ANSM - Mis à jour le : 09/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Midazolam SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution injectable/pour perfusion contient 1 mg de midazolam.

Chaque seringue pré-remplie de 50 mL contient 50 mg de midazolam.

Excipient à effet notoire :

Une seringue pré-remplie de 50 mL contient 157,36 mg (6,84 mmol) du sodium. Chaque mL contient 3,15 mg (0,14 mmol) du sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/solution pour perfusion.

Solution claire, incolore à visqueuse, au pH compris entre 2.9 et 3.7, et d’une osmolalité entre 230 et 290 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le midazolam est un sédatif à action rapide indiqué est chez les adultes pour la sédation en unité de soins intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l’expérience de la réanimation cardio-respiratoire.

Posologie standard

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d’être administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l’adulte en mauvais état général ou atteint de maladie chronique, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte. Les posologies standards sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Pour plus d’information, référez-vous au texte après le tableau.

Sédation en unité de soins intensifs

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue, en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V : de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions.

Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l’effet sédatif du midazolam puisse être contrôle par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.

Dose d’entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d’entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d’une sédation prolongée, un phénomène d’échappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Midazolam SUN 2 mg/mL doit être utilisé si des doses plus élevées sont nécessaires.

Lorsque l’on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l’équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche d’une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Populations spéciales

Insuffisants rénaux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le midazolam peut être accompagné d'une sédation plus prononcée et prolongée pouvant inclure une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquement pertinente.

Le midazolam doit donc être soigneusement dosé dans cette population de patients et titré jusqu’à l'effet recherché (voir rubrique 4.4).

Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 mL/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, après administration d’une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chez des volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez des patients en unité de soins intensifs, la durée moyenne de l’effet sédatif a été considérablement prolongée chez les insuffisants rénaux, très vraisemblablement en raison d’une accumulation du glucuronide d’1’-hydroxymidazolam (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. L’effet clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut devoir être réduite, et une surveillance adaptée de signes vitaux doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le midazolam n'est pas recommandé chez les enfants en raison de la quantité totale de midazolam contenue dans les seringues pré-remplies.

Mode d’administration

Le Midazolam SUN est destiné à une utilisation par voie intraveineuse.

La solution doit être examinée visuellement avant l'administration. Seules les solutions sans particules visibles doivent être utilisées.

Une seringue pré remplie doit être utilisée pour un seul patient uniquement.

Lorsque Midazolam SUN est utilisé pour maintenir l'anesthésie, il est recommandé d'utiliser toujours un équipement tel que des pompes à seringue ou des pompes à perfusion volumétriques pour contrôler les vitesses de perfusion.

Lorsque la présentation en seringue pré remplie est utilisée dans une pompe à seringue, il faut s'assurer que sa compatibilité est appropriée. En particulier, la pompe doit être conçue pour prévenir le siphonage et doit être munie d'une alarme d'occlusion.

Les utilisateurs doivent être familiarisés avec le manuel d'utilisation de la pompe à perfusion et avec l'utilisation correcte du système d'identification de la seringue.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l´injection est trop rapide ou lorsqu’une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement de première intention des maladies psychotiques.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :

· adultes âgés de plus de 60 ans

· patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :

o patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique

o patients atteints d’insuffisance rénale chronique, d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance cardiaque

o Patients atteints d'insuffisance hépatique (les benzodiazépines peuvent précipiter ou exacerber une encéphalopathie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère),

o Patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d’altération des fonctions vitales.

Une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d’une dépendance physique au midazolam est à envisager. Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d’un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s’accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, agitation, confusion, irritabilité, troubles du sommeil, changements d’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir : dépersonnalisation, engourdissement et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut se produire aux doses thérapeutiques, avec majoration du risque aux doses plus fortes (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée, le risque augmentant avec des doses plus élevées. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l’intervention. Après l’administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l’hôpital ou de la consultation uniquement s’ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'impatience, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (y compris convulsions tonique/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, délire, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et / ou lorsque l’injection est administrée rapidement. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez le sujet âgé. Si ces manifestations se produisent, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Modification de l’élimination du midazolam

L’élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaire d’adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L’élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique ou un débit cardiaque bas (voir rubrique 5.2).

Apnée du sommeil

Le midazolam doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil. Ces patients doivent être régulièrement surveillés.

Prise concomitante d’alcool / Dépresseurs du SNC

L’association du midazolam et de l’alcool et / ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle association est susceptible d’accroître les effets cliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère susceptible de provoquer le coma ou la mort ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d’alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l’hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l’hôpital ou de la salle de consultation qu’après autorisation du médecin et s’ils sont accompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leur domicile après leur sortie.

Ce médicament contient 6,84 mmol (ou 157,36 mg) de sodium par seringue pré-remplie, ce qui équivaut à 7,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g sodium par adulte.

Midazolam SUN n’est pas indiqué pour un usage oral.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam est métabolisé par CYP3A4. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et, par conséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie. Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voie orale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dans les voies digestives supérieures. En effet, lors d’une administration par voie orale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiées tandis que lors d’une administration par voie parentérale, seule la clairance systémique est modifiée. Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d’une inhibition du CYP3A4 sur l’effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée de l’effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, l’amplitude et la durée de l’effet seront augmentées en cas d’inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n’est disponible quant à l’effet d’une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale et voie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d'une administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandis qu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.

En cas d'administration concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4, les effets cliniques du midazolam peuvent être plus forts et plus durables, et une dose plus faible peut être nécessaire. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées de midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, par exemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiques durables, un retard de récupération et une dépression respiratoire nécessitant donc une adaptation de posologie. Il est recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques et les signes vitaux pendant l'utilisation du midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4. Les interactions entre le midazolam et les médicaments qui inhibent le CYP3A4 sont listées dans le tableau 2.

L'effet du midazolam peut être plus faible et de plus courte durée lorsqu'il est co-administré avec un inducteur du CYP3A et une dose plus élevée peut être nécessaire. Les interactions entre le midazolam et les médicaments qui induisent le CYP3A4 sont listées dans le tableau 3.

Il faut tenir compte du fait que le processus d'induction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum et met également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement de plusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court terme entraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pour les inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue, même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autres médicaments.

Tableau 2 : Interactions entre le midazolam et les médicaments qui inhibent le CYP3A.

^a Pour certaines interactions, des informations supplémentaires se basant sur l’utilisation du midazolam administré par voie orale sont présentées. Les interactions avec les inhibiteurs du CYP3A sont plus prononcées pour le midazolam administré par voie orale que pour le midazolam administré par voie intraveineuse. Midazolam SUN n'est pas indiqué pour une administration par voie orale.

^b Si le midazolam est administré par voie orale avec un antifongique azolé (en particulier le kétoconazole, l'itraconazole ou le voriconazole), son exposition sera drastiquement plus élevée par rapport à l'administration intraveineuse.

^c Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, on s'attend à ce que les concentrations plasmatiques de midazolam soient significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, les inhibiteurs de la protéase ne doivent pas être co-administrés avec du midazolam administré par voie orale.

Tableau 3 : Interactions entre le midazolam et les médicaments qui induisent le CYP3A

^a Pour certaines interactions, des informations supplémentaires se basant sur l’utilisation du midazolam administré par voie orale sont présentées. Les interactions avec les inhibiteurs du CYP3A sont plus prononcées pour le midazolam administré par voie orale que pour le midazolam administré par voie intraveineuse. Midazolam SUN n'est pas indiqué pour une administration par voie orale.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

L'administration concomitante du midazolam avec d'autres sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, peut entraîner un accroissement de la sédation et de la dépression cardio-respiratoire.

Exemples : dérivés opiacés (administrés à titre d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titre d'anxiolytiques ou d'hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate ; antidépresseurs sédatifs, anciens anti‑histaminiques et antihypertenseurs d'action centrale.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des anesthésiques inhalés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet fœtotoxique a été observé. Une majoration du risque de malformation congénitale associée à l’utilisation de benzodiazépines au cours du premier trimestre de la grossesse a été suggérée.

Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le fœtus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse en cas de nécessité absolue, mais il est préférable d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en considération.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le midazolam a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

En cas de sommeil insuffisant ou de consommation d’alcool, la probabilité d’altération de la vigilance peut être augmentée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament peut altérer les fonctions cognitives et peut affecter la capacité d'un patient à conduire en toute sécurité. Lors de la prescription de ce médicament, il convient de dire aux patients :

· que le médicament est susceptible d'affecter sa capacité à conduire

· de ne pas conduire avant de savoir comment le médicament l’affecte

· que conduire sous l'influence de ce médicament constitue une infraction, sauf si :

o le médicament ait été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o il a été pris conformément aux instructions données par le prescripteur et aux informations fournies avec le médicament et

o le médicament n'a pas affecté sa capacité à conduire en toute sécurité.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000). Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l’administration de midazolam :

*De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièrement chez les sujets âgés (voir la rubrique 4.4).

**L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée (voir la rubrique 4.4).

***Des cas de chutes et de fractures ont été rapportés chez des patients prenant des benzodiazépines. Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l’utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

****En particulier après administration parentérale.

Insuffisance rénale : il existe une plus grande probabilité de réactions indésirables au médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Dépendance : l'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V. prolongée, l’arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4). Des cas d’abus ont été rapportés.

Des événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus. Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le midazolam induit fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas un coma. S’il survient, le coma est habituellement d’une durée de quelques heures, mais peut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés.

Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d’une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, dont l’alcool.

Prise en charge

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien selon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter un traitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorption supplémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, par exemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. En cas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes est impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration de flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines. Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l’effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avec une extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ce produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hypnotiques et sédatifs, dérivés des benzodiazépines, Code ATC : N05CD08.

Mécanisme d’action

Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par modulation allostérique positive entraînant une augmentation de l’action du GABA libéré sur le flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore.

Chimiquement, le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles produisant une solution pour injection stable et bien tolérée. Au pH physiologique, le cycle diazépine se ferme et la base libre se forme, ce qui donne une substance lipophile à action rapide. La transformation et la redistribution métaboliques rapides sont les raisons principales de la courte durée des effets.

Effets pharmacodynamiques

Le midazolam a un effet hypnotique et sédatif caractérisés par une apparition rapide et de courte durée. Il exerce également des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants.

Le midazolam entraîne une altération de la fonction psychomotrice après l’administration de doses uniques et/ou répétées, mais il provoque des changements hémodynamiques minimes.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg. 96 % - 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. La principale protéine de liaison est l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel. Le midazolam n'est un substrat pour aucun des transporteurs de médicaments testés jusqu'à présent (transporteur d'efflux cellulaire : P-glycoprotéine ; transporteurs d'absorption cellulaire : OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 et rOatp1b2, présent uniquement chez le rat).

Biotransformation

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isœnzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est le 1’-hydroxymidazolam (également connu sous le nom alpha-hydroxymidazolam). Les concentrations plasmatiques du 1’-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. Le 1'-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Elimination

Chez le jeune volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure ; par conséquent, après l'administration de midazolam, la concentration de la molécule mère et du principal métabolite diminue parallèlement.

La clairance plasmatique du midazolam se situe entre 300 et 500 mL/min. Les métabolites du midazolam sont excrétés principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et retrouvées sous forme d’1’-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus. L’administration répétée du midazolam n’induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La clairance plasmatique des patients cirrhotiques peut être réduite et l’élimination plus longue que celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du midazolam non lié n’est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Le principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1’-hydroxymidazolam glucuroconjugué, qui est excrété par les reins, s’accumule chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Cette accumulation produit une sédation prolongée. Le midazolam doit donc être administré avec prudence et titré jusqu’à obtenir l’effet souhaité (voir rubrique 4.4).

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique 0,5% (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

L'utilisation de rallonges en PVC doit être évitée. Lorsque l'utilisation de rallonges en PVC est inévitable, leur utilisation doit être limitée à 24 heures.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Une seringue pré-remplie de 50 mL en copolymère oléfinique cyclique (COP) munie d'un bouchon à vis en élastomère chlorobutyle et d'un bouchon plongeur en bromobutyle, contenant 50 mL de solution pour injection.

Une pochette de récupération d'oxygène (mélange à base de fer breveté) est incluse dans l'emballage.

Chaque carton contient une plaquette contenant une seringue pré-remplie.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 700 7 8 : 50 mL en seringue pré-remplie (COP). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie

Midazolam

Utilisation chez l’adulte

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie ?

3. Comment utiliser MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : hypnotiques et sédatifs, dérivés des benzodiazépines, Code ATC : N05CD08.

MIDAZOLAM SUN appartient à une classe de médicaments appelés les « benzodiazépines ». Il s'agit d'un médicament d'action rapide utilisé pour d'induire une sédation (état de calme, de somnolence ou de sommeil) et de soulager l'anxiété et la tension musculaire.

Ce médicament est utilisé pour :

· sédation en unité de soins intensifs chez l'adulte.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie :

· si vous êtes allergique au midazolam ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)

· si vous allergique à d’autres benzodiazépines, par exemple le diazépam ou le nitrazépam.

· si vous avez des difficultés respiratoires sévères.

Vous ne devez pas recevoir MIDAZOLAM SUN si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus. Si vous n'êtes pas sûr, demandez l’avis de votre médecin avant de recevoir ce médicament.

Avertissements et précautions

Le midazolam peut diminuer la contractilité du myocarde (capacité du muscle cardiaque à se contracter) et provoquer une apnée (arrêt de la respiration). Des événements indésirables cardiorespiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ils ont inclus une dépression respiratoire, une apnée et un arrêt respiratoire et/ou cardiaque. Afin d'éviter ces incidents, l'injection doit être administrée lentement et la dose doit être aussi faible que possible.

Des réactions paradoxales et une amnésie antérograde (perte de la mémoire de faits récents) ont été rapportées avec le midazolam (voir rubrique 4. "Quels sont les effets indésirables éventuels ?").

Adultes

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser MIDAZOLAM SUN si

· vous êtes âgé de plus de 60 ans

· vous avez une maladie chronique (de longue durée) (par exemple des troubles respiratoires ou des troubles du rein, du foie ou du cœur)

· vous avez une maladie qui vous donne le sentiment d’être très faible, abattu et sans énergie

· vous souffrez d'une maladie appelée "syndrome d'apnée du sommeil" (votre respiration s'arrête lorsque vous dormez), vous pourrez alors être étroitement surveillé(e)

· vous avez une myasthénie (maladie neuromusculaire caractérisée par une faiblesse musculaire)

· vous buvez régulièrement de grandes quantités d’alcool ou vous avez déjà eu des problèmes avec l'alcool. L'alcool peut augmenter les effets de MIDAZOLAM SUN, pouvant entraîner une sédation sévère susceptible de conduire au coma ou à la mort

· vous prenez régulièrement des drogues récréatives ou vous avez déjà eu des problèmes de drogue.

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus ou si vous n'êtes pas sûr, demandez l’avis de votre médecin ou de votre infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM SUN.

Autres médicaments et MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ére si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les médicaments obtenus sans ordonnance et les plantes médicinales.

C'est extrêmement important, car l'association de plusieurs médicaments peut intensifier ou affaiblir les effets des médicaments associés.

En particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmière si vous prenez l'un des médicaments suivants :

· tranquillisants (contre l'anxiété ou pour vous endormir)

· hypnotiques (pour vous endormir)

· sédatifs (pour vous rendre calme ou somnolent)

· antidépresseurs (médicaments contre la dépression)

· analgésiques narcotiques (anti-douleurs très puissants)

· anti-histaminiques (pour le traitement des allergies)

· médicaments antifongiques (kétoconazole, voriconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole)

· antibiotiques appelés « macrolides » (par exemple l'érythromycine ou la clarithromycine)

· diltiazem (utilisés pour le traitement de l'hypertension artérielle)

· médicaments contre le VIH appelés « inhibiteurs de protéase » (par exemple le saquinavir)

· médicaments pour le traitement du virus de l'hépatite C (inhibiteurs de la protéase comme bocéprévir et télaprévir)

· atorvastatine (contre l'hypercholestérolémie)

· rifampicine (utilisés pour traiter des infections mycobactériennes telles que la tuberculose)

· ticagrélor (utilisé pour prévenir les crises cardiaques)

· extrait de millepertuis (médicament à base de plantes).

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus ou si vous n'êtes pas sûr, demandez l’avis de votre médecin ou de votre infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM SUN.

Opérations

Si vous devez subir une anesthésie pour une opération ou un traitement dentaire (y compris les anesthésiques inhalés que vous respirez), il est important d'informer votre médecin ou votre dentiste que vous avez reçu du Midazolam SUN.

MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie avec de l’alcool

Ne buvez pas d'alcool si vous avez reçu MIDAZOLAM SUN car cela pourrait vous rendre très somnolent et vous causer des troubles respiratoires.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin pourra alors décider si ce médicament est adapté à votre cas.

MIDAZOLAM SUN peut nuire à votre bébé à naître lorsqu'il est utilisé en début de grossesse. Lorsque de fortes doses sont administrées en fin de grossesse, pendant le travail ou lors d'une césarienne, vous pouvez présenter un risque d'inhalation et votre bébé peut présenter un rythme cardiaque irrégulier, un état de faible tonus musculaire (hypotonie), des difficultés d'alimentation, une température corporelle basse et des difficultés respiratoires. En cas d'administration prolongée en fin de grossesse, votre bébé peut développer une dépendance physique et un risque de symptômes de sevrage après la naissance.

Si vous allaitez, vous devez suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration de midazolam. Le midazolam peut passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

· Ce médicament peut vous rendre somnolent, distrait ou altérer votre concentration et votre coordination. Ces effets peuvent nuire à vos performances lors de tâches nécessitant de l'attention, par exemple la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

· Vous ne devez pas conduire un véhicule ni utiliser de machine tant que tous les effets du médicament n'ont pas totalement disparu. Votre médecin décidera du moment où ces activités peuvent être reprises.

· Ne conduisez pas pendant que vous prenez ce médicament jusqu'à ce que vous sachiez comment il vous affecte.

· Conduire si ce médicament affecte votre capacité à conduire constitue une infraction.

· Cependant, vous ne commettriez pas d'infraction si :

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l'avez pris conformément aux instructions données par le prescripteur ou aux informations fournies avec le médicament.

o Il n'affecte pas votre capacité à conduire en toute sécurité.

Parlez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous n'êtes pas sûr que vous puissiez conduire en toute sécurité pendant que vous prenez ce médicament.

· Le manque de sommeil ou la consommation d'alcool peuvent altérer encore plus vos capacités de vigilance.

· Après votre traitement, vous devrez toujours être raccompagné à votre domicile par un adulte qui pourra s'occuper de vous.

MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie contient sodium

Ce médicament contient 157,36 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par seringue pré-remplie. Cela équivaut à 7,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

3. COMMENT UTILISER MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie ? Redirection vers le haut de page

MIDAZOLAM SUN doit être uniquement administré par un médecin expérimenté dans un lieu (hôpital, clinique ou chirurgie) totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires et par une personne spécifiquement formée à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus.

Dose habituelle chez l'adulte

Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. La dose peut varier considérablement et dépend du traitement prévu et de la sédation attendue. Votre poids, votre âge, votre état général de santé, votre réponse au médicament et la nécessité éventuelle de l'administration simultanée d'autres médicaments, influenceront également la dose que vous recevrez.

Si vous devez recevoir un antalgique puissant, vous le recevrez tout d'abord, puis votre dose de MIDAZOLAM SUN. La dose sera spécialement adaptée à votre cas.

Enfants

MIDAZOLAM SUN n'est pas recommandé chez les enfants en raison de la quantité totale de midazolam contenue dans les seringues pré-remplies.

Mode d’administration

MIDAZOLAM SUN vous sera administré de l’une des deux façons suivantes :

· par injection lente dans une veine (voie intraveineuse)

· par goutte-à-goutte dans l'une de vos veines (perfusion intraveineuse).

Après avoir reçu MIDAZOLAM SUN, vous devrez toujours être raccompagné à votre domicile par un adulte qui pourra s'occuper de vous.

Si vous avez pris plus de MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie que vous n’auriez dû

Le médicament vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Si par erreur vous avez reçu plus de MIDAZOLAM SUN que vous n'auriez dû, vous pourriez présenter les troubles suivants :

· somnolence

· perte de la coordination (ataxie) et des reflexes

· troubles de la parole (dysarthrie)

· mouvements anormaux des yeux (nystagmus)

· pression artérielle basse (hypotension)

· arrêt de la respiration (apnée) et de dépression cardiorespiratoire (ralentissement ou arrêt de la respiration ou des battements du cœur) et coma.

Si vous arrêtez d’utiliser MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie

Si vous recevez MIDAZOLAM SUN pendant une longue durée (vous recevez le médicament pendant une longue période) vous pouvez :

· devenir tolérant au midazolam. Le médicament devient moins efficace et ne fonctionne pas aussi bien pour vous

· devenir dépendant à ce médicament et présenter des symptômes de sevrage (voir ci-dessous).

Votre médecin réduira progressivement la dose afin d'éviter que ces effets ne surviennent.

Les effets suivants ont été observés lors de l'utilisation du midazolam, en particulier chez les personnes âgées : impatience, agitation, irritabilité, mouvements involontaires, hyperactivité, hostilité, délire, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations (voir et éventuellement entendre des choses qui ne sont pas vraiment là), psychoses (perte de contact avec la réalité), comportement inapproprié, excitation et agressivité (ces effets sont également connus sous le nom de réactions paradoxales, qui sont des résultats opposés aux effets normalement attendus du médicament). Si vous présentez ces réactions, votre médecin envisagera d'arrêter le traitement par MIDAZOLAM SUN.

Des symptômes de sevrage :

Les benzodiazépines, comme MIDAZOLAM SUN, peuvent vous rendre dépendant si elles sont utilisées pendant une longue période (par exemple en unité de soins intensifs). Cela signifie que si vous arrêtez brusquement le traitement ou que vous diminuez la dose trop rapidement, vous pourriez présenter des symptômes de sevrage. Les symptômes peuvent inclure :

· maux de tête

· diarrhée

· douleurs musculaires

· sensation de grande inquiétude (anxiété), de tension, d'agitation, de confusion ou de mauvaise humeur (irritabilité)

· troubles du sommeil

· modifications de l'humeur

· hallucinations (impression de voir et peut-être d'entendre des choses qui n'existent pas réellement)

· crises (convulsions).

Dans les cas sévères de sevrage, les symptômes suivants peuvent survenir : sensation de perte de contact avec la réalité, engourdissement et picotements dans les extrémités (par exemple ai niveau des mains et des pieds), hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire lors de l'administration du midazolam (avec une fréquence non déterminée).

Arrêtez d'utiliser MIDAZOLAM SUN et consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants. Ces effets peuvent menacer le pronostic vital et vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical en urgence :

· choc anaphylactique (réaction allergique sévère). Les signes peuvent être une éruption cutanée d’apparition brutale, des démangeaisons ou une urticaire (boutons) et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps. Vous pourriez également présenter un essoufflement, une respiration sifflante ou des difficultés à respirer, une peau pâle, un pouls faible et rapide, ou une sensation de perte de conscience. En outre, vous pouvez ressentir une douleur dans la poitrine, qui peut être le signe d’une réaction allergique potentiellement grave appelée syndrome de Kounis.

· crise cardiaque (arrêt cardiaque). Les signes peuvent inclure des douleurs thoraciques qui peut s'étendre jusqu'au cou, aux épaules et au bras gauche.

· troubles respiratoires ou complications (parfois responsables d'un arrêt de la respiration).

· étouffement et obstruction soudaine des voies respiratoires (laryngospasme).

Les effets indésirables mettant en danger la vie peuvent être plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant des troubles respiratoires ou cardiaques préexistants, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée.

Autres effets indésirables éventuels (fréquence no déterminée)

Indéterminée (fréquence qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Troubles du système immunitaire :

· réactions allergiques générales (réactions cutanées, réactions du cœur et du système sanguin, respiration sifflante)

Troubles psychiatriques :

· agitation, impatience, irritabilité

· anxiété, nervosité

· hostilité, colère ou agressivité

· excitation

· hyperactivité

· modifications de la libido

· comportement inapproprié

Troubles musculaires :

· spasmes musculaires ou tremblements musculaires (des secousses musculaires non contrôlées)

Troubles mentaux et du système nerveux :

· confusion, désorientation

· troubles émotionnels et de l'humeur

· mouvements involontaires

· cauchemars, rêves anormaux

· hallucinations (impression de voir ou peut-être d'entendre des choses qui n'existent pas réellement)

· psychoses (perte de contact avec la réalité)

· sensation de fatigue ou de somnolence ou de sédation pendant une longue durée

· diminution de la vigilance

· maux de tête

· étourdissements

· difficulté de coordination des mouvements

· perte temporaire de la mémoire. La durée de cet effet dépend de la dose de MIDAZOLAM SUN qui vous a été administrée. Occasionnellement, cet effet a été prolongé (a duré longtemps)

· toxicomanie, abus

Troubles cardiaques et circulatoires :

· pression artérielle basse

· fréquence cardiaque lente

· rougeur de la face et du cou (bouffées de chaleur), évanouissement ou maux de tête

Troubles respiratoires :

· essoufflement.

· hoquet

Troubles de la bouche, de l’estomac et de l’intestin :

· se sentir malade ou être malade

· constipation

· bouche sèche

Troubles cutanés :

· éruption

· urticaire (éruption grumeleuse)

· démangeaisons

Problème au site d’injection :

· rougeur

· gonflement de la peau

· caillots sanguins ou douleur au site de l'injection

Blessure :

· les patients qui prennent des benzodiazépines risquent de tomber et de se briser les os. Ce risque est accru chez les personnes âgées et celles qui prennent d'autres sédatifs (y compris l'alcool).

Général :

· épuisement (fatigue).

Personnes âgées :

· les effets indésirables mettant en danger la vie peuvent être plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et ceux qui ont déjà des difficultés respiratoires ou des problèmes cardiaques, particulièrement lorsque l'injection est faite trop rapidement ou à forte dose

Patients atteints d'une maladie rénale sévère :

Les patients atteints d'une maladie rénale sévère sont plus susceptibles de présenter des effets indésirables.

Si l'un des effets secondaires devient grave ou gênant, ou si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre infirmier/ère.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement.social-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur l’étiquette de la seringue pré-remplie après l’abréviation EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Votre médecin ou votre pharmacien est responsable de la conservation de MIDAZOLAM SUN. Il est aussi responsable de l’élimination de toute partie de MIDAZOLAM SUN inutilisée.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie

· La substance active est le midazolam.

Chaque mL de solution injectable/pour perfusion contient 1 mg de midazolam.

Chaque seringue pré-remplie de 50 mL contient 50 mg de midazolam.

· Les autres composants (excipients) sont :

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique 0,5% (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que MIDAZOLAM SUN 1 mg/mL, solution injectable en seringue pré-remplie et contenu de l’emballage extérieur

MIDAZOLAM SUN est une solution claire, incolore à visqueuse pour injection/perfusion.

MIDAZOLAM SUN est disponible dans une boîte contenant une plaquette avec une seringue pré-remplie contenant 50 mL de solution pour injection/perfusion

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Pays-Bas

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

SUN PHARMA FRANCE

11-15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Fabricant

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Pays-Bas

OU

TERAPIA SA

STR. FABRICII NR. 124

400 632 CLUJ NAPOCA

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

INFORMATION RÉSERVÉES AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ

Veuillez vous reporter au résumé des caractéristiques du produit pour plus d’informations.

Posologie et mode d’administration

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d’être administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais état général ou l’adulte atteint de maladie chronique, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte. Les posologies standards sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Pour plus de détails, référez-vous au texte après le tableau.

Sédation en unité de soins intensifs

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue, en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments associés.

Adultes : La dose de charge I.V : de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée. Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l’effet sédatif du midazolam puisse être contrôle par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.

Dose d’entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d’entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d’une sédation prolongée, un phénomène d’échappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire. Midazolam SUN 2 mg/mL doit être utilisé si des doses plus élevées sont nécessaires.

Lorsque l’on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l’équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche d’une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Populations spéciales

Insuffisants rénaux : Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min), le midazolam peut s'accompagner d'une sédation plus prononcée et prolongée pouvant inclure une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquement pertinente. Le midazolam doit donc être dosé avec précaution dans cette population de patients et titré pour obtenir l'effet désiré. Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 mL/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, après administration d’une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chez des volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez des patients en unité de soins intensifs, la durée moyenne de l’effet sédatif a été considérablement prolongée chez les insuffisants rénaux, très vraisemblablement en raison d’une accumulation du glucuronide d’1’-hydroxymidazolam.

Insuffisants hépatiques : Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. Par conséquent, l’effet clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut devoir être réduite, et une surveillance adaptée de signes vitaux doit être effectuée.

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

L'utilisation de rallonges en PVC doit être évitée. Lorsque l'utilisation de rallonges en PVC est inévitable, leur utilisation doit être limitée à 24 heures.

Précautions particulières de conservation

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.