ANSM - Mis à jour le : 03/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Eskétamine............................................................................................................................. 5 mg

sous forme de chlorhydrate d’eskétamine

Pour 1 mL de solution injectable.

1 ampoule de 5 mL contient 25 mg d'eskétamine sous forme de chlorhydrate d'eskétamine.

1 ampoule de 20 mL contient 100 mg d'eskétamine sous forme de chlorhydrate d'eskétamine.

Excipient à effet notoire : sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est transparente et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESKETAMINE RENAUDIN est indiqué chez l'enfant et l'adulte.

ESKETAMINE RENAUDIN est un anesthésique utilisé dans les cas suivants :

· pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale et en supplément d'autres anesthésiques,

· lors de procédures diagnostiques courtes et de petites interventions chirurgicales ne nécessitant pas de relaxation musculaire.

ESKETAMINE RENAUDIN est indiqué pour le soulagement de la douleur (analgésie) en médecine d’urgence et le contrôle de la douleur liée à la respiration artificielle (intubation).

4.2. Posologie et mode d'administration

ESKETAMINE RENAUDIN doit être administré exclusivement par des anesthésistes ou des urgentistes qualifiés ou sous leur supervision. Un équipement de maintien des fonctions vitales doit être disponible.

Prémédication : De l'atropine ou du glycopyrrolate doivent être administrés en pré-opératoire pour inhiber la sécrétion de mucus. Un dérivé de benzodiazépine comme le midazolam, en prémédication (par voie intraveineuse ou rectale), peut être donné afin d'inhiber la circulation hypercinétique initiale et réduire la fréquence de l'anxiété au réveil.

Posologie

La relation dose/réponse individuelle peut dépendre de la dose et de la voie d'administration d'ESKETAMINE RENAUDIN, ainsi que des médicaments concomitants et de l'âge du patient. La dose doit être adaptée individuellement selon son effet clinique.

La dose recommandée d'ESKETAMINE RENAUDIN, en association avec d'autres agents anesthésiques, est habituellement celle recommandée ci-dessous. L'utilisation d'un autre agent anesthésique peut entraîner une réduction de la dose d'ESKETAMINE RENAUDIN.

En cas de blessures multiples (patient polytraumatisé) et pour les patients dont l'état général est médiocre, la dose doit être réduite.

En anesthésie :

Administration intraveineuse

Pour l'induction de l'anesthésie, utiliser de 0,5 à 1,0 mg d'eskétamine par kilogramme de poids corporel. L'administration par voie intraveineuse doit être lente et durer 60 secondes. Si nécessaire, l'anesthésie peut être entretenue par administration d'une dose deux fois moindre toutes les 10 à 15 minutes.

Comme alternative à l'injection directe, l'eskétamine peut être administrée en perfusion continue à une dose de 0,5 à 3 mg d'eskétamine/kg/h.

Administration intramusculaire

Utiliser de 3,3 à 6,5 mg d'eskétamine par kilogramme de poids corporel. Si nécessaire, l'anesthésie peut être entretenue par administration d'une dose deux fois moindre toutes les 10 à 15 minutes.

En analgésie :

Pour l'analgésie dans la respiration artificielle (patients en soins intensifs intubés), 0,25 mg d'eskétamine/kg sont généralement utilisées en bolus suivi d’une perfusion continue de 0,2 à 0,5 (jusqu'à 1,5) mg d'eskétamine/kg/h avec une administration simultanée de benzodiazépine.

Lorsqu'il est utilisé en perfusion continue pour l'analgésie dans la respiration artificielle, la durée du traitement ne doit pas dépasser 4 à 6 semaines.

Pour l'analgésie en médecine d'urgence, 0,25 à 0,5 mg d'eskétamine/kg sont administrées par voie intramusculaire ou 0,125 à 0,25 mg/kg en injection intraveineuse lente.

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, une réduction de la dose doit être envisagée pour les patients avec diagnostic de cirrhose ou d'autres atteintes hépatiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La dose dans les sous-ensembles de la population pédiatrique correspondant à différentes classes d'âge n'a pas été suffisamment étudiée. Compte tenu des données limitées disponibles, le schéma posologique ne devrait pas différer significativement entre l'adulte et l'enfant/adolescent.

Mode d’administration

Pour injection ou perfusion intraveineuse sous forme de solution injectable ou de solution pour perfusion.

Pour injection intramusculaire sous forme de solution injectable.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ESKETAMINE RENAUDIN est contre-indiqué dans les cas suivants :

· pour les patients chez lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne constituerait un danger grave (voir rubrique 4.8) ;

· en cas d'hypertension et de protéinurie (pré-éclampsie) et de convulsions (éclampsie) dues à la grossesse ;

· en cas d'administration comme agent anesthésique unique chez des patients présentant des pathologies cardiaques ischémiques patentes ;

· en cas d’administration combinée avec des dérivés de la xanthine, p. ex., aminophylline, théophylline (voir rubrique 4.5) ;

· en association avec de l'ergométrine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ESKETAMINE RENAUDIN doit être utilisé avec précaution chez des patients :

· présentant une hypovolémie, une déshydratation ou une maladie cardiaque, en particulier une coronaropathie (p. ex., insuffisance cardiaque congestive, ischémie du myocarde et infarctus du myocarde), en raison de l'augmentation substantielle de la consommation myocardique d'oxygène ;

· avec angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ;

· présentant une hypertension légère à modérée et des tachyarythmies ;

· avec intoxication alcoolique aiguë ou chronique ;

· présentant des traits névrotiques ou des antécédents psychiatriques (p. ex., schizophrénie et psychose aiguë) (voir rubrique 4.8) ;

· présentant une porphyrie aiguë intermittente (en raison du risque de déclenchement d'une réaction porphyrique) ;

· présentant une hyperthyroïdie ou recevant un traitement substitutif thyroïdien (augmentation du risque d'hypertension et de tachycardie) ;

· présentant une infection pulmonaire ou une infection des voies respiratoires hautes (l'eskétamine sensibilise le réflexe nauséeux, pouvant produire un spasme laryngé) ;

· se trouvant dans une situation où le myomètre de l'utérus doit être au repos (p. ex., risque de rupture de l’utérus, prolapsus du cordon ombilical) ;

· présentant une insuffisance cardiaque ;

· présentant une pression intracrânienne élevée, sauf s'ils sont sous ventilation appropriée, et des lésions et maladies du système nerveux central, car une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien a été rapportée pendant l'utilisation d'eskétamine ;

· présentant une pression intra-oculaire élevée (p. ex., glaucome), une lésion oculaire pénétrante et devant subir un examen ou une chirurgie oculaires pour lesquels une augmentation de la pression intraoculaire est indésirable ;

· avec accident vasculaire cérébral ou traumatisme cérébral ;

· en cas d’hypertension mal maîtrisée ou non traitée (hypertension artérielle – tension artérielle systolique/diastolique supérieure à 180/100 mmHg au repos).

L'administration rapide par voie intraveineuse d'une dose élevée peut provoquer une dépression respiratoire.

Bien que les réflexes pharyngés et laryngés demeurent habituellement actifs, une aspiration (pénétration dans les voies respiratoires de liquide ou de matières solides) ne peut être totalement exclue. En conséquence, et en raison d'une dépression respiratoire potentielle associée à des doses élevées ou à une injection intraveineuse rapide, l'équipement et les installations nécessaires à l'intubation et à la ventilation du patient doivent être disponibles.

Une administration prophylactique d'atropine doit être donnée pour prévenir l'augmentation de la sécrétion de salive associée à l'eskétamine.

L'induction de l'anesthésie s'accompagne parfois d'une tachycardie, d'une augmentation de la pression artérielle et du débit cardiaque, avec rétablissement aux valeurs initiales dans les 15 minutes suivant l'injection. L'augmentation maximale médiane de la pression artérielle observée pendant les études cliniques est comprise entre 20 et 25 pour cent des valeurs initiales. Selon l'état du patient, cette augmentation de la pression artérielle peut être considérée comme un effet indésirable ou comme un effet bénéfique de l'eskétamine.

Si l'eskétamine est utilisée en ambulatoire, le patient doit être raccompagné à son domicile et ne doit pas boire d'alcool pendant les 24 heures suivant l’intervention.

L'eskétamine est métabolisée dans le foie et la clairance hépatique est nécessaire à l'arrêt des effets cliniques. Des tests fonctionnels hépatiques anormaux ont été signalés en relation avec l'eskétamine, en particulier après une utilisation prolongée (> 3 jours) ou en cas d'utilisation abusive. La durée de l'action peut être prolongée chez les patients souffrant de cirrhose ou d'autres types d'insuffisance hépatique. Une diminution de la dose doit être envisagée pour ces patients (voir rubrique 4.2).

En cas de ventilation insuffisante, on observe une augmentation régulière de la pression intracrânienne, de la pression intra-oculaire et du tonus musculaire. Dans de rare cas, il peut y avoir une rougeur cutanée. De rares cas de réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) se sont produits. En cas de choc, la pression artérielle peut être extrêmement basse.

Lors d'interventions diagnostiques et thérapeutiques sur les voies respiratoires supérieures, une hyperréflexie et un spasme laryngé peuvent se produire, en particulier chez l'enfant. Des interventions au niveau du pharynx, du larynx et de l'arbre bronchique pourront nécessiter une relaxation musculaire avec respiration artificielle.

Lors de procédures chirurgicales impliquant les voies de la douleur viscérale, l'eskétamine doit être associée à un relaxant musculaire, à une analgésie supplémentaire, à une ventilation contrôlée et à l'administration d'oxyde nitreux/oxygène.

L'effet des relaxants musculaires non-dépolarisants (p. ex., pancuronium) et dépolarisants (p. ex., suxaméthonium) peut être prolongé par l'utilisation d'eskétamine.

Une surveillance continue de la fonction cardiaque est nécessaire pendant l'opération chez les patients souffrant d'hypertension ou présentant une décompensation cardiaque.

Le risque de réactions psychiatriques pendant la phase de réveil peut être significativement réduit par l'administration additionnelle de benzodiazépines (voir rubriques 4.8 et 4.2).

Lorsque l'eskétamine est utilisée chez un patient en état de choc, les principes du traitement de choc (remplacement volémique, apport en oxygène) doivent être pris en compte. Des précautions particulières doivent être prises en cas de choc sévère, lorsque la pression artérielle peut difficilement être mesurée ou ne peut pas être mesurée.

Dans la mesure où il n’est pas toujours possible de prévoir la nécessité d’administrer des anesthésiques ou des relaxants musculaires supplémentaires, il est recommandé que le patient soit à jeun depuis 4-6 heures avant l’opération pour prévenir le risque d’aspiration. Puisque les réflexes pharyngés demeurent habituellement actifs, toute stimulation mécanique du pharynx doit être évitée, sauf si des relaxants musculaires sont utilisés sous surveillance adéquate.

Utilisation abusive et dépendance

L'utilisation abusive de kétamine racémique a été signalée. Ces rapports suggèrent que la kétamine racémique provoque toute une variété de symptômes incluant notamment des flashbacks, des hallucinations, une dysphorie, une anxiété, des insomnies ou une désorientation. De plus, des cas de cystites, incluant des cystites hémorragiques, ainsi que des cas d'hépatotoxicité, ont aussi été rapportés. C'est pourquoi on ne peut exclure des effets similaires après l'utilisation thérapeutique d'eskétamine. Une dépendance et une tolérance peuvent apparaître, en particulier chez les sujets avec abus de drogue et toxicomanie ou antécédents d'abus de drogue et de toxicomanie.

C'est pourquoi l'utilisation de l'eskétamine doit être étroitement supervisée et l'eskétamine doit être prescrite et administrée avec des précautions particulières.

Utilisation prolongée

Des cas de cystite, incluant la cystite hémorragique, ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la kétamine racémique pendant longtemps (de un mois à plusieurs années). Des effets comparables peuvent aussi survenir en cas d'utilisation abusive d'eskétamine. Une hépatotoxicité a aussi été rapportée chez des patients après une utilisation prolongée (plus de 3 jours).

Ce médicament contient du sodium

Ce médicament contient 16 mg de sodium par ampoule de 5 mL et 64 mg de sodium par ampoule de 20 mL, ce qui équivaut à respectivement 0,8 et 3,2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'eskétamine peut augmenter l'effet d'opiacés co-administrés et entraîner une dépression du SNC et/ou une dépression respiratoire accrues.

Associations contre-indiquées

Dérivés de la xanthine

En raison de preuves cliniques et expérimentales d'un abaissement du seuil épileptogène en cas d'association de théophylline et d'eskétamine, celle-là doit être évitée. Des convulsions imprévisibles de type en extension ont été rapportées lors de l'administration concomitante de ces agents.

Utérotoniques

L'eskétamine ne peut pas être utilisée en association avec l'ergométrine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Inhibiteurs neuromusculaires

L'eskétamine peut renforcer et prolonger l'effet des inhibiteurs neuromusculaires (p. ex., suxamétonium et atracurium), entraînant une prolongation de la relaxation musculaire et/ou de la dépression respiratoire.

Hypnotiques, benzodiazépines, neuroleptiques

Une prémédication par diazépam prolonge la demi-vie de l'eskétamine et en renforce l'efficacité. Cette association peut nécessiter une adaptation de la dose.

Vasopressine

Lors de l'administration concomitante d'eskétamine et de vasopressine, une augmentation synergique de la pression artérielle a été observée.

Hydrocarbures halogénés

L'effet anesthésique des hydrocarbures halogénés (p. ex., isoflurane) est renforcé en cas d'association avec l'eskétamine. Des doses plus faibles de ces hydrocarbures halogénés peuvent être nécessaires. En cas d'administration simultanée d'eskétamine et d'hydrocarbures halogénés, des arythmies cardiaques peuvent survenir après l'administration d'adrénaline.

Barbituriques, narcotiques, anesthésiques en inhalation, alcool, relaxants musculaires

Le réveil peut être retardé en cas d'utilisation concomitante de barbituriques, de narcotiques et d'anesthésiques en inhalation avec l'eskétamine. L'utilisation concomitante d'eskétamine (en particulier à des doses élevées ou en cas d'administration rapide) avec des anesthésiques halogénés peut augmenter le risque de bradycardie, d'hypotension ou de diminution du débit cardiaque.

L'administration concomitante d'eskétamine et d'autres sédatifs (p. ex., éthanol, phénothiazines, inhibiteurs H1 sédatifs et relaxants musculaires) peut renforcer la dépression du SNC et/ou augmenter le risque de dépression respiratoire. Il peut être nécessaire de réduire les doses d'eskétamine lors de l'administration concomitante d'autres anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques.

Sympathomimétiques, hormones thyroïdiennes, vasopressine

Les patients qui prennent des sympathomimétiques (à effets directs ou indirects), des hormones thyroïdiennes et de la vasopressine sont exposés à un plus grand risque d'hypertension et de tachycardie lorsqu'ils reçoivent de l'eskétamine.

Agents anti-hypertensifs

L'utilisation concomitante d'agents anti-hypertensifs et d'eskétamine augmente le risque d'hypotension.

Les médicaments inhibiteurs de l'activité enzymatique du CYP3A4 diminuent habituellement la clairance hépatique, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 comme l'eskétamine. Une réduction de la dose d'eskétamine peut être nécessaire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 (p. ex., itraconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine, vérapamil, diltiazem).

Les médicaments inducteurs de l'activité enzymatique du CYP3A4 augmentent habituellement la clairance hépatique, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 comme l'eskétamine. Une augmentation de la dose d'eskétamine peut être nécessaire en cas d'administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (p. ex., phénytoïne, carbamazépine, millepertuis).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de l'eskétamine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré que la kétamine, mélange racémique d’arkétamine et d’eskétamine, induit une neurotoxicité chez les fœtus en développement. Un risque similaire avec l’eskétamine ne peut pas être exclu (voir rubrique 5.3).

De plus, des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l’eskétamine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Aucun effet fœtotoxique particulier n’est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi de grossesses exposées à l’eskétamine est insuffisant pour exclure tout risque de fœtotoxicité (voir rubrique 5.3).

Ainsi, il n’est pas recommandé d’utiliser l’eskétamine chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception ou pendant le premier trimestre de grossesse, et elle ne doit être administrée, au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse, qu'après vérification que les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs au risque possible pour l'enfant.

Si une femme devient enceinte pendant le traitement par l’eskétamine, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée dès que possible du risque potentiel pour le fœtus et des options cliniques/thérapeutiques.

L’eskétamine traverse la barrière placentaire et peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né si elle est utilisée pendant l’accouchement.

Allaitement

L'eskétamine est excrétée dans le lait maternel, mais l’expérience clinique sur l’utilisation de l’eskétamine lors de l'allaitement n’est pas suffisante. L’eskétamine ne doit donc pas être utilisée pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de l’eskétamine sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Après un traitement par l'eskétamine, les capacités de réaction peuvent être réduites. Ceci doit être pris en compte lorsqu'il est nécessaire d'être vigilant, p. ex., pour la conduite d'une voiture.

Les patients ne doivent pas conduire des véhicules à moteur ni utiliser des machines pendant au moins 24 heures après l'administration d'eskétamine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont principalement liés à la dose et à la vitesse d'injection et ils sont réversibles. Les effets indésirables sur le SNC sont plus fréquents si ESKETAMINE RENAUDIN est le seul anesthésique administré.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par l'eskétamine. Description des classes de fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (les données disponibles ne permettent pas d’estimer la fréquence).

* Après une utilisation prolongée (> 3 jours) ou un abus

Lorsque l'eskétamine est utilisée comme seul anesthésique, jusqu'à 30 % des patients peuvent avoir des réponses dépendantes de la dose pendant la phase de réveil. Le réveil de l'anesthésie s'accompagne souvent de rêves marquants, avec ou sans activité psychomotrice, pouvant se manifester comme des cauchemars ou des hallucinations, une confusion, un délire confusionnel d'émergence (souvent avec sensation de dissociation ou de flottement) et comportement irrationnel. L'incidence de ces réactions est réduite par l'association d'ESKETAMINE RENAUDIN avec un dérivé de benzodiazépine. Une dépression respiratoire transitoire liée à des troubles du SNC peut être observée lors de l'induction en intraveineuse et elle dépend de la dose et de la vitesse d'injection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les signes cliniques d'un surdosage sont des convulsions, un arrêt cardiaque et une dépression respiratoire.

La dépression respiratoire doit être traitée par ventilation assistée ou contrôlée jusqu'à rétablissement d'une respiration spontanée adéquate.

Les convulsions doivent être traitées par administration intraveineuse de diazépam. Si ce traitement ne donne pas le résultat escompté, l'administration intraveineuse de phénytoïne ou de thiopental est recommandée.

Il n'existe aucun antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : anesthésique général, code ATC : N01AX14

L'eskétamine est un anesthésique et un analgésique d'action rapide. Elle entraîne une anesthésie dissociative. L'effet analgésique intervient à des doses inférieures à celles nécessaires à une anesthésie dissociative, et il dure plus longtemps. Ces effets pharmacologiques sont attribués à l'inhibition des récepteurs du N-méthyle-D-aspartate (NMDA) par l'eskétamine.

Le racémate de kétamine inclut les énantiomères eskétamine ((S)-kétamine) et (R)-kétamine. L'effet analgésique-anesthésique des isomères (R) et (S) est d'environ 1: 4. L'efficacité relative de la (S)-kétamine comparativement à la kétamine racémique est de 1,5:1.

Lors d'une anesthésie par l'eskétamine, des signes d'inhibition de l'activité bio-électrique du cortex cérébral, en particulier dans les régions frontales, et d'une activation des structures sub-corticales, peuvent être observés à l'EEG. Dans la mesure où le tonus musculaire demeure ou augmente, les réflexes protecteurs ne sont généralement pas réduits. Le seuil épileptogène est abaissé. En cas de respiration spontanée, la pression du liquide céphalo-rachidien peut augmenter ; cette augmentation peut être empêchée par la mise en place d'une ventilation mécanique adéquate.

En raison de l'effet sympathomimétique de l'eskétamine, la pression artérielle et la fréquence cardiaque augmentent et entraînent une augmentation de la consommation cardiaque d'oxygène et de la circulation coronarienne. Les résistances vasculaires ne sont pratiquement pas influencées par les mécanismes (réflexes) d'opposition.

Après administration d'eskétamine, une hyperventilation modérée a été observée, sans modification significative des niveaux de gaz du sang. L'eskétamine exerce un effet relaxant sur la musculature bronchique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'eskétamine est absorbée rapidement après administration intramusculaire. La biodisponibilité après l'injection intramusculaire est de 93 %. La kétamine peut être détectée dans le plasma après 4 minutes et la concentration plasmatique maximale est atteinte 5 à 30 minutes après l’injection, avec un tmax de 22 minutes. La Cmax est de 243 ng/mL après administration d’une dose de 0,5 mg/kg.

Après perfusion intraveineuse de 40 mg/h/70 kg, le Tmax est de 110 minutes, la Cmax est de 305 ng/mL et l’ASC est de 142 ng*h/mL.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 10 à 30 %. L'eskétamine présente un profil plasmatique biphasique, avec une phase de distribution durant 45 minutes et une demi-vie de distribution de 10 à 15 minutes, qui correspond cliniquement à l'effet anesthésique. Pour une personne standard pesant 70 kg, le volume central de distribution observé est de 38,7 L/70 kg et le volume périphérique de distribution observé est de 102 L/70 kg.

Biotransformation

L'eskétamine est métabolisée principalement dans le foie. L'eskétamine est N-déméthylée et hydroxylée au niveau du cycle cyclohexane. Le CYP2B6 est la principale enzyme responsable de la N-déméthylation de l'eskétamine en norkétamine. La norkétamine est déméthylée en déshydronorkétamine par le CYP2B6. La norkétamine est 1/3e moins puissante que l'eskétamine.

Le CYP3A5 et le CYP2A6 sont impliqués dans l’hydroxylation de l’eskétamine. Les métabolites déméthylés et hydroxylés sont ensuite conjugués via l’UGT et excrétés dans l’urine.

Élimination

L’excrétion a été mesurée après administration intraveineuse. La demi-vie d’élimination de l’eskétamine est d’environ 2,5 heures et celle de la norkétamine est d’environ 4 heures. La clairance est comprise entre 60 et 147 litres/h/70 kg. L’eskétamine et ses métabolites sont excrétés principalement après glucuronidation via les reins dans l’urine.

Population pédiatrique

Chez 20 enfants (de 1 à 7 ans), on a observé une Cmax de 1 860 ± 883 ng/mL après administration intraveineuse (bolus de 2 mg/kg en 10 secondes). Il semble que l’on retrouve plus de métabolites norkétamine chez l’enfant.

Dans une deuxième étude (sur 4 enfants de 5 à 9 ans), on n’a pas observé de différence significative de concentration entre les enfants et les adultes dans l’intervalle allant jusqu’à 3 heures après l’injection intraveineuse d’une dose de 2 mg/kg. Cependant, les concentrations à 5 heures étaient plus faibles chez les enfants après injection IV de kétamine et la différence était significative. Les volumes apparents de distribution après injection IV étaient similaires chez les enfants et les adultes, malgré une demi-vie plus courte (100 vs 153 minutes) et une clairance plasmatique plus élevée (16,8 vs 12,6 mL/min/kg) chez l’enfant que chez l’adulte. De plus, 5 minutes après injection IM de kétamine (6 mg/kg) à 5 enfants (4-9 ans) que chez les adultes après l’administration IV et IM. Ces différences ont été significatives jusqu’à 1 heure après l’injection IV et l’injection IM.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d'études d'administration intraveineuse unique et répétée, les symptômes de toxicité ont été imputables aux effets pharmacodynamiques exagérés de l'eskétamine.

Les études chez l’animal avec la kétamine ont montré des signes de neurotoxicité pour le développement. L’existence d’effets neurotoxiques potentiels de l’eskétamine sur les fœtus en développement ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.6).

Des études publiées chez l’animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l’utilisation d’agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non cliniques pour une utilisation chez l’homme n’est pas connue.

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont révélé aucune preuve de potentiel génotoxique : l’eskétamine ne s’est pas révélée mutagène avec ou sans activation métabolique dans le test d’Ames. Des effets génotoxiques avec l’eskétamine ont été observés dans un test de dépistage sur micronoyau in vitro en présence d’une activation métabolite. Toutefois, l’eskétamine administrée par voie intraveineuse ne possédait pas de propriétés génotoxiques dans un test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse chez le rat et dans un essai Comet in vivo sur cellules hépatiques de rat.

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n'a été menée.

Lors d'études sur la toxicité sur la reproduction, une augmentation de la mortalité post-natale, jusqu'à 4 jours après la naissance, a été observée dans une étude péri/post-natale chez des rats, dans tous les groupes de dose ; cette augmentation est probablement imputable à des soins insuffisants apportés aux petits par les mères.

D'autres paramètres de la reproduction n'ont été affectés dans aucun des groupes de dose. Il n'y a pas eu non plus d'influence sur les parents de la génération F1 ni sur leur comportement de reproduction. Aucune propriété tératogène n'a été mise en évidence.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

ESKETAMINE RENAUDIN présente une incompatibilité chimique avec les barbituriques et le diazépam en raison de la formation d'un précipité. Ces médicaments ne doivent donc pas être mélangés dans la même seringue ou dans le même liquide pour perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement sauf si la méthode d'ouverture/dilution prévient tout risque de contamination microbienne. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 mL (25 mg) dans une ampoule (verre de type I), emballée dans une boîte de 5, 10, 20, 30, 50 ou 100 unités

20 mL (100 mg) dans une ampoule (verre de type I), emballée dans une boîte de 5, 10, 20, 30, 50 ou 100 unités

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

À usage unique exclusivement.

Il n'est pas recommandé de diluer ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les produits pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration, lorsque la solution et le récipient le permettent. La solution ne doit pas être utilisée si elle présente une coloration anormale, si elle est trouble ou si elle contient des particules.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 550 844 5 7 Boîte de 5 ampoules de 5 mL,

· CIP 34009 550 844 6 4 Boîte de 10 ampoules de 5 mL,

· CIP 34009 550 844 8 8 Boîte de 20 ampoules de 5 mL,

· CIP 34009 550 844 9 5 Boîte de 30 ampoules de 5 mL,

· CIP 34009 550 845 0 1 Boîte de 50 ampoules de 5 mL,

· CIP 34009 550 845 1 8 Boîte de 100 ampoules de 5 mL,

· CIP 34009 550 845 2 5 Boîte de 5 ampoules de 20 mL,

· CIP 34009 550 845 4 9 Boîte de 10 ampoules de 20 mL,

· CIP 34009 550 845 5 6 Boîte de 20 ampoules de 20 mL,

· CIP 34009 550 845 6 3 Boîte de 30 ampoules de 20 mL,

· CIP 34009 550 845 7 0 Boîte de 50 ampoules de 20 mL,

· CIP 34009 550 845 8 7 Boîte de 100 ampoules de 20 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de la santé publique).

ANSM - Mis à jour le : 03/05/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable

Eskétamine

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable ?

3. Comment utiliser ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : autres anesthésiques généraux, code ATC : N01AX14

ESKETAMINE RENAUDIN est indiqué chez l'enfant et l'adulte.

ESKETAMINE RENAUDIN appartient aux médicaments appelés anesthésiques généraux, qui est utilisé pour vous endormir pendant une opération.

ESKETAMINE RENAUDIN est utilisé :

· pour l'induction et le maintien de l'anesthésie et en association avec d'autres agents anesthésiques, lors de procédures diagnostiques courtes et de petites interventions chirurgicales ne nécessitant pas de relaxation musculaire,

· pour le soulagement de la douleur (analgésie) dans les situations d'urgence,

· pour le contrôle de la douleur liée à la respiration artificielle (intubation).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable :

· si vous êtes allergique à l’eskétamine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez ou avez eu une maladie au cours de laquelle une augmentation de la pression artérielle ou de la pression cérébrale pourrait être nocive.

· si vous avez été enceinte et que, pendant cette grossesse, vous avez souffert d'une maladie nommée éclampsie ou pré-éclampsie.

· si vous souffrez d’une maladie du cœur appelée ischémie (réduction du débit sanguin). Dans ce cas, ESKETAMINE RENAUDIN ne doit pas être utilisé comme seul agent anesthésique).

· si vous utilisez des médicaments pour traiter des maladies respiratoires (p. ex., aminophylline, théophylline).

· si vous utilisez de l’ergométrine (médicament utilisé dans certains cas de pertes de sang).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser ESKETAMINE RENAUDIN :

· si vous êtes déshydraté(e) ou si votre volume sanguin est réduit,

· si vous avez une maladie du cœur ou si vous en avez eu une au cours des 6 derniers mois,

· si votre pression artérielle est légèrement ou modérément élevée et si votre rythme cardiaque est anormal ou élevé,

· si vous avez une pression élevée dans le crâne, une lésion ou une maladie touchant le système nerveux central,

· si vous avez une pression élevée dans l'œil (glaucome), une lésion au niveau des yeux, ou si vous avez eu un examen ou une chirurgie de l'œil,

· si vous consommez ou avez consommé de la drogue ou de l'alcool, si vous êtes dépendant(e) ou si vous avez été dépendant(e) à une drogue ou à l'alcool,

· si vous avez des problèmes de santé mentale ou des antécédents de problèmes de santé mentale (p. ex., schizophrénie et psychose aiguë),

· si votre glande thyroïdienne est hyperactive ou si vous suivez un traitement avec des médicaments pour la thyroïde,

· si vous avez une infection des poumons ou des voies respiratoires hautes,

· si vous avez une cirrhose du foie ou une anomalie de la fonction hépatique,

· dans des situations pendant l’accouchement qui nécessitent un relâchement du muscle de l’utérus (par exemple, menace de rupture utérine, prolapsus du cordon ombilical),

· si vous avez une hypertension mal contrôlée ou non traitée.

Soins en ambulatoire

Après une anesthésie en ambulatoire, vous devez être raccompagné(e) chez vous et vous ne devez pas boire d'alcool pendant les 24 heures suivant l’intervention.

Utilisation à long terme

Chez les patients qui ont reçu de la kétamine au long cours (1 mois à plusieurs années), des cas de troubles urinaires (tels qu’une inflammation de la vessie) et une toxicité du foie ont été rapportés. Des effets similaires peuvent également se produire après un abus d'eskétamine.

Abus et dépendance aux drogues

Une dépendance et une tolérance à l’eskétamine peuvent se développer chez les personnes ayant des antécédents de pharmacodépendance ou d’abus de médicaments. Par conséquent, l’eskétamine doit être prescrite et administrée avec prudence.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable

Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

ESKETAMINE RENAUDIN peut modifier l’action d'autres médicaments ou voir son action modifiée par d'autres médicaments :

· relaxants musculaires

· sédatifs, tranquillisants et anticonvulsivants (p. ex., diazépam)

· diurétiques (p. ex., vasopressine)

· hormones thyroïdiennes de substitution

· médicaments pour l'anesthésie (p. ex., thiopental)

· barbituriques (utilisés comme sédatifs et dans le traitement de l'épilepsie), narcotiques ou alcool

· médicaments utilisés pour traiter l'hypertension

· opiacés (classe de médicaments qui agissent sur le système nerveux pour soulager la douleur)

· antibiotiques et médicaments utilisés pour le traitement des infections fongiques (p. ex., itraconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine)

· inhibiteurs calciques (p. ex., vérapamil et diltiazem)

· médicaments utilisés pour le traitement de l'épilepsie (p. ex., phénytoïne, carbamazépine)

· millepertuis

· inhibiteurs neuromusculaires (p. ex., suxamétonium, atracurium)

ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Comme avec les autres anesthésiques, vous ne devez pas manger ni boire pendant 4 à 6 heures avant d’utiliser ESKETAMINE RENAUDIN.

Vous ne devez pas boire d'alcool pendant au moins 24 heures après votre opération.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament.

Ce médicament ne sera pas utilisé pendant la grossesse, sauf si votre médecin estime que le bénéfice thérapeutique pour vous est supérieur au danger possible pour l'enfant. Il peut avoir un effet nocif sur la fréquence respiratoire du bébé (dépression respiratoire) s'il est utilisé pendant l'accouchement.

L'eskétamine peut passer dans le lait maternel, mais ne devrait pas affecter le bébé si elle est utilisée aux doses recommandées.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il convient d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines après un traitement par ESKETAMINE RENAUDIN. Vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines pendant au moins 24 heures après votre opération.

ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule de 5 mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 64 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par ampoule de 20 mL. Cela équivaut à 3,2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

3. COMMENT UTILISER ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable ? Redirection vers le haut de page

ESKETAMINE RENAUDIN vous sera administré à l'hôpital par un anesthésiste (spécialiste de l'anesthésie), ou sous sa supervision. La dose sera déterminée individuellement pour vous.

Il vous sera administré en injection dans une veine (voie intraveineuse) ou dans un muscle (voie intramusculaire). Il peut être administré seul ou en association avec d'autres agents anesthésiques.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 10 personnes sur 100) :

· rêves anormaux, cauchemars

· crampes musculaires

· vision trouble

· augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque

· nausées, vomissements

· sécrétion excessive de salive ou de mucus

· étourdissements

· agitation

· augmentation de la pression sanguine dans les vaisseaux pulmonaires

· augmentation de la consommation d'oxygène, contraction musculaire incontrôlée des cordes vocales et dépression respiratoire temporaire.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

· augmentation de la pression dans l'œil

· vision double

· fréquence cardiaque temporairement élevée au repos

· éruption cutanée (exanthème), rougeur de la peau (érythème)

· douleur ou éruption cutanée au niveau du site d'injection

Effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1000) :

· réaction allergique (« anaphylaxie »), p. ex., problèmes respiratoires, gonflement et éruption

· diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle

· battements cardiaques irréguliers

Effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue (la fréquence ne peut pas être estimée avec les données disponibles) :

· hallucinations

· morosité

· anxiété

· désorientation

· résultats anormaux des tests de la fonction hépatique

· atteinte du foie

Le réveil de l'anesthésie s'accompagne souvent de rêves marquants, avec ou sans activité psychomotrice, pouvant se manifester comme des cauchemars ou des hallucinations, une confusion, un délire confusionnel et un comportement irrationnel.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Il est recommandé d'utiliser le médicament dès que possible après son mélange au solvant, bien qu'il puisse être conservé si les instructions fournies à la fin de la notice sont scrupuleusement respectées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable

· La substance active est :

Eskétamine............................................................................................................................. 5 mg

sous forme de chlorhydrate d’eskétamine

Pour 1 mL de solution injectable.

· Les autres composants sont : eau pour préparations injectables, chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Qu’est-ce que ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur

ESKETAMINE RENAUDIN est une solution injectable transparente et incolore.

5 mL (25 mg) dans une ampoule de verre, emballée dans une boîte de 5, 10, 20, 30, 50 ou 100 unités.

20 mL (100 mg) dans une ampoule de verre, emballée dans une boîte de 5, 10, 20, 30, 50 ou 100 unités.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

Fabricant

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA} {mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

ESKETAMINE RENAUDIN doit être administré exclusivement par des anesthésistes qualifiés ou sous leur supervision. Un équipement de maintien des fonctions vitales doit être disponible.

Incompatibilités

L'eskétamine présente une incompatibilité chimique avec les barbituriques et le diazépam en raison de la formation d'un précipité. Ces médicaments ne doivent donc pas être mélangés dans la même seringue ou dans le même liquide pour perfusion.

Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement sauf si la méthode d'ouverture/dilution prévient tout risque de contamination microbienne. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Il n'est pas recommandé de diluer ESKETAMINE RENAUDIN 5 mg/mL.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les produits pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration, lorsque la solution et le récipient le permettent. La solution ne doit pas être utilisée si elle présente une coloration anormale, si elle est trouble ou si elle contient des particules.