ANSM - Mis à jour le : 24/12/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Imatinib (sous forme de mésilate d’imatinib)........................................................................... 400 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient(s) à effet notoire :

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Comprimé pelliculé sécable.

Comprimés pelliculés de couleur jaune foncé à jaune brunâtre, biconvexes, ovales, comportant une barre de sécabilité sur une face, d'une épaisseur moyenne d'environ 7,3 mm, d’une longueur d'environ 18,4 mm et d’une largeur d'environ 7,3 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

IMATINIB EG LABO est indiqué dans le traitement :

· des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention ;

· des patients adultes et pédiatriques atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l’interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique ;

· des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie ;

· des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie ;

· des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) ;

· des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.

L’effet de l’imatinib sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’a pas été évalué.

IMATINIB EG LABO est indiqué dans

· le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques ;

· le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD 117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant ;

· le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d’un traitement chirurgical.

Chez les patients adultes et pédiatriques, l’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des GIST. Les données relatives à l’administration de l’imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR sont très limitées (voir rubrique 5.1). A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n’existe pas d’essai clinique contrôlé démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la survie pour ces maladies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

Posologie

Pour toutes les autres doses que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations posologiques ci-dessous), des comprimés à 100 mg et 400 mg sécables sont disponibles.

Posologie dans la LMC chez l’adulte

Chez les patients adultes en phase chronique de LMC, la posologie recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour. La phase chronique de LMC est définie par l’ensemble des critères suivants : blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang périphérique < 20 %, plaquettes > 100 × 10⁹/L.

Chez les patients adultes en phase accélérée, la posologie recommandée d’imatinib est de 600 mg/jour. La phase accélérée est définie par la présence d’un des critères suivants : blastes ≥ 15 % mais < 30 % dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que les blastes soient < 30 %), basophiles dans le sang périphérique ≥ 20 %, plaquettes < 100 × 10⁹/L indépendamment du traitement.

Chez les patients adultes en crise blastique, la posologie recommandée est de 600 mg/jour. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu’une hépatosplénomégalie.

Durée du traitement : au cours des essais cliniques, le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie. L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’a pas été étudié.

En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation posologique peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte d’une réponse hématologique et/ou cytogénétique précédemment obtenue. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite après l’augmentation posologique compte tenu de la possibilité d’une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.

Posologie dans la LMC chez l’enfant

Chez l'enfant, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). La dose quotidienne recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m² dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (sans dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre de patients pédiatriques (voir rubriques 5.1 et 5.2). Aucune donnée relative à l’administration du traitement chez des enfants âgés de moins de 2 ans n’est disponible.

Une augmentation posologique de 340 mg/m² à 570 mg/m² par jour (sans dépasser une dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez les enfants en l’absence d’effets indésirables sévères et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’une réponse hématologique et/ou cytogénétique précédemment obtenue.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite après l’augmentation posologique compte tenu de la possibilité d’une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.

Posologie dans les LAL Ph+ chez les patients adultes

La dose recommandée d’imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement doit être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.

Schéma thérapeutique : sur la base des données existantes, l’imatinib s’est révélé efficace et bien toléré en cas d’administration à 600 mg/jour en association avec une chimiothérapie d’induction, de consolidation et d’entretien utilisée dans le traitement des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte (voir rubrique 5.1). La durée de traitement par imatinib peut varier en fonction du programme thérapeutique choisi, mais en général, des expositions plus longues à l'imatinib ont généré de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/jour est sûre, efficace et peut être poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.

Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant

Chez l’enfant, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Dans les LAL Ph+, la dose quotidienne recommandée chez l’enfant est de 340 mg/m² (sans dépasser une dose totale de 600 mg).

Posologie dans les SMD/SMP

La dose recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.

Durée de traitement : au cours de l’unique essai clinique mené à ce jour, le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

Posologie dans les SHE/LCE

La dose recommandée d’imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.

Une augmentation posologique de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfique pour le patient.

Posologie dans les GIST

Chez les patients adultes atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques, la posologie recommandée est de 400 mg/jour.

Les données concernant l’effet de l’augmentation posologique de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez des patients en progression lorsqu’ils sont traités à la plus faible dose sont limitées (voir rubrique 5.1).

Durée du traitement : au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints de GIST, le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie. A la date de l’analyse, la durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse n’a pas été étudié.

La dose recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour dans le traitement adjuvant des patients adultes après résection d’une GIST. La durée optimale de traitement n’est pas encore établie. La durée de traitement dans les essais cliniques dans cette indication était de 36 mois (voir rubrique 5.1).

Posologie dans le DFSP

La dose recommandée d’imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.

Ajustement posologique en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par imatinib doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.

En cas d’élévation de la bilirubine > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d’analyses ou des transaminases > 5 × la LSN, le traitement par imatinib doit être interrompu jusqu’à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 × la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 × la LSN. Le traitement par imatinib peut alors être repris à dose réduite. Chez l’adulte, la dose doit être diminuée de 400 à 300 mg, de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m²/jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.

Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie :

Populations particulières

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l’enfant de moins d’un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP, de GIST et de SHE/LCE.

La sécurité et l’efficacité de l’imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP, GIST et SHE/LCE n’ont pas été établies par des essais cliniques. Les données publiées actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou sévère doivent être traités à la dose minimale recommandée de 400 mg par jour. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Classification des altérations hépatiques :

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est de mise chez ces patients. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l’absence d’efficacité (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20 % étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n’est requise chez les personnes âgées.

Mode d’administration

Voie orale.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas, pour réduire le risque d’irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose quotidienne de 800 mg doit être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis doit être placé dans un volume de boisson approprié (environ 50 mL pour un comprimé de 100 mg et 200 mL pour un comprimé de 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension doit être administrée immédiatement après désagrégation complète du/des comprimé(s).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’imatinib est co-administré avec d’autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles. La prudence est de mise en cas de prise d’imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou de la warfarine et d’autres dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum [millepertuis]), peut réduire significativement l’exposition à l’imatinib et augmenter potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation concomitante de l’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par imatinib ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormone thyréotrope (TSH) doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement 13 % de l’excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou sévère) la numération formule sanguine et les enzymes hépatiques doivent être étroitement surveillées (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec l’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l’imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportés chez environ 2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et traités par imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue doit faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques doivent être mises en œuvre. Au cours des essais cliniques, l’incidence de ces événements était augmentée chez les patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc de mise chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

Patients présentant des cardiopathies

Les patients présentant des cardiopathies, des facteurs de risque de survenue d’insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance rénale doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et tout patient présentant des signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire l’objet d’une évaluation et recevoir un traitement.

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (SHE) avec infiltration de cellules SHE dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules SHE lors de l’instauration d’un traitement par imatinib. Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie systémique, des mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib. Etant donné que des événements indésirables cardiaques ont été rapportés peu fréquemment avec l’imatinib, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque du traitement par imatinib doit être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant l’instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du PDGFR peuvent être associés à des taux élevés d’éosinophiles. L’évaluation d’un cardiologue, la réalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine doivent donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d’éosinophiles, avant l’administration de l’imatinib. Si l’un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’une corticothérapie systémique (1– 2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib devra être envisagée lors de l’instauration du traitement.

Hémorragies gastro-intestinales

Au cours de l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des données disponibles, aucun facteur prédisposant (par exemple, taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n’a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque accru de développer l’un ou l’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de la vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et de l’évolution clinique de la GIST, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies doivent être adoptées pour tous les patients.

De plus, des ectasies vasculaires de l’antre gastrique (EVAG), une cause rare d’hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées depuis la mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d’autres pathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l’arrêt du traitement par imatinib peut être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la possible survenue de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’instauration du traitement par imatinib (voir rubrique 4.8).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante nécessitant une transplantation hépatique ou ont été d’issue fatale.

Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’instauration d’un traitement par imatinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.

Les patients porteurs du VHB doivent faire l’objet d’une étroite surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme d'une infection active par le VHB tout au long du traitement et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Phototoxicité

L’exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients de recourir à des mesures telles que le port de vêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec un facteur de protection solaire (SPF) élevé.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec l’imatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient recevant l’imatinib, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée, incluant la détermination de l’activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d’anticorps anti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par imatinib ne doit pas être repris.

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par imatinib. Le traitement de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l’objet d’une surveillance régulière.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition plasmatique à l’imatinib semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d’un taux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine plasmatique liée à l’imatinib, chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent recevoir la dose minimale. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être traités avec prudence. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Un traitement par imatinib à long terme peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place en accord avec les recommandations thérapeutiques standard.

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l’imatinib ont été rapportés. Au cours d’une étude observationnelle menée chez des patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution statistiquement significative (mais de pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d’écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été rapportée dans deux sous-groupes de taille limitée, indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances actives susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de l’imatinib

Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple, inhibiteurs de protéase tels qu’indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme de l’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l’imatinib.

Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib (la valeur moyenne de la C_max et de l’ASC [aire sous la courbe] ont respectivement été augmentées de 26 % et 40 %) a été observée chez des volontaires sains lors de l’administration d’une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est de mise en cas d’administration de l’imatinib avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l’imatinib

Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone ou Hypericum perforatum [millepertuis]) pourraient réduire significativement l’exposition à l’imatinib, et potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg d’imatinib, a entraîné une diminution de C_max et de l’ASC_(0-∞) d’au moins 54 % et 74 %, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par imatinib et prenant déjà des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique de l’imatinib a diminué de 73 % par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’utilisation concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l’imatinib

L’imatinib augmente la valeur moyenne de la C_max et l’ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. L’imatinib doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L’imatinib peut augmenter la concentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, c’est à dire les statines, etc.).

En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés à l’utilisation de l’imatinib (par exemple, hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés coumariniques tels que la warfarine.

In vitro, l’imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l’activité du CYP3A4. L’imatinib à la dose de 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation d’environ 23 % de la C_max et de l’ASC du métoprolol (IC à 90 % [1,16– 1,30]). Il ne semble pas nécessaire d’ajuster les doses lorsque l’imatinib est co-administré avec des substrats du CYP2D6. Toutefois, la prudence est de mise avec les substrats du CYP2D6 à marge thérapeutique étroite tels que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, une surveillance clinique doit être envisagée.

In vitro, l’imatinib inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec un K_i de 58,5 micromoles/L. Cette inhibition n’a pas été observée in vivo après l’administration de 400 mg d’imatinib et de 1 000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas été étudiées.

La prudence est donc de mise lors de l’utilisation concomitante de doses élevées d’imatinib et de paracétamol.

Chez les patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine, l'exposition plasmatique à la lévothyroxine peut être diminuée en cas d'administration concomitante d'imatinib (voir rubrique 4.4). La prudence est donc recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée n’est pas connu à ce jour.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, des données cliniques relatives à la co-administration de l’imatinib avec une chimiothérapie sont disponibles (voir rubrique 5.1). Cependant, les interactions médicamenteuses entre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ont pas été clairement identifiés. Les événements indésirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d’autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu’une utilisation concomitante de la L-asparaginase pouvait être associée à une augmentation de l’hépatotoxicité (voir rubrique 4.8). Ainsi, l’utilisation combinée d’imatinib nécessite des précautions particulières.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en capacité de procréer

Les femmes en capacité de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par imatinib.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d’avortement spontanés et d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant pris de l’imatinib. Les études menées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel pour le fœtus n’est pas connu. L’imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. S’il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études menées chez deux patientes qui allaitaient ont révélé que l’imatinib et son métabolite actif pouvaient être excrétés dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. Compte tenu de la concentration de l’imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait quotidienne maximale ingérée par les nourrissons, l’exposition totale attendue devrait être faible (environ 10 % de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition à l’imatinib de faible dose chez le nourrisson n’étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par imatinib.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant l’imatinib et sur son effet sur la fertilité et la gamétogenèse. Les patients soucieux de leur fertilité sous traitement par imatinib doivent consulter leur médecin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients devront être informés de la survenue d’effets indésirables tels que des sensations vertigineuses, une vision trouble ou une somnolence au cours du traitement par imatinib. La prudence est donc recommandée pour les conducteurs ou les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l’évaluation du lien entre l’administration d’imatinib et la survenue d’effets indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

Au cours des essais cliniques menés dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4 % des patients nouvellement diagnostiqués, 4 % des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par interféron, 4 % des patients en phase accélérée après échec du traitement par interféron et 5 % des patients en crise blastique après échec du traitement par interféron. Dans les GIST, le médicament à l’étude a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4 % des patients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu davantage de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 (5 %) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastro-intestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), ou l’un et l’autre (1 patient). La localisation de la tumeur gastro-intestinale peut avoir été à l’origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être graves et, dans certains cas, être d’issue fatale. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) et imputables au traitement dans les deux indications ont été des nausées légères, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales, une fatigue, des myalgies, des crampes musculaires et un rash.

Des œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont rarement été sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures de soutien ou en diminuant la dose d’imatinib.

Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données de sécurité limitées, les événements indésirables rapportés ci-après chez les enfants sont cohérents avec le profil de sécurité observé chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Les données de sécurité chez les enfants atteints de LAL Ph+ sont très limitées bien qu’aucun nouveau problème de sécurité n’ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre d’une rétention hydrique. Ces effets peuvent généralement être contrôlés par l’interruption temporaire de l’imatinib et par l’utilisation de diurétiques et d’autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire engager le pronostic vital et plusieurs patients en crise blastique sont décédés ; ces derniers présentaient un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les essais cliniques menés chez les patients pédiatriques n’ont révélé aucune donnée de sécurité spécifique à cette population.

Effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables

* Ces types d’effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de l’imatinib. Ceci inclut les cas issus des notifications spontanées ainsi que les événements indésirables graves relevés dans les études cliniques en cours, les programmes d’accès élargi, les études de pharmacologie clinique et les études exploratoires menées dans le cadre d’indications thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces événements sont issus d’une population dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pas toujours possible d’estimer, de manière fiable, leur fréquence ou d’établir la relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.

1 La pneumonie a été le plus fréquemment rapportée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

2 Les céphalées ont été le plus fréquemment rapportées chez les patients atteints de GIST.

3 Selon l’unité de mesure « patient-année », les événements cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

4 Les bouffées congestives ont été le plus fréquemment rapportées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes, hémorragies) ont été le plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

5 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients présentant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

8 Des cas d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique d’issue fatale ont été rapportés.

9 Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement ont été observées après la commercialisation.

10 Les douleurs musculosquelettiques et les événements associés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.

11 Des cas d’issue fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, une neutropénie sévère et d’autres troubles cliniques concomitants sévères.

12 Y compris l’érythème noueux.

Anomalies biologiques

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 × 10⁹/L ; plaquettes < 50 × 10⁹/L) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (59– 64 % pour les neutropénies et 44– 63 % pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7 % de neutropénie et 8,9 % de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN < 0,5 × 10⁹/L ; plaquettes < 10 × 10⁹/L) ont été observées chez 3,6 % et < 1 % des patients, respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être généralement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par imatinib mais peuvent, dans de rares cas, entraîner une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

Au cours de l’étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 5,4 % et 0,7 % des patients, respectivement. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 7,5 % et 2,7 % des patients, respectivement, et une thrombopénie de grade 3 a été rapportée chez 0,7 % des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.

Paramètres biochimiques

Une élévation sévère des transaminases (< 5 %) ou de la bilirubine (< 1 %) a été observée chez des patients atteints de LMC et a été généralement contrôlée par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1 % des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), 6,8 % d’élévations de grade 3 à 4 des ALT (alanine aminotransférase) et 4,8 % d’élévations de grade 3 à 4 des AST (aspartate aminotransférase) ont été observées. L’augmentation de la bilirubine était inférieure à 3 %.

Des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique, et d’insuffisance hépatique ont été rapportés. Certains de ces cas ont été d’issue fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des ITK BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante nécessitant une transplantation hépatique ou ont été d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les données relatives aux doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées sont limitées. Des cas isolés de surdosage avec l’imatinib ont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance et un traitement symptomatique approprié doit lui être administré. En général, l’évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les événements qui ont été rapportés à différents intervalles posologiques sont les suivants :

Population adulte

1 200 à 1 600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, appétit diminué.

1 800 à 3 200 mg (jusqu’à 3 200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, créatine phosphokinase augmentée, bilirubine augmentée, douleurs gastro-intestinales.

6 400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patient qui a présenté : nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, transaminases augmentées.

8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

Population pédiatrique

Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement de soutien approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL, code ATC : L01EA01.

Mécanisme d’action

L'imatinib est une petite molécule inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe fortement l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe fortement la tyrosine kinase Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.

L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit. L’activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion avec différentes protéines partenaires, ou la production constitutive de PDGF sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l’activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.

Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression. A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n’existe actuellement aucun essai contrôlé démontrant un bénéfice clinique tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la survie.

Trois vastes études de phase II, en ouvert, internationales, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phase chronique en échec d’un traitement antérieur par interféron alpha (IFN). Une vaste étude de phase III, randomisée, en ouvert, multicentrique, internationale a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38– 40 % des patients avaient ≥ 60 ans et 10– 12 % des patients avaient ≥ 70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée

Cette étude de phase III, menée chez des patients adultes, a comparé l'administration de l’imatinib en monothérapie à une association d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients présentant une absence de réponse (absence de réponse hématologique complète [RHC] à 6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique majeure [RCyM] à 24 mois), une perte de la réponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le bras recevant l’imatinib, les patients ont été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant l’IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/m²/jour par voie sous-cutanée, en association avec une dose sous-cutanée d'Ara-C de 20 mg/m²/jour pendant 10 jours/mois.

Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par bras de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 51 ans (intervalle : 18– 70 ans), avec 21,9 % de patients âgés de ≥ 60 ans. Les groupes étaient composés de 59 % d'hommes et 41 % de femmes, de 89,9 % de patients caucasiens et 4,7 % de patients noirs. Sept ans après le recrutement du dernier patient, la durée médiane de traitement de première intention était de 82 et 8 mois dans les bras traités par imatinib et par IFN, respectivement. La durée médiane de traitement de deuxième intention par imatinib était de 64 mois. Au total, chez les patients recevant l’imatinib en première intention, la dose quotidienne moyenne dispensée était de 406 ± 76 mg. Dans cette étude, le critère principal d'efficacité est la survie sans progression. La progression était définie comme l’un des événements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie résiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la survie constituent les principaux critères d'évaluation secondaires. Le tableau 2 présente les données relatives aux types de réponses.

Tableau 2 Réponses observées au cours de l'étude portant sur les LMC nouvellement diagnostiquées (données à 84 mois)

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en première ligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan- Meier, suivant laquelle les non-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cette méthode, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par imatinib en première intention se sont améliorés de 12 mois à 84 mois comme suit : RHC de 96,4 % à 98,4 % et RCy complète de 69,5 % à 87,2 %, respectivement.

Au cours des 7 ans de suivi, 93 (16,8 %) progressions ont été observées dans le bras traité par imatinib, dont 37 (6,7 %) étaient des progressions vers une phase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6 %) étaient une perte de la RCyM, 15 (2,7 %) étaient une perte de la RHC ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8 %) étaient des décès non liés à la LMC. Par opposition, dans le bras traité par IFN+Ara-C 165 (29,8 %) événements ont été observés, dont 130 sont apparus au cours du traitement de première intention par IFN+Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le bras imatinib par rapport au bras IFN (92,5 % versus 85,1 %, p < 0,001). Le taux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique a diminué avec la durée de traitement et était de moins de 1 % par an au cours de la quatrième et cinquième année de traitement. Le taux estimé de survie sans progression à 84 mois était de 81,2 % dans le bras imatinib, contre 60,6 % dans le bras témoin (p < 0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit le type de progression, par année de traitement par imatinib ont également diminué avec le temps.

Au total, 71 (12,8 %) et 85 (15,4 %) décès ont été rapportés dans les groupes imatinib et IFN+Ara-C, respectivement. A 84 mois, le taux de survie globale estimé est de 86,4 % (83, 90) et 83,3 % (80, 87) dans les groupes randomisés traités par imatinib ou IFN+Ara-C, respectivement (p = 0,073, test du log-rank). Ce critère « délai jusqu’à l’événement » est fortement influencé par le taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras imatinib. L’effet du traitement par imatinib sur la survie des LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées a fait l’objet d’une évaluation supplémentaire avec une analyse rétrospective des données relatives à l’imatinib rapportées ci-dessus et de celles issues d’une autre étude de phase III portant sur l’IFN+Ara-C (n = 325) selon un schéma thérapeutique identique. Dans cette analyse rétrospective, la supériorité de l’imatinib par rapport à l’IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée (p < 0,001) ; dans les 42 mois, 47 (8,5 %) patients traités par imatinib et 63 (19,4 %) patients traités par IFN+Ara-C sont décédés.

Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montré un effet net sur le devenir à long terme des patients traités par imatinib. Alors que 96 % (93 %) des patients présentant une RCy complète (RCy partielle) à 12 mois n’avaient pas progressé vers une phase accélérée/crise blastique, uniquement 81 % de patients ne présentant pas de RCyM à 12 mois, n’ont pas progressé vers le stade avancé de la LMC à 84 mois (p < 0,001 globale, p = 0,25 entre RCy complète et RCy partielle). Chez les patients présentant une réduction d’au moins 3 log du taux de transcrit Bcr-Abl à 12 mois, la probabilité de maintenir l’absence de progression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99 % à 84 mois. Des résultats similaires ont été observés avec une analyse landmark à 18 mois.

Au cours de cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour, puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois de suivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponse cytogénétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients, 4 patients ont eu une augmentation de dose jusqu’à 800 mg par jour et 2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponse moléculaire), tandis que parmi les 7 patients qui n’ont pas eu d’augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponse cytogénétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirables observés était plus élevé chez les 40 patients dont la dose a été augmentée jusqu’à 800 mg par rapport aux patients observés avant toute augmentation de la dose (n = 551). Les effets indésirables les plus fréquents ont été des hémorragies gastro-intestinales, des conjonctivites et une élévation des transaminases ou de la bilirubine. D’autres effets indésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou équivalentes.

Phase chronique, échec de l'interféron

532 patients adultes ont été traités à une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été répartis en trois catégories principales : échec hématologique (29 %), échec cytogénétique (35 %) ou intolérance à l'interféron (36 %). Les patients avaient précédemment reçu un traitement par IFN à des doses ≥ 25 × 106 UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tous en phase chronique tardive, avec un diagnostic établi depuis une durée médiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus réponses partielles : 0 à 35 % de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).

Au cours de cette étude, 65 % des patients ont obtenu une réponse cytogénétique majeure, la réponse étant complète chez 53 % (confirmée : 43 %) des patients (tableau 3). Une réponse hématologique complète a été observée chez 95 % des patients.

Phase accélérée

L'étude a recruté 235 patients adultes en phase accélérée. Les 77 premiers patients ont débuté le traitement à la dose de 400 mg. Par la suite, le protocole a été modifié pour autoriser une posologie plus élevée et les 158 patients suivants ont débuté le traitement à la dose de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme une réponse hématologique complète, une disparition des signes de leucémie (c’est-à-dire, disparition des blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le cas d’une réponse complète) ou un retour en phase chronique de la LMC. Une réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5 % des patients (tableau 3). Il est important de noter que 27,7 % des patients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète chez 20,4 % des patients (confirmée : 16 %). Pour les patients ayant reçu une dose de 600 mg, les estimations actuelles de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été de 22,9 mois et 42,5 mois, respectivement.

Crise blastique myéloïde

260 patients en crise blastique myéloïde ont été recrutés. 95 patients (37 %) avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») en traitement antérieur d’une phase accélérée ou d’une crise blastique tandis que 165 (63 %) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à la dose de 400 mg. Le protocole a ensuite été modifié pour permettre une posologie plus élevée, et les 223 patients restants ont reçu une dose initiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse hématologique complète, soit une disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l’étude menée chez des patients en phase accélérée. Au cours de cette étude, 31 % des patients ont obtenu une réponse hématologique (36 % chez les patients non prétraités et 22 % chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33 %) par rapport aux patients traités par 400 mg (16 %, p = 0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.

Crise blastique lymphoïde

Un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n = 10). Le taux de réponse hématologique était de 70 % sur une durée de 2 à 3 mois.

Tableau 3 Réponses dans les études portant sur la LMC chez l’adulte

Population pédiatrique

Au total, 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n = 11), une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n = 15), ont été recrutés dans un essai d’escalade de doses de phase I. Il s'agissait d'une population de patients lourdement prétraités, dans la mesure où 46 % avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73 % d'une polychimiothérapie.

Les doses d’imatinib administrées étaient de 260 mg/m²/jour (n = 5), 340 mg/m²/jour (n = 9), 440 mg/m²/jour (n = 7) et 570 mg/m²/jour (n = 5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique pour lesquels les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44 %) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3 (33 %) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77 %.

Au total, 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été recrutés dans un essai de phase II à bras unique, multicentrique, en ouvert. Ces patients ont été traités par imatinib à la dose de 340 mg/m²/jour, sans interruption de traitement due à une toxicité dose-limitante. Le traitement par imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec une RHC de 78 % après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RHC s’accompagne d’une RCy complète de 65 % qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle était observée à un taux de 16 % pour un taux de 81 % de RCyM. La majorité des patients qui ont atteint une RCy complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Etudes cliniques dans la LAL Ph+

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée

Au cours d’une étude contrôlée (ADE10) comparant l’imatinib par rapport à la chimiothérapie d’induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utilisé en monothérapie a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie (96,3 % versus 50 % ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a été administré aux patients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8 %) sur 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique a été associé à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après 2 semaines de traitement (p = 0,02) chez les patients traités par imatinib par rapport à ceux traités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l’imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir tableau 4) après le traitement d’induction, et les taux de transcrits bcr-abl ont été identiques entre les deux bras après 8 semaines de traitement. Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du plan de l’étude, aucune différence n’a été observée en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s’il est à noter que les patients en réponse moléculaire complète, chez qui persistait une maladie résiduelle minime, présentaient un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, coïncident avec les résultats décrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapie d’induction (voir tableau 4) a permis d’obtenir un taux de réponse hématologique complète de 93 % (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90 % (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48 % (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG) ont constamment dépassé un an et étaient supérieures aux données historiques des groupes témoins (SSM p < 0,001 ; SG p < 0,0001) dans deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib

Population pédiatrique

Au cours de l’étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles, un total de 93 patients pédiatriques, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d’une LAL Ph+ ont été recrutés et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une chimiothérapie d’intensification après une thérapie d’induction. L’imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte en cohorte ; la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité d’imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d’imatinib pendant les premiers cycles de chimiothérapie). Par rapport aux groupes témoins historiques (n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l’exposition journalière continue et précoce à l’imatinib dans le cycle de traitement en association avec la chimiothérapie chez les patients de la cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement (SSE) à 4 ans (69,6 % vs 31,6 %, respectivement). La SG estimée à 4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 contre 44,8 % chez ceux des groupes témoins historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib dans l’étude I2301

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécale, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E. coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 2-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit < 0,1 μM, Gy = Gray.

L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus 128 patients (âgés de 1 à < 18 ans) traités avec l’imatinib en association avec la chimiothérapie. Les données de sécurité de cette étude semblent correspondre au profil de sécurité de l’imatinib chez les patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire

Lorsque l’imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30 % (9 % de réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23 % parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (Il est à noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponse primaire n’était pas collectée). La durée médiane jusqu’à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque l’analyse avait été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les SMD/SMP

Les données relatives à l’imatinib dans cette indication sont très limitées et sont basées sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Aucun essai contrôlé démontrant un bénéfice clinique ou une augmentation de la survie n’a été mené. Un essai clinique de phase II, en ouvert, multicentrique (étude B2225) a été mené avec l’imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et pouvant engager le pronostic vital. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par imatinib à la dose de 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponse hématologique complète (RHC) et un patient a présenté une réponse hématologique partielle (RHP). A la date de l’analyse, trois des quatre patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 RHC et 1 RHP). L’âge des patients était compris entre 20 et 72 ans.

Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et d’efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR-β et ayant été traités par imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose quotidienne médiane d’imatinib de 264 mg (intervalle : 100 à 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (intervalle : 0,1 à 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les données d’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles que pour respectivement 22, 9 et 17 des 23 patients recrutés. En présumant que les patients dont les données sont manquantes étaient non-répondeurs, une RHC a été observée chez 20 patients sur 23 (87 %), une RCy complète chez 9 patients sur 23 (39,1 %) et une réponse moléculaire chez 11 patients sur 23 (47,8 %). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une évaluation validée, le taux de réponse pour la RHC, la RCy complète et la réponse moléculaire était de 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) et 11/17 (64,7 %), respectivement.

De plus, 24 cas supplémentaires de patients atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par imatinib à la dose de 400 mg par jour, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. Parmi les onze patients pour lesquels un réarrangement du gène du PDGFR a été mis en évidence, 9 patients ont présenté une RHC et 1 patient une RHP. L’âge était compris entre 2 et 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi pour 6 de ces 11 patients a révélé que tous restaient en rémission cytogénétique (intervalle : 32 à 38 mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène du PDGFR (dont 5 patients de l’étude B2225). Ces patients ont reçu l’imatinib sur une durée médiane de 47 mois (intervalle : 24 jours à 60 mois). Pour 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. Onze patients ont atteint une RHC rapide ; dix ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcrit de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été maintenues sur une durée médiane de 49 mois (intervalle : 19 à 60 mois) et 47 mois (intervalle : 16 à 59 mois), respectivement. La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (intervalle : 25 à 234 mois). L’administration d’imatinib chez des patients sans translocation génétique n’a généralement pas entraîné d’amélioration.

Il n’existe aucun essai contrôlé chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L’âge de ces patients était compris entre 3 mois et 4 ans et l’imatinib était administré à une dose de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour.

Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.

Etudes cliniques dans les SHE/LCE

Un essai clinique de phase II, en ouvert, multicentrique (étude B2225) a été mené avec l’imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et pouvant engager le pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par imatinib à la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 cas supplémentaires de patients atteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications sous la forme d’observations individuelles, ont reçu l’imatinib à des doses allant de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres cas de patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα positifs. Les 65 patients porteurs de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (intervalle : plus d’un mois à plus de 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ont également présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (intervalle : 13 à 67 mois). L’âge de ces patients était compris entre 25 et 72 ans. En outre, les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d’autres organes. Les améliorations ont été observées dans les systèmes d’organes cardiaques, nerveux, cutanés/sous-cutanés, respiratoires/thoraciques/ médiastinaux, musculosquelettiques/tissu conjonctif/vasculaires, gastro-intestinaux.

Il n’existe aucun essai contrôlé chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L’âge de ces patients était compris entre 2 et 16 ans et l’imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans les GIST non résécables et/ou métastatiques

Une étude de phase II, internationale, randomisée, en ouvert et non contrôlée a été menée chez des patients présentant des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été recrutés et randomisés pour recevoir soit 400 mg soit 600 mg d’imatinib par jour par voie orale pendant une durée pouvant atteindre 36 mois. Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et présentaient un diagnostic pathologique de GIST malignes Kit-positives, non résécables et/ou métastatiques. Le dosage immunohistochimique a été réalisé en routine avec des anticorps anti-Kit (A-4502, antisérum polyclonal de lapin, 1:100 ; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) par la méthode utilisant le complexe peroxidase-biotine-avidine après marquage de l’antigène.

Le critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponse objective. Les tumeurs devaient être mesurables pour au moins un site de la maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)

Aucune différence en termes de taux de réponse n'a été observée entre les deux groupes de dose.

Un nombre important de patients qui présentaient une stabilisation de la maladie au moment de l'analyse intermédiaire a atteint une réponse partielle après une durée plus longue de traitement (médiane de suivi de 31 mois). La durée médiane pour obtenir une réponse était de 13 semaines (IC à 95 % : 12– 23). La durée médiane jusqu’à échec du traitement chez les répondeurs était de 122 semaines (IC à 95 % : 106– 147) tandis que pour la population totale de l’étude, elle était de 84 semaines (IC à 95 % : 71– 109). La durée médiane de survie globale n’a pas été atteinte. Après un suivi de 36 mois, l’estimation du taux de survie selon Kaplan-Meier est de 68 %.

Au cours de deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne d’imatinib a été augmentée à 800 mg chez les patients présentant une progression aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour. Au total 103 patients ont eu une augmentation de doses à 800 mg : 6 patients ont atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de leur maladie après augmentation de la dose pour un bénéfice clinique global de 26 %. Sur la base des données de sécurité disponibles, l’augmentation de la dose à 800 mg par jour chez des patients présentant une progression aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour ne semble pas affecter le profil de sécurité de l’imatinib.

Etudes cliniques dans le traitement adjuvant des GIST

Dans le cadre du traitement adjuvant, l’imatinib a été étudié dans une étude clinique de phase III, multicentrique, en double aveugle, à long terme, contrôlée contre placebo (Z9001) portant sur 773 patients. Leur âge était compris entre 18 et 91 ans. Les patients inclus avaient eu un diagnostic histologique confirmé de GIST avec une immunohistochimie positive pour Kit et une taille tumorale ≥ 3 cm maximum, avec une résection complète de la masse tumorale dans les 14 à 70 jours précédant l’inclusion. Après la résection de la GIST primaire, les patients étaient randomisés dans l’un des deux bras : imatinib à la dose de 400 mg/jour ou placebo correspondant pendant un an.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans rechute (SSR), définie comme le délai entre la date de randomisation et la date d’une rechute ou d’un décès quelle que soit la cause.

L’imatinib a significativement prolongé la SSR, 75 % des patients étaient sans rechute à 38 mois dans le groupe imatinib versus 20 mois dans le groupe placebo (IC à 95 % [30 — non estimable] ; [14 — non estimable], respectivement) : (rapport de risque = 0,398 [0,259– 0,610], p < 0,0001). A un an, la SSR globale était significativement meilleure pour l’imatinib (97,7 %) par rapport au placebo (82,3 %), (p < 0,0001). Le risque de rechute était réduit d’environ 89 % par rapport au placebo (rapport de risque = 0,113 [0,049– 0,264]).

Le risque de rechute après chirurgie chez des patients atteints de GIST primaire a été évalué rétrospectivement en fonction des facteurs pronostiques suivants : taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la tumeur. Les valeurs de l’index mitotique étaient disponibles chez 556 patients sur les 713 patients de la population en intention de traiter (ITT). Les résultats de l’analyse en sous-groupes selon les classifications de risque NIH « United States National Institutes of Health » et AFIP « Armed Forces Institute of Pathology » sont présentés dans le tableau 7. Aucun bénéfice n’a été observé dans les groupes à faible et très faible risque. Aucun bénéfice n’a été observé en termes de survie globale.

Tableau 7 Résumé des résultats des analyses de la SSR selon les classifications NIH et AFIP de l’essai Z9001

* Période complète de suivi ; NE : non estimable

Une seconde étude de phase III, multicentrique, en ouvert (SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement par imatinib 400 mg/jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients après résection chirurgicale d'une GIST présentant l'une des caractéristiques suivantes : diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 HPF (high power fields) ; ou diamètre de la tumeur > 10 cm quel que soit l’index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale. Au total, 397 patients ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont été randomisés (199 patients dans le bras de 12 mois de traitement et 198 patients dans le bras de 36 mois de traitement), leur âge médian était de 61 ans (intervalle : 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (depuis la date de la randomisation jusqu'à la date de gel des données), avec un total de 83 mois entre le premier patient randomisé et la date de gel des données.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans rechute (SSR), définie comme le délai entre la date de randomisation et la date d’une rechute ou d’un décès quelle que soit la cause.

Un traitement par imatinib sur une durée de 36 mois a prolongé significativement la SSR par rapport à un traitement de 12 mois (avec un rapport de risque [RR] global = 0,46 [0,32 ; 0,65], p < 0,0001) (tableau 8, figure 1).

De plus, le traitement par imatinib pendant 36 mois a prolongé significativement la survie globale (SG) par rapport à un traitement de 12 mois (RR = 0,45 [0,22 ; 0,89], p = 0,0187) (tableau 8, figure 2).

Un traitement de plus longue durée (> 36 mois) pourrait retarder la survenue de rechutes ultérieures. Cependant, l’impact de ces données sur la survie globale reste inconnu.

Le nombre total de décès a été de 25 dans le bras de traitement de 12 mois et de 12 dans le bras de traitement de 36 mois.

Un traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur à un traitement pendant 12 mois, selon l’analyse en ITT, c’est-à-dire en incluant la population entière de l’étude. Dans l’analyse planifiée par sous-groupes par type de mutation, chez les patients présentant des mutations de l’exon 11, le RR de la SSR était de 0,35 [IC à 95 % : 0,22 ; 0,56] en faveur d’un traitement pendant 36 mois. Aucune conclusion ne peut être tirée pour d’autres sous-groupes présentant des mutations moins fréquentes en raison du faible nombre d’événements observés.

Tableau 8 Traitement par imatinib de 12 mois et de 36 mois (essai SSGXVIII/AIO)

Figure 1 Estimations de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation principal : la survie sans rechute (population ITT)

Patients à risque : événements

Figure 2 Estimations de Kaplan-Meier pour la survie globale (population ITT)

Patients à risque : événements

Il n’existe aucun essai contrôlé chez les patients pédiatriques atteints de GIST c-Kit positive. Dix-sept (17) cas de patients atteints de GIST (avec ou sans mutation de Kit ou PDGFR) ont été rapportés dans 7 publications. L’âge de ces patients était compris entre 8 et 18 ans et l’imatinib était administré en adjuvant et en situation métastatique à une posologie comprise entre 300 et 800 mg par jour. Les données confirmant les mutations c-Kit ou PDGFR étaient manquantes chez la majorité des patients pédiatriques, ce qui a pu générer des résultats cliniques mitigés.

Etudes cliniques dans le DFSP

Un essai clinique de phase II, en ouvert, multicentrique (étude B2225) a été mené chez 12 patients atteints de DFSP traités par imatinib à la dose de 800 mg par jour. L’âge des patients atteints de DFSP était compris entre 23 et 75 ans ; leur DFSP était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèse initiale et n’était pas considéré comme relevant d’une chirurgie d’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude. Le critère principal d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients recrutés, 9 ont répondu au traitement (1 réponse complète et 8 réponses partielles).

Trois des répondeurs partiels ont été rendus indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. Six autres cas de patients atteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge était compris entre 18 mois et 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinib soit à la posologie de 400 mg par jour (4 cas) soit à la posologie de 800 mg par jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu au traitement (3 réponses complètes et 2 réponses partielles). La durée médiane de traitement dans la littérature publiée était comprise entre 4 semaines et plus de 20 mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène était présente chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.

Il n’existe aucun essai contrôlé chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/ou complète.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib

La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés au Jour 1, puis au Jour 7 ou au Jour 28, au moment où les concentrations plasmatiques avaient atteint un état d'équilibre.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’imatinib est de 98 %. Il existe une forte variabilité inter-patient de l’ASC de l’imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu’il est pris au cours d’un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est légèrement réduit (diminution de 11 % de la C_max et prolongation de 1,5 h du t_max), avec une légère diminution de l’ASC (7,4 %) par rapport à une prise à jeun. L’effet d’une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a pas été étudié.

Distribution

A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est d’environ 95 % sur la base des études in vitro ; il s’agit principalement d’une liaison à l’albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et, dans une faible mesure, aux lipoprotéines.

Biotransformation

Chez l’être humain, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l’imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16 % de l'ASC de l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent, au total, environ 65 % du taux circulant de radioactivité (ASC_{[0– 48h]}). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.

Les tests in vitro révèlent que le CYP3A4 est la principale enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement co-administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (CI₅₀ 50 μM) et le fluconazole (CI₅₀ 118 μM) ont montré une inhibition du métabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquement significative.

In vitro, l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués des CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5 avec des valeurs de K_i obtenues sur les microsomes hépatiques humains de 27, 7,5 et 7,9 μmol/L, respectivement. Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2– 4 μmol/L. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (K_i = 34,7). Cette valeur de K_i est de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n’est attendue en cas de co-administration de l’imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.

Élimination

Sur la base de la récupération du/des composé(s) après l’administration d'une dose orale d'imatinib marqué au ¹⁴C, environ 81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et 13 % dans les urines). La forme inchangée représente 25 % de la dose (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez les volontaires sains, la demi-vie, d’environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors d’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n’est pas modifiée, mais son accumulation, à l’état d'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.

Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST

Chez des patients atteints de GIST, l’exposition à l’état d’équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg par jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d’une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, trois variables ont été identifiées (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) et présentaient un lien statistiquement significatif avec la pharmacocinétique de l’imatinib. Des valeurs diminuées de l’albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plus élevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations ne sont pas suffisantes pour justifier un ajustement posologique. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement entraîner une insuffisance hépatique et une diminution du métabolisme.

Pharmacocinétique de population

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a révélé une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients âgés de > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse supposer une clairance moyenne de 8,5 L/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 L/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez les patients pédiatriques dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m²/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de 400 mg et 600 mg chez les patients adultes, respectivement. La comparaison de l'ASC_{(0– 24)} au Jour 8 et au Jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes répétées.

Des analyses combinées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d’affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l’imatinib) ont révélé que la clairance de l’imatinib augmentait parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l’effet de la SC, d’autres caractéristiques démographiques telles que l’âge, le poids corporel, et l’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé que l’exposition à l’imatinib chez les patients pédiatriques recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes ayant reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.

Altération des fonctions organiques

L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale. L’augmentation est d’environ 1,5 à 2 fois, ce qui correspond à une élévation de 1,5 fois du taux plasmatique d’AGP à laquelle l’imatinib est fortement lié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients présentant une insuffisance rénale est probablement similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale, puisque l’excrétion rénale représente une voie d’élimination mineure de l’imatinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait révélé une variabilité interindividuelle considérable, l’exposition moyenne à l’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et le chien.

Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’a été mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités pendant 2 semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire, une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une augmentation de la créatinine et de l’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez le rat, une hyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de 13 semaines, sans modification des paramètres sériques ou urinaires. Une augmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec le traitement chronique par l’imatinib.

Au cours d’une étude de 39 semaines menée chez le singe, la dose sans effet nocif observé (DSENO) n’a pu être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de 800 mg chez l’être humain basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.

L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d’AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de ces intermédiaires était également positif au test sur le lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat mâle traité pendant 70 jours avant accouplement, le poids des testicules et de l’épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg. Une diminution légère à modérée de la spermatogenèse a également été observée chez le chien à des doses orales ≥ 30 mg/kg. Chez des rats femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. A la dose de 60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et un nombre de fœtus vivants réduit. Ceci n’a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg.

Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14-15^e jour de gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou morts au cours des 4 premiers jours du post-partum était plus élevé. Dans la progéniture F₁, à la même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu’au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F₁ n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les mères et la génération F₁ était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).

L’imatinib a été tératogène chez les rats en cas d’administration au cours de l’organogenèse à des doses ≥ 100 mg/kg, approximativement équivalentes à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Les effets tératogènes observés ont inclus une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l’os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à des doses ≤ 30 mg/kg.

Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (Jours 10 à 70 post-partum), aucun nouvel organe cible n’a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Au cours de l’étude de toxicité menée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, un retard de l’ouverture vaginale et de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/m² correspondant à environ 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340 mg/m² correspondant à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.

Au cours d’une étude de carcinogénicité d’une durée de 2 ans menée chez le rat avec l’imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose ≥ 30 mg/kg/jour. L'examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (pour les femelles) et des papillomes des glandes préputiales comme principales causes de décès ou de sacrifice. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandes préputiales et clitoridiennes, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l’estomac (hors tissu glandulaire).

Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à partir des doses de 30 mg/kg/jour représentant environ 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’être humain traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour, respectivement, et 0,4 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfant traité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 15 mg/kg/jour. Les adénomes/carcinomes rénaux, les papillomes de la vessie et de l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l’estomac (hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour, représentant environ 1,7 ou 1 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’être humain traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour, respectivement, et 1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’ASC) chez l’enfant traité par 340 mg/m²/jour. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 30 mg/kg/jour.

Le mécanisme et la pertinence des résultats de l’étude de carcinogénicité menée chez le rat chez l’être humain n’ont pas encore été clarifiés.

Des lésions non néoplasiques, qui n’avaient pas été identifiées au cours d’études précliniques antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et la dilatation cardiaque, responsables de signes d’insuffisance cardiaque chez certains animaux.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes sédimentaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, hypromellose (E464), crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose (E464), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc (E553b).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

Boîtes contenant 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1 ou 90 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 303 090 4 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en hématologie, en oncologie, en médecine interne ou en gastro-entérologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

ANSM - Mis à jour le : 24/12/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable

Imatinib

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL - code ATC : L01EA01

IMATINIB EG LABO est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous, parmi lesquelles certains types de cancer.

IMATINIB EG LABO est utilisé chez les adultes et les enfants pour traiter les affections suivantes :

· Leucémie myéloïde chronique (LMC). La leucémie est un cancer des globules blancs. Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux (appelés cellules myéloïdes) commencent à se multiplier de manière incontrôlée.

· Leucémie aiguë lymphoblastique chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est un cancer des globules blancs. Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de manière incontrôlée. IMATINIB EG LABO inhibe la croissance de ces cellules.

IMATINIB EG LABO est aussi utilisé chez les adultes pour traiter les affections suivantes :

· Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP). Il s’agit d’un groupe de maladies du sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. IMATINIB EG LABO inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.

· Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de manière incontrôlée. IMATINIB EG LABO inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.

· Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). La GIST est un cancer de l'estomac et des intestins. Elle résulte de la croissance cellulaire incontrôlée des tissus de support de ces organes.

· Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. IMATINIB EG LABO inhibe la croissance de ces cellules.

Dans la suite de cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.

Si vous avez des questions sur la façon dont agit IMATINIB EG LABO ou la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable ? Redirection vers le haut de page

IMATINIB EG LABO vous sera prescrit uniquement par un médecin ayant l’expérience des médicaments utilisés dans le traitement des cancers du sang ou des tumeurs solides.

Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles diffèrent des informations générales figurant dans cette notice.

NE prenez JAMAIS IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable

· si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Si vous êtes concerné(e), parlez-en à votre médecin avant de prendre IMATINIB EG LABO.

Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais que vous n’êtes pas sûr(e), demandez conseil à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre IMATINIB EG LABO :

· si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.

· si vous prenez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.

· si vous avez déjà eu ou pouvez avoir actuellement une hépatite B. En effet, IMATINIB EG LABO pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du traitement.

· si vous présentez des ecchymoses (« bleus »), des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion quand vous prenez IMATINIB EG LABO, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).

Si l’une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre IMATINIB EG LABO.

Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par IMATINIB EG LABO. Il est important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur de protection solaire (SPF) élevé. Ces précautions doivent également s’appliquer aux enfants.

Au cours de votre traitement par IMATINIB EG LABO, informez immédiatement votre médecin si vous prenez du poids très rapidement. IMATINIB EG LABO peut avoir pour conséquence que votre corps retienne plus d’eau (rétention d’eau sévère).

Pendant que vous prenez IMATINIB EG LABO, votre médecin surveillera régulièrement l’efficacité de ce médicament. Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé(e).

Enfants et adolescents

IMATINIB EG LABO est également un traitement de la LMC chez l’enfant. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants présentant une LMC âgés de moins de 2 ans. Les données sont limitées chez les enfants présentant une LAL Ph-positive et très limitées chez les enfants présentant un SMD/SMP, un DFSP, une GIST et un(e) SHE/LCE.

Certains enfants ou adolescents prenant IMATINIB EG LABO peuvent présenter un retard de croissance. Le médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.

Autres médicaments et IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les médicaments obtenus sans ordonnance (tels que le paracétamol) et les médicaments à base de plantes (tels que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interférer avec l’effet d’IMATINIB EG LABO lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l’effet d’IMATINIB EG LABO et entraîner une augmentation des effets indésirables d’IMATINIB EG LABO ou une moindre efficacité d’IMATINIB EG LABO. IMATINIB EG LABO peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.

Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots sanguins

IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

· IMATINIB EG LABO n’est pas recommandé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue car il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques éventuels liés à la prise d’IMATINIB EG LABO au cours de la grossesse.

· Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement.

· N’allaitez pas au cours du traitement par IMATINIB EG LABO et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.

· Il est conseillé aux patients soucieux de leur fertilité lors de la prise d’IMATINIB EG LABO de consulter leur médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez présenter des sensations vertigineuses, une somnolence ou une vision trouble lors de la prise de ce médicament. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas d’outils ou machines jusqu’à ce que vous vous sentiez de nouveau bien.

IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable ? Redirection vers le haut de page

Votre médecin vous a prescrit IMATINIB EG LABO car vous souffrez d’une maladie grave. IMATINIB EG LABO peut vous aider à lutter contre cette maladie.

Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre pharmacien vous le dira. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Quelle dose d’IMATINIB EG LABO prendre

Utilisation chez les adultes

Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés d’IMATINIB EG LABO vous devrez prendre.

· Si vous êtes traité(e) pour une LMC :

En fonction de votre état, la dose initiale recommandée est soit 400 mg soit 600 mg à prendre une fois par jour.

· Si vous êtes traité(e) pour une GIST :

La dose initiale est de 400 mg à prendre une fois par jour.

Pour les LMC et les GIST, votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au traitement. Si votre dose est de 800 mg par jour, vous devrez prendre 400 mg le matin et 400 mg le soir.

· Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :

La dose initiale est de 600 mg à prendre une fois par jour.

· Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :

La dose initiale est de 400 mg à prendre une fois par jour.

· Si vous êtes traité(e) pour un(e) SHE/LCE :

La dose initiale est de 100 mg à prendre une fois par jour. Votre médecin pourra décider d’augmenter la dose à 400 mg, à prendre une fois par jour, en fonction de votre réponse au traitement.

· Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :

La dose est de 800 mg par jour, à prendre à raison de 400 mg le matin et 400 mg le soir.

Une dose de 400 mg peut être prise soit sous la forme de 1 comprimé de 400 mg, soit sous la forme de 4 comprimés de 100 mg.

Une dose de 600 mg peut être prise soit sous la forme de 1 comprimé de 400 mg et de 2 comprimés de 100 mg, soit sous la forme de 1 comprimé de 400 mg et de la moitié de 1 comprimé de 400 mg.

Les comprimés peuvent être divisés en deux en les cassant le long de la barre de sécabilité.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Le médecin vous indiquera le nombre de comprimés d’IMATINIB EG LABO à donner à votre enfant. La quantité d’IMATINIB EG LABO à administrer dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids. La dose quotidienne totale chez les enfants ne doit pas dépasser 800 mg dans la LMC et 600 mg dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être administré à votre enfant soit en une seule prise par jour ou la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et l’autre moitié le soir).

Quand et comment prendre IMATINIB EG LABO

· Prenez IMATINIB EG LABO au cours d’un repas. Vous éviterez ainsi les problèmes d'estomac lors de la prise d’IMATINIB EG LABO.

· Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d’eau.

Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre d’eau plate ou de jus de pomme :

· Utilisez environ 50 mL pour chaque comprimé de 100 mg ou 200 mL pour chaque comprimé de 400 mg.

· Remuez à l’aide d’une cuillère jusqu’à dissolution complète des comprimés.

· Lorsque les comprimés sont complètement dissous, buvez tout de suite la totalité du contenu du verre. Des traces des comprimés dissous peuvent rester déposées dans le verre.

Combien de temps prendre IMATINIB EG LABO

Continuez à prendre IMATINIB EG LABO tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.

Si vous avez pris plus d’IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n’auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en immédiatement votre médecin. Vous pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.

Si vous oubliez de prendre IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable

· Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il est presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.

· Poursuivez votre traitement selon la posologie habituelle.

· Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable

N’arrêtez pas de prendre IMATINIB EG LABO à moins que votre médecin ne vous le demande. Si vous n’êtes pas en mesure de prendre ce médicament comme votre médecin vous l’a prescrit ou si vous pensez que vous n’en avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.

Certains effets indésirables peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets suivants :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) ou fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Prise de poids rapide. IMATINIB EG LABO peut avoir pour conséquence que votre corps retienne plus d’eau (rétention d’eau sévère).

· Signes d’infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou aphtes. IMATINIB EG LABO peut réduire le nombre de globules blancs, vous pouvez donc être plus sensible aux infections.

· Saignements ou ecchymoses (« bleus ») sans raison évidente (alors que vous ne vous êtes pas blessé[e]).

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) ou rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· Douleurs thoraciques ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes cardiaques).

· Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).

· Sensations d’étourdissements, sensations vertigineuses ou évanouissement (signes d’une baisse de la pression artérielle).

· Nausées avec perte de l’appétit, coloration foncée des urines, jaunissement de la peau ou des yeux (signes de problèmes hépatiques).

· Eruption cutanée, rougissement de la peau avec formation de cloques sur la peau, les lèvres, les yeux, la peau ou la bouche, peau qui pèle, fièvre, apparition de taches rouges ou pourpres, démangeaisons, sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).

· Douleurs abdominales sévères, sang dans les vomissures, les selles ou les urines, selles noires (signes de troubles gastro-intestinaux).

· Réduction importante du débit urinaire, sensation de soif (signes de troubles rénaux).

· Nausées avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de troubles intestinaux).

· Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, difficultés pour parler, perte de conscience soudaine (signes de troubles du système nerveux tels qu’un saignement ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).

· Peau pâle, sensation de fatigue, essoufflement, urines foncées (signes de faibles taux de globules rouges).

· Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.

· Douleurs au niveau des os ou des articulations (signes d’ostéonécrose).

· Cloques sur la peau ou les muqueuses (signes de pemphigus).

· Doigts des pieds et des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).

· Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).

· Difficultés d’audition.

· Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec rythme cardiaque irrégulier (signes d’une variation de la quantité de potassium dans le sang).

· Ecchymoses (« bleus »).

· Douleurs d’estomac, avec nausées.

· Spasmes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles (signes de troubles musculaires).

· Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec saignements vaginaux inattendus, sensations vertigineuses ou évanouissement en raison d’une pression artérielle basse (signes de problèmes au niveau des ovaires ou de l’utérus).

· Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypercalcémie et hypophosphorémie).

· Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Association d’une éruption cutanée sévère et généralisée, de nausées, de fièvre, d’un taux élevé de certains globules blancs ou d’une coloration jaune de la peau ou des yeux (signes d’une jaunisse) avec essoufflement, douleurs ou gêne dans la poitrine, diminution importante du débit urinaire et sensation de soif, etc. (signes d’une réaction allergique liée au traitement).

· Insuffisance rénale chronique.

· Réapparition (réactivation) de l’infection par l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B par le passé (infection hépatique).

Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin.

D’autres effets indésirables peuvent inclure :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

· Maux de tête ou sensation de fatigue.

· Nausées, vomissements, diarrhée ou indigestion.

· Eruption cutanée.

· Crampes musculaires ou articulaires, douleurs musculaires ou osseuses, pendant le traitement par IMATINIB EG LABO ou après l’arrêt du traitement.

· Gonflement, par exemple au niveau des chevilles ou yeux gonflés.

· Prise de poids.

Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Anorexie, perte de poids ou troubles du goût.

· Sensations vertigineuses ou faiblesse.

· Difficultés d’endormissement (insomnie).

· Ecoulement de l’œil accompagné de démangeaisons, de rougeurs et de gonflements (conjonctivite), larmoiement ou vision trouble.

· Saignement du nez.

· Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulences, brûlures d’estomac ou constipation.

· Démangeaisons.

· Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.

· Engourdissement des mains ou des pieds.

· Aphtes.

· Douleurs articulaires avec gonflement.

· Bouche sèche, peau sèche ou œil sec.

· Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée.

· Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.

Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Nodules rouges et douloureux sur la peau, douleurs cutanées, rougeurs cutanées (inflammation du tissu adipeux sous la peau).

· Toux, écoulement nasal ou nez bouché, sensation de lourdeur ou de douleur en cas de pression sur la zone située au-dessus des yeux ou sur les côtés du nez, congestion nasale, éternuements, maux de gorge, avec ou sans maux de tête (signes d’infection des voies aériennes supérieures).

· Maux de tête sévères ressentis comme une douleur lancinante ou une sensation de pulsation, généralement d’un côté de la tête et souvent accompagnés de nausées, de vomissements et d’une sensibilité à la lumière ou au bruit (signes de migraine).

· Symptômes pseudo-grippaux (grippe).

· Douleur ou sensation de brûlure en urinant, augmentation de la température corporelle, douleurs dans l’aine ou dans la région pelvienne, urine de couleur rouge ou brune ou urines troubles (signes d’infection des voies urinaires).

· Douleur et gonflement au niveau des articulations (signes d’arthralgie).

· Sentiment constant de tristesse et de perte d’intérêt, empêchant de réaliser vos activités normales (signes de dépression).

· Sentiment d’appréhension et d’inquiétude accompagné de symptômes physiques tels que des palpitations, des sueurs, des tremblements, une bouche sèche (signes d’anxiété).

· Somnolence, endormissement, sommeil excessif.

· Mouvements tremblants (tremblements).

· Troubles de la mémoire.

· Besoin irrépressible de bouger les jambes (syndrome des jambes sans repos).

· Perception de bruits (par exemple, sifflements, bourdonnements) dans les oreilles qui n’ont aucune source extérieure (acouphènes).

· Pression artérielle élevée (hypertension).

· Rots/éructations.

· Inflammation des lèvres.

· Difficultés pour avaler.

· Augmentation de la transpiration.

· Décoloration de la peau.

· Ongles cassants.

· Boutons rouges ou blancs autour de la racine des cheveux, éventuellement douloureux, démangeaisons ou sensation de brûlure (signes d’une inflammation des follicules pileux, également appelée folliculite).

· Eruption cutanée accompagnée d’une desquamation (dermatite exfoliative).

· Grossissement des seins (pouvant survenir chez les hommes ou les femmes).

· Douleur diffuse et/ou sensation de lourdeur dans les testicules ou le bas-ventre, douleur en urinant, au cours des rapports sexuels ou pendant l’éjaculation, sang dans les urines (signes d’œdème des testicules).

· Incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection (dysfonction érectile).

· Menstruations abondantes ou irrégulières.

· Difficultés pour atteindre/maintenir l’excitation sexuelle.

· Diminution du désir sexuel.

· Douleur aux mamelons.

· Sensation générale de malaise.

· Infection virale telle que bouton de fièvre.

· Douleurs dans le bas du dos résultant d’un trouble rénal.

· Augmentation de la fréquence des mictions.

· Augmentation de l’appétit.

· Douleur ou sensation de brûlure dans la partie supérieure de l’abdomen et/ou de la poitrine (brûlures d’estomac), nausées, vomissements, reflux acides, sensation de satiété et de ballonnement, selles de couleur noire (signes d’ulcère de l’estomac).

· Raideur articulaire et musculaire.

· Résultats anormaux des analyses de laboratoire.

Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· Confusion.

· Décoloration des ongles.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.

· Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.

· Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.

Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement, informez votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

N’utilisez aucun étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait déjà été ouvert.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable

· La substance active est :

Imatinib (sous forme de mésilate d’imatinib)..................................................................... 400 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

· Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, hypromellose (E464), crospovidone, silice colloïdale anhydre et stéarate de magnésium (E572).

Le pelliculage du comprimé est composé de : hypromellose (E464), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc (E553b).

Qu’est-ce que IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage extérieur

IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable se présente sous la forme de comprimés pelliculés de couleur jaune foncé à jaune brunâtre, biconvexes, ovales, comportant une barre de sécabilité sur une face, d'une épaisseur moyenne d'environ 7,3 mm, d’une longueur d'environ 18,4 mm et d’une largeur d'environ 7,3 mm.

IMATINIB EG LABO 400 mg, comprimé pelliculé sécable est disponible sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/Aluminium) contenant 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1 ou 90 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Fabricant

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 DORTELWEIL, BAD VILBEL, HASSIA

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).