyrapone. Les patients doivent être adressés en urgence à l’hôpital pour des soins médicaux immédiats. Un traitement par charbon activé peut être envisagé si le surdosage est survenu depuis moins d’une heure. En plus des mesures générales, une dose élevée d'hydrocortisone doit être administrée immédiatement avec une perfusion IV de sérum physiologique et de glucose. Ce traitement doit être répété autant de fois que nécessaire selon l'état clinique du patient. La tension artérielle et l'équilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés pendant quelques jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour diagnostic, tests pour la fonction hypophysaire, code ATC : V04CD01

METYRAPONE ESTEVE agit en inhibant la synthèse des corticostéroïdes par les surrénales. Elle diminue la sécrétion de cortisol et de corticostérone en inhibant la réaction d'hydroxylation en 11-bêta dans le cortex surrénalien. La suppression du puissant mécanisme de rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol entraîne une augmentation de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) par l'hypophyse.

L'inhibition continue des étapes enzymatiques préalables à la synthèse de cortisol et de corticostérone induit une augmentation marquée de la sécrétion par les corticosurrénales de leurs précurseurs immédiats par les corticosurrénales, le 11-désoxycortisol et la désoxycorticostérone, qui sont de faibles inhibiteurs de la sécrétion d'ACTH, et une augmentation correspondante des taux plasmatiques de ces stéroïdes et des taux urinaires de leurs métabolites. Ces métabolites peuvent aisément être déterminés par le dosage des 17-hydroxycorticostéroïdes (17-0CHS) ou des 17-cétostéroïdes (17-CS) urinaires. METYRAPONE ESTEVE est utilisée comme test diagnostique sur la base de ces propriétés, les taux de 11-désoxycortisol plasmatique et de 17-0HCS urinaires étant mesurés comme des marqueurs de la réponse d'ACTH hypophysaire. METYRAPONE ESTEVE peut également inhiber la biosynthèse d'aldostérone qui entraîne une natriurèse légère.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après prise orale, métyrapone est rapidement absorbée et éliminée du plasma.

Absorption

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en une heure.

Distribution

Après administration d'une dose de 750 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 3,7 μg/ml et diminue à 0,5 μg/ml après 4 heures.

Biotransformation

Le métyrapol, la forme réduite de la métyrapone, est le principal métabolite actif. Huit heures après une prise orale unique, le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5. L'élimination du métyrapol dans le plasma est environ deux fois plus longue que celle de la métyrapone.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination de la métyrapone est d'environ 2 heures. Soixante-douze heures après une première dose quotidienne de 4,5 g de METYRAPONE ESTEVE (750 mg toutes les 4 heures), 5,3 % de la dose totale sont excrétés dans les urines sous forme de métyrapone (9,2 % sous forme libre et 90,8 % sous forme glucuronoconjuguée) et 38,5 % sous forme de métyrapol, le principal métabolite actif (8, 1 % sous forme libre et 91 ,9 % sous forme glucuronoconjuguée).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques de METYRAPONE ESTEVE issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. La métyrapone n'a pas été mutagène ni génotoxique dans les systèmes de tests in vitro et in vivo. Il n'a pas été mené d'études adéquates de la reproduction chez l'animal avec la METYRAPONE ESTEVE pour évaluer la tératogénicité et le développement postnatal. La métyrapone inhibe la synthèse de testostérone chez les rongeurs mâles, le chien et les primates et influe sur la stéroïdogenèse dans la granulosa et les cellules thécales de l'ovaire chez la rate. Ces effets ont été abolis chez les animaux ayant reçu de façon concomitante la métyrapone et la corticostérone et ont donc été attribués à l'inhibition par la METYRAPONE ESTEVE de la synthèse de corticostérone.

L'administration de métyrapone chez le chien et le langur mâles pendant respectivement 30 ou 40 jours, a entraîné une diminution notable des spermatogonies, des spermatocytes et des spermatozoïdes. Après administration de métyrapone pendant 21 jours chez de jeunes souris (âgées de 30 jours), il a été observé des utérus sous-développés et des follicules tertiaires atrésiques dans les ovaires.

La pertinence de ces observations chez les patients présentant un syndrome de Cushing n'est pas établie actuellement. Une étude chez le lapin a montré que METYRAPONE ESTEVE traverse la barrière placentaire. Il n'existe pas actuellement de données d'études précliniques menées pour étudier le potentiel cancérogène de METYRAPONE ESTEVE.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethylvanilline

Gélatine

Glycérol

Macrogol 400

Macrogol 4000

Paraméthoxyacétophénone

Parahydroxybenzoate d'éthyle sodé (E215)

Parahydroxybenzoate de propyle sodé (E217)

Dioxyde de titane (E171)

Eau purifiée

Encre d'impression (rouge)

Acide carminique (E120)

Chlorure d'aluminium hexahydraté

Hydroxyde de sodium

Hypromellose

Propylène glycol

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis inviolable contenant 50 capsules molles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ESTEVE PHARMACEUTICALS S.A.

PASSEIG DE LA ZONA FRANCA 109 PLANTA 4

08038 BARCELONE

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 073 2 7 : flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis inviolable contenant 50 capsules molles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

ANSM - Mis à jour le : 28/05/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle

métyrapone

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle ?

3. Comment prendre METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : V04CD01.

METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle contient 250 mg de métyrapone. La métyrapone appartient à un groupe de médicaments appelés « tests pour l’évaluation de la fonction hypophysaire ».

La métyrapone est utilisée comme test afin de diagnostiquer si vous avez un taux insuffisant d'ACTH, une hormone sécrétée par l'hypophyse qui contrôle la sécrétion de cortisol ; la métyrapone peut également être utilisé pour aider à diagnostiquer un type particulier de syndrome de Cushing.

Le médicament peut également être utilisé pour traiter les signes et symptômes du syndrome de Cushing endogène en diminuant les taux élevés de cortisol (une hormone produite par les glandes surrénales). Le syndrome de Cushing est un ensemble de symptômes dus à des taux élevés de l'hormone cortisol produite dans l'organisme par les glandes surrénales.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle pour un test de diagnostic du déficit en ATCH :

· si vous présentez une maladie dans laquelle vos glandes surrénales ne produisent pas suffisamment d’hormones stéroïdiennes, le cortisol ou l’aldostérone, appelée maladie d’Addison.

Ne prenez jamais METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle :

· si vous êtes allergique à la métyrapone ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle pour un test diagnostique si :

o vous avez ou vous pensez que vous pouvez avoir une maladie dans laquelle vos taux d'hormones sont faibles (par exemple sécrétion faible de cortisol par les glandes surrénales ou insuffisance hypophysaire sévère). Votre médecin devra réaliser un test pour vérifier que METYRAPONE ESTEVE 250 mg vous convient ;

o vous avez une maladie de foie ou une atteinte hépatique, car le médicament pourrait agir plus lentement ;

o vous prenez des médicaments tels que des glucocorticoïdes ; dans ce cas, votre médecin pourra décider de ne pas effectuer le test à la métyrapone car vous devez arrêter de prendre ces médicaments ;

Pendant le traitement par METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle :

METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle peut diminuer temporairement la quantité d'hormone produite par les glandes surrénales (cortisol), mais votre médecin corrigera cet effet à l'aide d'un traitement hormonal approprié.

Si vous présentez un syndrome de Cushing, votre médecin pourra également vous prescrire un médicament pour prévenir le développement d'infections. Mais en cas d'apparition d'un essoufflement et de fièvre pendant quelques heures ou jours, contactez votre médecin dès que possible car cela pourrait être des signes de développement d'une infection pulmonaire grave.

Examens avant et pendant le traitement avec METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle

Votre médecin effectuera des analyses de sang avant de commencer le traitement et régulièrement pendant le traitement. Il s’agit de détecter d’éventuelles anomalies de votre taux de potassium et de mesurer le taux de cortisol. En fonction des résultats, votre médecin pourra adapter le dosage et/ou prescrire un traitement correctif.

En fonction de vos facteurs de risque cardiaque, votre médecin peut décider de réaliser un ECG avant le début ou pendant le traitement par METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle.

Informez votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants : faiblesse, fatigue, étourdissements, perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales. Ces symptômes, ainsi qu'une tension artérielle faible (hypotension), un taux élevé de potassium, des taux sanguins faibles de sodium ou de glucose, peuvent être des signes d'hypocorticisme (taux insuffisant de cortisol dans le sang). Votre médecin contrôlera donc votre tension artérielle et demandera une analyse de sang. Si un hypocorticisme est diagnostiqué, il pourra décider de prescrire temporairement un traitement de substitution glucocorticoïde temporaire et/ou de diminuer la dose de METYRAPONE ESTEVE 250 mg ou d'interrompre le traitement.

Si vous prenez METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle pendant une longue durée

Votre tension artérielle peut augmenter pendant le traitement par ce médicament.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre un autre médicament, car certains médicaments peuvent modifier les résultats du test réalisé avec METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle. Les médicaments ci-dessous peuvent modifier les résultats du test à METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle:

· antiépileptiques utilisés pour contrôler les crises d'épilepsie (par exemple phénytoïne, barbituriques) ;

· antidépresseurs et neuroleptiques utilisés pour traiter l'anxiété, la dépression ou les troubles psychiatriques (par exemple amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam) ;

· hormones agissant sur l'axe hypothalamo hypophysaire qui régulent de nombreux processus physiologiques tels que le stress, les émotions, le niveau énergétique, la digestion et le système immunitaire (par exemple cortisol, hydrocortisone, ACTH, tétracosactide) ;

· corticoïdes ;

· antithyroïdiens utilisés pour traiter les affections thyroïdiennes (par exemple thyroxine, liothyronine, carbimazole) ;

· cyproheptadine, utilisée pour traiter les allergies (par exemple Periactine).

Vous ne devez pas prendre METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle avec du paracétamol sans l'avis de votre médecin.

METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Utilisation pendant la grossesse

METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou planifiez une grossesse, adressez-vous à votre médecin dès que possible pour savoir si vous devez arrêter ou continuer METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle.

Si vous devez prendre ce médicament pendant la grossesse, votre médecin devra surveiller le taux de cortisol de votre bébé pendant la première semaine de sa vie.

Utilisation pendant l'allaitement

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle car la métyrapone peut être transmis à votre enfant par le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des vertiges ou une somnolence après avoir pris ce médicament, vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines jusqu'à la disparition de ces effets.

METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle contient du parahydroxybenzoate d’éthyle sodé (E215) et du parahydroxybenzoate de propyle sodé (E217), qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle contient du sodium.

Ce médicament contient moins d’une millimole de sodium (23 mg) par capsule. Il peut donc être considéré comme « sans sodium ».

Surveillance

Lorsque ce médicament est utilisé pour réaliser un test diagnostique, vous ne devez le prendre qu'en présence d'un professionnel de santé car il sera nécessaire de surveiller les réponses de votre organisme au médicament.

3. COMMENT PRENDRE METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle ? Redirection vers le haut de page

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Si vous recevez METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle pour diagnostiquer un syndrome de Cushing, vous devrez être hospitalisé(e) pour que certains examens soient effectués.

Utilisation chez les adultes

Pour un test rapide avec une seule prise (pour évaluer la fonction hypophysaire) :

Vous devrez prendre la ou les capsule(s) avec du yaourt ou du lait vers minuit. Une prise de sang sera ensuite effectuée le lendemain matin et votre médecin analysera les résultats. La dose recommandée est de 30 mg/kg. La dose est la même chez les enfants.

Pour un test avec prises répétées (pour évaluer la fonction hypophysaire et aider à diagnostiquer un type particulier de syndrome de Cushing) :

Votre médecin commencera par recueillir des échantillons de vos urines sur 24 heures avant que vous preniez ce médicament. Vous prendrez ensuite 2 à 3 capsules (500 à 750 mg) toutes les 4 heures pendant les 24 heures suivantes. Vous devrez prendre les capsules avec du lait ou après un repas. D'autres échantillons d'urine seront recueillis pendant 24 heures.

Pour le traitement des signes et symptômes du syndrome de Cushing endogène :

La dose sera déterminée spécifiquement pour vous et peut aller de 1 capsule (250 mg) à 24 capsules (6 g) par jour en trois ou quatre prises fractionnées. Votre médecin pourra adapter périodiquement la dose de METYRAPONE ESTEVE 250 mg afin de rétablir les taux normaux de cortisol.

Vous devez toujours suivre étroitement les instructions des médecins et ne jamais modifier votre dose sans l'avis de votre médecin.

Utilisation chez les enfants

Pour le test à doses répétées, les enfants doivent recevoir 15 mg/kg, avec une dose minimale de 250 mg toutes les 4 heures.

Pour le traitement du syndrome de Cushing, la dose doit être adaptée individuellement en fonction des taux de cortisol et de la tolérance.

Si vous avez pris plus de METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris trop de capsules, informez votre médecin ou infirmier/ère immédiatement ou allez au service des urgences le plus proche. Vous pourrez présenter des nausées et des douleurs d'estomac et/ou une diarrhée. Vous pourrez également présenter des vertiges, une fatigue, des maux de tête, des sueurs et une augmentation de votre tension artérielle. Il pourra être nécessaire de vous administrer du charbon activé et de l’hydrocortisone.

Si vous oubliez de prendre METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. S'il est presque l'heure de prendre la dose suivante, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre, mais continuez à prendre les capsules comme d'habitude.

Si vous arrêtez de prendre METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Certains effets indésirables peuvent être graves :

· Informez immédiatement votre médecin si vous présentez deux ou plusieurs de ces symptômes : faiblesse, étourdissements, fatigue, manque d’appétit, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée. Cela peut indiquer que vous souffrez d’une insuffisance surrénale (faible taux de cortisol). L’insuffisance surrénale survient lorsque la métyrapone diminue trop la quantité de cortisol. Elle est plus susceptible de se produire pendant les périodes d’augmentation de la dose de métyrapone ou de stress accru. Votre médecin corrigera cela en utilisant un médicament hormonal pour compenser le manque de cortisol et/ou en ajustant la dose de métyrapone.

· Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des saignements ou des ecchymoses qui durent plus longtemps que la normale, si vous voyez du sang dans les gencives, le nez ou la peau et si vous vous sentez fatiguez la plupart du temps. Ce peut indiquer que vous avez une diminution de la quantité de globules rouges et/ou de globules blancs et/ou de plaquettes dans le sang.

Voir également la rubrique 2 « Pendant le traitement par METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle »

Effets indésirables par fréquence :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

· Insuffisance surrénale (faible taux de cortisol)

· Perte d’appétit

· Maux de tête

· Vertiges (étourdissements)

· Pression artérielle élevée (hypertension)

· Nausées (sensation de malaise)

· Douleurs abdominales (estomac)

· Diarrhée

· Réactions allergiques cutanées (urticaire, éruption cutanée (rougeur de la peau), démangeaisons)

· Douleurs articulaires

· Gonflement des membres, des mains ou des pieds

· Etats asthéniques (fatigue, lassitude)

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :

· Faible taux de potassium (hypokaliémie)

· Fatigue ou somnolence

· Hypotension (tension artérielle basse)

· Vomissements

· Acné

· Pilosité excessive dans des zones inhabituelles (hirsutisme)

· Douleurs musculaires

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Fonctionnement anormal du foie (augmentation des enzymes hépatiques)

· Leucopénie, anémie, thrombocytopénie (diminution de la quantité de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes dans le sang)

· Alopécie (chute des cheveux)

· Infection pulmonaire

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER METYRAPONE ESTEVE 250 mg capsule molle ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A utiliser dans les deux mois après ouverture.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle

· La substance active est :

Métyrapone. Chaque capsule contient 250 mg de métyrapone.

· Les autres composants sont :

Ethylvanilline, gélatine, glycérol, macrogol 400, macrogol 4000, paraméthoxyacétophénone, parahydroxybenzoate d'éthyle sodé (E215), parahydroxybenzoate de propyle sodé (E217), dioxyde de titane (E171) et eau purifiée. L'encre d'impression (rouge) des capsules contient : acide carminique (E120), chlorure d'aluminium hexahydraté, hydroxyde de sodium, hypromellose et propylène glycol.

Qu’est-ce que METYRAPONE ESTEVE 250 mg, capsule molle et contenu de l’emballage extérieur

Capsules en gélatine molle oblongues opaques de couleur blanche à blanc jaunâtre, sur lesquelles est imprimée la mention « HRA » à l'encre rouge, et ayant un contenu visqueux à gélatineux légèrement jaunâtre. Taille de la capsule : longueur 18,5 mm, diamètre 7,5 mm

Chaque flacon en plastique contient 50 capsules molles.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ESTEVE PHARMACEUTICALS S.A.

PASSEIG DE LA ZONA FRANCA 109 PLANTA 4

08038 BARCELONE

ESPAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ESTEVE RD FRANCE SAS

25 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

92120 MONTROUGE

Fabricant

DELPHARM LILLE SAS

PARC D’ACTIVITES ROUBAIX-EST

22 RUE DE TOUFFLERS CS 50070

59452 LYS-LEZ-LANNOY

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).