ANSM - Mis à jour le : 11/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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cytarabine.................................................................................................................................. 2 g

Pour un flacon de poudre.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Poudre pour solution pour perfusion (I.V.).

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës myéloblastiques notamment en rechute.

· Leucémies aiguës myéloblastiques dites réfractaires (rechutant en cours de traitement).

· Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute, et leucémies secondaires.

4.2. Posologie et mode d'administration

La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.

Avant utilisation, la cytarabine peut être reconstituée avec le solvant ci-dessous :

· eau pour préparation injectable.

Les volumes de solvant à utiliser pour la reconstitution sont comme suit :

· cytarabine 500 mg est reconstituée avec 10 ml de solvant,

· cytarabine 1 g est reconstituée avec 10 ml de solvant,

· cytarabine 2 g est reconstituée avec 20 ml de solvant.

A ce fort dosage, la cytarabine 2 g est administrée en perfusion intraveineuse dans 250 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium d'une durée de 1 à 3 heures, à une posologie de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures ; soit 4 à 6 g/m²/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).

Ne pas utiliser de solvant contenant de l’alcool benzylique.

ADAPTATION POSOLOGIQUE

· La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique.

· Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

· L'adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme).

· Habituellement, le traitement est interrompu si :

o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm³,

o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm³.

· La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d'attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

· Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu'hématologiques et en cas d'association à d'autres agents chimiothérapiques.

· La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association. Différents schémas thérapeutiques ont été utilisés. L'ARA-C, à la dose de 3 g/m² en perfusion I.V. de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 4 à 6 jours, a pu être associée à de l'adriamycine (30 mg/m² J6 et J7), à de l'asparaginase (6 000 unités/m²), à de la rubidazone, à de l'AMSA (150 à 200 mg/m²/jour x 3), avec des résultats thérapeutiques significatifs. La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucite.

Attention

Il est extrêmement important de s’assurer que l’administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d’interrompre immédiatement l’injection.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

· Aplasie médullaire préexistante.

· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou du traitement par les radiations ionisantes.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale, en particulier au cours du traitement d’induction : on pratiquera de façon répétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d’apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entraîner une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue.

Le traitement doit dans ce cas être initié avec prudence.

Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque l’insuffisance médullaire médicamenteuse entraîne une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à moins de 1 000/mm³. Il se peut que le nombre d’éléments figurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de l’insuffisance médullaire (infections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défenses de l’organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : on surveillera le taux d’acide urique pendant le traitement et on préviendra l’hyperuricémie.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire de modifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles (voir rubrique 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients recevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et 6 mois après la fin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6)

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions médicamenteuses

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement par cytarabine et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement.

En raison du risque de génotoxicité, il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de cytarabine.

En raison du risque de génotoxicité, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de cytarabine.

Grossesse

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreille externe ont été rapportés lors de l’exposition au premier trimestre de grossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire et d’hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

Allaitement

L’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entraînés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par cytarabine et doit être évité pendant au moins deux jours après la dernière dose du traitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l’avis d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Affections hématologiques et du système lymphatique

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Infections et infestations

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou non à d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales

Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec d’autres médicaments.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Le syndrome cytarabine se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.

Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Investigations

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Les données de sécurité sont issues des bases de données internes de pharmacovigilance et des recherches bibliographiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles et fortes doses)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description d’effets indésirables particuliers

Effets indésirables associés à la voie intrathécale

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Ces réactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors d’administrations intrathécales combinées avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors d’association d’injection intrathécale avec une administration systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Effets indésirables associés aux fortes doses

Affections du système nerveux

Toxicité neurologique à forte dose.

Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) à grave (ataxie sévère pouvant être d’apparition retardée et dans certains cas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortels ont été observés chez des malades ayant antérieurement reçu d’autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et d’être très prudent chez les patients ayant déjà été traités par radiothérapie ou par voie intrathécale.

La toxicité neurologique semble associée au débit rapide d’administration.

Affections oculaires

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effets peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections cardiaques

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite à l’utilisation expérimentale d’un traitement utilisé dans le cadre de transplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à du cyclophosphamide.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire et un œdème pulmonaire ont été rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (fortes doses seulement)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans la population pédiatrique par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m² en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses, provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Antimétabolites – Analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui incorporé à l'ADN en bloque la synthèse. La molécule d’ADN comprenant de l'ARA-CTP présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l'ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.

L'utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit.

Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :

· augmentation de la quantité de substrat,

· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 + 8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion, les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au « steady-state » après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

· la T_½ A est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

· la T_½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est liée aux protéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (I.V.) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine triphosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : d'autres mécanismes interviennent.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’une toxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4 mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l’héparine, l’insuline, le 5-fluoro-uracile, la nafcilline, l’oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, de vitamines C et PP) et l’hémisuccinate de méthylprednisolone.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2. S’assurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de l’associer à toute autre substance.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 g en flacon (verre) ; boîte de 1 ou 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

La reconstitution doit s'effectuer à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille d'un diamètre extérieur de 0,8 mm (équivalent à 21 Gauges). L'utilisation d'une aiguille de diamètre supérieur risquerait d'entraîner la chute du bouchon ou de fragments de bouchon dans le flacon.

A l’aide de l’aiguille, percez au centre de l’opercule de façon perpendiculaire au bouchon selon le schéma donné ci-dessous :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 555 785 9 8 : 2 g de poudre en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 34009 562 648 3 4 : 2 g de poudre en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

Réservé aux spécialistes en oncologie, en hématologie et en médecine interne.

ANSM - Mis à jour le : 11/03/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.)

Cytarabine

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) ?

3. Comment utiliser ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Antimétabolites – Analogues de la pyrimidine. (L. Antinéoplasique et immunomodulateur) – code ATC : L01BC01.

Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est utilisé dans le traitement de certaines maladies du sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) :

· si vous êtes allergique à la cytarabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous allaitez,

· si vous êtes atteint d’encéphalopathies dégénératives et toxiques (affections neurologiques), notamment après l’emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes,

· en cas d’aplasie médullaire préexistante (appauvrissement de la moelle osseuse en cellules sanguines),

· en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir « Autres médicaments et ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) »).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) :

· le traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE,

· celle-ci comporte habituellement un examen clinique et des examens biologiques notamment numération formule sanguine, myélogramme (examen de la moelle osseuse), taux d’acide urique,

· les fonctions hépatique et rénale seront aussi surveillées,

· si vous avez reçu un traitement radiothérapique, n’omettez pas de le signaler à votre médecin,

· si vous présentez une insuffisance médullaire, ce médicament ne vous sera administré qu’en cas de nécessité absolue et des examens supplémentaires seront réalisés en particulier au début du traitement,

· si vous devez vous faire vacciner, vous devez impérativement prévenir votre médecin traitant que vous suivez un traitement avec ARACYTINE,

· ce médicament doit être évité en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne (utilisés dans le traitement de l’épilepsie).

Si vous désirez avoir un enfant

ARACYTINE peut altérer la fertilité masculine. Parlez à votre médecin de la préservation de la fertilité avant de commencer le traitement. Les hommes et les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces (voir rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité »).

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.)

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec :

· les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Ce médicament DOIT ETRE EVITE en association avec :

· la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie).

Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K ou des immunosuppresseurs.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

L'administration d'ARACYTINE chez la femme enceinte ne peut se faire qu'après un examen minutieux des avantages et des inconvénients potentiels pour la mère et l'enfant.

Evitez de débuter une grossesse pendant votre traitement par ARACYTINE car il existe un risque de malformations congénitales. Si vous débutez une grossesse, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Contraception chez les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement par ARACYTINE et toujours utiliser une contraception efficace qui leur sera prescrite par leur médecin afin d’éviter une grossesse au cours du traitement et 6 mois après la fin du traitement. Discutez avec votre médecin des méthodes de contraception efficaces pour vous et votre partenaire.

Contraception chez les hommes

Les hommes traités par ARACYTINE ayant des partenaires en âge d’avoir des enfants doivent toujours utiliser une contraception efficace afin d’éviter une grossesse pendant le traitement et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ARACYTINE et doit être évité pendant au moins deux jours après la dernière dose du traitement.

Fertilité

ARACYTINE peut altérer la fertilité masculine. Il est donc conseillé aux patients de sexe masculin de discuter avec leur médecin de la conservation de sperme avant de commencer le traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent : Ne pas conduire sans l’avis d’un professionnel de santé.

ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) ? Redirection vers le haut de page

Posologie

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de l’état clinique du patient (hématologique, extra-hématologique, hépatique et rénal).

Le traitement doit être adapté à chaque cas.

Mode et voie d’administration

Elle est administrée en perfusion intraveineuse dans 250 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium d’une durée de 1 à 3 heures.

Ne pas utiliser de solvant contenant de l’alcool benzylique.

A l'attention du personnel soignant

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

· mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

· préparer la solution sur un champ de travail,

· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

· détruire les déchets toxiques,

· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Incompatibilités

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5 fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, de vitamines C et PP) et l’hémisuccinate de méthylprednisolone.

Si vous avez utilisé plus de ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) que vous n’auriez dû

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m² en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses, provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez d’utiliser ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.)

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.)

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Au cours du traitement, il est possible que surviennent :

Des effets indésirables très fréquents (pouvant apparaître chez plus de 1 patient sur 10)

Des infections :

· infection généralisée (septicémie),

· infection des poumons (pneumonie),

· autres infections (pouvant être virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et dans certains cas mortelles).

Des modifications du bilan sanguin :

· diminution des globules blancs dans le sang (leucopénie) ou diminution de certains globules blancs dans le sang (neutropénie), pouvant s’accompagner de frissons et de fièvre, qui nécessitent immédiatement un avis médical. Elle peut être responsable d’infection,

· diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie) pouvant s’accompagner de saignements qui nécessitent immédiatement un avis médical,

· diminution des globules rouges (anémie, anémie mégaloblastique, diminution du taux de réticulocytes),

· appauvrissement de la moelle osseuse en cellules sanguines (aplasie) ou défaillance de la production de ces cellules par la moelle osseuse (insuffisance médullaire).

Des effets digestifs :

· nausées, vomissements, diarrhée,

· ulcération ou inflammation (stomatite) au niveau de la bouche,

· ulcération ou inflammation au niveau anal,

· inflammation des muqueuses (mucite),

· douleurs abdominales.

Des effets au niveau du foie :

· fonctionnement du foie anormal.

Des effets au niveau de la peau :

· rash, perte des cheveux.

Des effets généraux :

· le syndrome cytarabine peut apparaître 6 à 12 heures après l'administration du produit, se caractérise par un ensemble de troubles associant température, douleurs musculaires et osseuses, parfois douleurs de la poitrine, inflammation des conjonctives, éruption cutanée et sensation de malaise général. Ces troubles peuvent dans certains cas être atténués et même prévenus par l'administration de médicaments contenant des corticoïdes ;

· fièvre (pyrexie).

Des effets au niveau des analyses biologiques :

· biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal.

Des effets indésirables fréquents (pouvant apparaître chez 1 à 10 patients sur 100)

Des effets sur le métabolisme et la nutrition :

· diminution de l’appétit.

Des effets au niveau de la peau :

· ulcère de la peau.

Des effets indésirables rares (pouvant apparaître chez 1 à 10 patients sur 10 000)

Des effets pulmonaires :

· infection pulmonaire (pneumopathie interstitielle).

Des effets au niveau des analyses biologiques :

· augmentation de l’acide urique dans le sang (hyperuricémie).

Des effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Des infections :

· inflammation d’une couche profonde de la peau (cellulite) au point d’injection.

Des effets sur le système immunitaire :

· réactions allergiques graves (réactions anaphylactiques),

· œdème allergique.

Des effets sur le système nerveux :

· neurotoxicité,

· inflammation d’un nerf (névrite),

· étourdissements,

· maux de tête.

Des effets au niveau des yeux :

· inflammation de la conjonctive (conjonctivite – se référer ci-dessus au syndrome cytarabine).

Des effets cardiaques :

· inflammation de l’enveloppe du cœur (péricardite), ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie sinusale).

Des effets vasculaires :

· inflammation des veines dans lesquelles se forme un caillot (thrombophlébite).

Des effets pulmonaires :

· difficulté à respirer (dyspnée), douleur oropharyngée.

Des effets digestifs :

· ulcération de l’œsophage,

· inflammation de l’œsophage (œsophagite),

· inflammation du pancréas (pancréatite).

Des effets au niveau du foie :

· jaunisse (ictère).

Des effets au niveau de la peau :

· éruption cutanée des paumes des mains et plantes des pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire),

· urticaire,

· démangeaison (prurit),

· taches brunes (éphélides),

· inflammation de la peau accompagnée de desquamation (dermite exfoliative).

Des effets sur le rein :

· défaillance des fonctions rénales (insuffisance rénale),

· difficulté à évacuer l’urine (rétention urinaire).

Des effets sur la reproduction :

· absence de règles (aménorrhée),

· absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie).

Des effets généraux et au site d’injection :

· réaction au site d’injection (douleur et inflammation).

Au cours du traitement avec de fortes doses seulement, il est possible que surviennent :

Des effets indésirables très fréquents (pouvant apparaître chez plus de 1 patient sur 10)

Des effets sur le système nerveux :

· troubles au niveau de cerveau,

· troubles au niveau du cervelet pouvant être d’intensité légère, se manifestant par des troubles de la prononciation (dysarthrie) ou des mouvements involontaires des yeux (nystagmus), à grave, se manifestant par une difficulté à coordonner les mouvements (ataxie sévère parfois d’apparition retardée et dans certains cas définitive),

· somnolence.

Des effets au niveau des yeux :

· affection de la cornée.

Des effets pulmonaires pouvant dans certains cas être graves, parfois fatals :

· syndrome de détresse respiratoire aiguë,

· œdème pulmonaire,

· toxicité pulmonaire.

Des effets indésirables fréquents (pouvant apparaître chez 1 à 10 patients sur 100)

Des effets digestifs :

· inflammation du côlon (colite nécrosante).

Des effets au niveau de la peau :

· desquamation cutanée.

Des effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au niveau du foie :

· abcès du foie.

Au niveau du système nerveux :

· coma,

· convulsions,

· sensation de faiblesse au niveau des membres (neuropathie motrice périphérique),

· perte de la sensibilité au toucher ou troubles de la sensibilité (fourmillements, picotements, sensations douloureuses, sensation de chaud ou de froid) au niveau des membres (neuropathie sensitive périphérique).

Au niveau cardiaque :

· maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie) pouvant entraîner la mort.

Au niveau digestif :

· nécrose gastro-intestinale,

· groupe de kystes gazeux dans l’épaisseur de la paroi de l’intestin (pneumatose de l’intestin),

· inflammation de l’abdomen (péritonite).

Au niveau hépatobiliaire :

· atteinte du foie,

· augmentation du taux sanguin de bilirubine.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le conditionnement extérieur. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.)

· La substance active est :

cytarabine............................................................................................................................ 2 g

Pour un flacon de poudre.

Qu’est-ce que ARACYTINE 2 g, poudre pour solution pour perfusion (I.V.) et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous la forme d’une poudre pour solution pour perfusion (I.V.). Boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 avenue du Docteur Lannelongue

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

LATINA PHARMA S.p.A.

VIA MURILLO, 7

04013 SERMONETA (LT)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

A compléter ultérieurement par le titulaire.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Avant utilisation, la cytarabine peut être reconstituée avec le solvant ci-dessous :

· eau pour préparation injectable.

Les volumes de solvant à utiliser pour la reconstitution sont comme suit :

· cytarabine 500 mg est reconstituée avec 10 ml de solvant,

· cytarabine 1 g est reconstituée avec 10 ml de solvant,

· cytarabine 2 g est reconstituée avec 20 ml de solvant.

La reconstitution doit s'effectuer à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille d'un diamètre extérieur de 0,8 mm (équivalent à 21 Gauges). L'utilisation d'une aiguille de diamètre supérieur risquerait d'entraîner la chute du bouchon ou de fragments de bouchon dans le flacon.

A l’aide de l’aiguille, percez au centre de l’opercule de façon perpendiculaire au bouchon selon le schéma donné ci-dessous :