ANSM - Mis à jour le : 30/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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1 mL contient 20 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 10 mL contient 200 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 50 mL contient 1 000 mg d’étoposide.

Excipients à effet notoire :

Alcool benzylique : 20 mg/mL.

Ethanol à 96 % : 260,6 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Solution à diluer pour perfusion.

Le produit est une solution jaune pâle limpide, pratiquement exempte de particules.

pH : 3,1 – 4,0.

Osmolarité : 338 – 404 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

Cancer testiculaire

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ou réfractaire, chez l’adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules chez l’adulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Lymphome non-hodgkinien

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Néoplasie trophoblastique gestationnelle

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en traitement de première et de seconde intentions, en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés, pour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez l’adulte.

Cancer de l’ovaire

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l’ovaire, chez l’adulte.

ETOPOSIDE HIKMA est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de l’ovaire résistant/réfractaire au platine chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

ETOPOSIDE HIKMA doit être administré et surveillé uniquement sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation de produits médicaux antinéoplasiques (voir rubrique 4.4).

Population adulte

La dose recommandée d’étoposide chez les patients adultes est de 50 à 100 mg/m²/jour aux jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m² aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association à d’autres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l’association ou des effets des radiothérapies ou chimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromis les réserves médullaires. Au-delà de la dose initiale, les doses doivent être ajustées si la numération des neutrophiles est inférieure à 500 cellules/mm³ pendant plus de 5 jours. En outre, la dose doit être ajustée en cas d’apparition de fièvre, d’infection, ou en présence d’une numération thrombocytaire inférieure à 25 000 cellules/mm³, qui n’est pas due à la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en cas de toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. En présence d’une clairance de la créatinine basse, de 15 à 50 mL/min, une diminution de la dose de 25 % est recommandée.

Précautions d’administration

Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient d’être prudent lors de la manipulation et de la préparation de la solution d’étoposide. Des réactions cutanées associées à l’exposition accidentelle à étoposide peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si la solution d’étoposide entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer la muqueuse à l’eau claire (voir rubrique 6.6).

Population pédiatrique

Ce médicament contient de l'alcool benzylique. Pour les mises en garde et précautions à prendre en compte avant le début du cycle de traitement (voir rubrique 4.4).

Lymphome de Hodgkin ; lymphome non-hodgkinien ; leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE HIKMA a été utilisé chez les patients pédiatriques à des doses allant de 75 à 150 mg/m²/j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours en association d’autres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1). Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer le schéma thérapeutique adéquat.

Cancer de l’ovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; néoplasies trophoblastiques gestationnelles ; cancer testiculaire.

La sécurité et l’efficacité d’étoposide chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voir rubrique 5.2)

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification de la dose initiale suivante doit être envisagée en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologique supplémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide est davantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieures chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent être basées sur la tolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4). L’étoposide et ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicament peut être administré avant et après l’hémodialyse (voir rubrique 4.9).

Mode d’administration

L'étoposide solution à diluer pour perfusion 20 mg/mL doit être dilué immédiatement avant utilisation avec une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % pour obtenir une plage de concentration de 0,2 à 0,4 mg/mL.

L'étoposide est administré par perfusion intraveineuse lente (généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voir rubrique 4.4). Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Allaitement (voir rubrique 4.6).

L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre‑indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’étoposide doit être administré et surveillé sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des produits médicaux antinéoplasiques. Dans tous les cas où étoposide est envisagé pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité du médicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt. En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite ou l’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doivent être prises, selon le jugement clinique du médecin.

La reprise du traitement par étoposide doit se faire avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicité récurrente d’autre part.

Myélosuppression

La myélosuppression est dose-limitante et la toxicité la plus significative associée au traitement par étoposide. Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite de l’administration d’étoposide. Les patients traités par étoposide devront faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement et avant chaque dose suivante d’étoposide : numération plaquettaire, taux d’hémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. L’étoposide ne doit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm³ ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules/mm³, sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm³ pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm³, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 mL/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou une hémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avant l’instauration du traitement par étoposide.

Leucémie secondaire

La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’un syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des chimiothérapies contenant de l’étoposide.

Ni le risque cumulé et ni les facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire ne sont inconnus. Le rôle de la fréquence d’administration et celui des doses cumulées d’étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairement établi.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas d’épipodophyllotoxines, ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines est leur courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d’environ 32 mois.

Hypersensibilité

Les médecins doivent être vigilants en ce qui concerne l’apparition possible de réactions anaphylactiques à l’étoposide, pouvant se manifester par frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique.

L'étoposide doit être arrêté immédiatement, suivi de l'administration d'agents vasopresseurs, de corticostéroïdes, d'antihistaminiques ou de solutés de remplissage de volume à la discrétion du médecin. Une augmentation du risque de réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion a été observée lorsque des filtres en ligne ont été utilisés pendant l’administration d’étoposide. Les filtres en ligne ne doivent pas être utilisés.

Hypotension

L’étoposide doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente (généralement d’une période de 30 à 60 minutes) car l’hypotension a été signalée comme étant un effet secondaire possible de l’injection intraveineuse trop rapide.

Réaction au site d’injection

Des réactions peuvent survenir au site d’injection pendant l’administration d’étoposide. En raison du risque d’extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenir une possible infiltration pendant l’administration du médicament.

Sérum albumine basse

Une sérum albumine basse est associée à une exposition accrue à l’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbumine basse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées à l’étoposide.

Insuffisance rénale aiguë

Principalement chez les enfants, une insuffisance rénale aiguë réversible a été rapportée lorsqu'une dose élevée (2 220 mg/m² ou 60 mg/kg) d'étoposide et une irradiation corporelle totale ont été utilisées pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La fonction rénale doit être évaluée avant et après l'administration d'ETOPOSIDE HIKMA jusqu'à récupération complète de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 mL/min) à sévère (ClCr < 15 mL/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit être administré à une dose réduite (voir rubrique 4.2).

Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiques envisagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiques et de l’effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère.

Fonction hépatique altérée

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire contrôler régulièrement leur fonction hépatique en raison du risque d'accumulation d'étoposide.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont été rapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autres médicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place afin de déceler suffisamment tôt les possibles signes de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement, et insuffisance rénale. Des mesures préventives adéquates doivent également être envisagées chez les patients présentant un risque de complication du traitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

Excipient(s) que le clinicien doit connaître :

Ethanol à 96 %

Ce médicament contient 260,6 mg d'alcool (éthanol) par mL.

La quantité contenue dans un flacon de 5 mL de ce médicament équivaut à 32 mL de bière ou 13 mL de vin.

La quantité contenue dans un flacon de 10 mL de ce médicament équivaut à 64 mL de bière ou 27 mL de vin.

La quantité contenue dans un flacon de 20 mL de ce médicament équivaut à 128 mL de bière ou 53 mL de vin.

Une dose de 150 mg/m²/jour de ce médicament, administrée à un nouveau-né prématuré et pesant 2 kg entraînerait une exposition à 156 mg/kg d'éthanol pouvant entraîner une élévation du taux d'alcoolémie (TA) d'environ 26 mg/100 mL.

Une dose de 150 mg/m²/jour de ce médicament, administrée à un nouveau-né pesant 3,5 kg entraînerait une exposition à 134 mg/kg d'éthanol pouvant entraîner une élévation du taux d'alcoolémie (TA) d'environ 22 mg/100 mL.

Une dose de 120 mg/m²/jour de ce médicament, administrée à un adulte pesant 70 kg entraînerait une exposition à 37,97 mg/kg d'éthanol pouvant entraîner une élévation du taux d’alcoolémie d’environ 6,3 mg/100 mL.

La co-administration avec des médicaments contenant par exemple du propylèneglycol ou de l'éthanol peut conduire à une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant des capacités métaboliques faibles ou immatures.

L'alcool contenu dans ce médicament est susceptible d'affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure une sensation de somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, car elle peut affecter le jugement et la rapidité avec laquelle vous réagissez.

A prendre en compte dans les groupes à haut risque comme les patients épileptiques ou hépatiques, les femmes enceintes ou allaitantes.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

Il est nocif pour les personnes souffrant d'alcoolisme.

Alcool benzylique

ETOPOSIDE HIKMA contient de l'alcool benzylique. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des événements indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome haletant »). La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle la toxicité peut se produire n'est pas connue.

Il existe un risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants.

Des volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et uniquement, si nécessaire, en particulier chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L'étoposide ne doit pas être administré au nouveau-né (jusqu'à 4 semaines) et ne doit pas être utilisé pendant plus d'une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans).

L'étoposide ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l'allaitement car de grandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans votre organisme et provoquer des effets indésirables (appelés « acidose métabolique »). (Voir la rubrique 4.6.)

Polysorbate 80

Ce médicament contient 80 mg de polysorbate 80 par mL.

Chez les nourrissons prématurés, un syndrome potentiellement mortel d'insuffisance hépatique et rénale, de détérioration pulmonaire, de thrombocytopénie et d'ascite a été associé à un produit injectable à base de vitamine E contenant du polysorbate 80.

Chez les nouveau-nés, des doses > 80 mg/kg/jour de polysorbate ont provoqué une hépatotoxicité sévère (mortelle).

Le risque d'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc doit être pris en compte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’étoposide

La ciclosporine à dose élevée, donnant des concentrations supérieures à 2 000 ng/mL, a entraîné, lorsque qu’elle est associée à l'étoposide oral, une augmentation de l'exposition (ASC) à l'étoposide de 80 % par rapport à l’administration d’étoposide seul, avec une diminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de la clairance corporelle totale de l'étoposide.

Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentation de la clairance de l'étoposide et à une réduction de son efficacité, et d’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés à une augmentation de la clairance d’étoposide et, par conséquent, à une diminution de son efficacité.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'aspirine peuvent déplacer l'étoposide lié aux protéines plasmatiques.

Effets de l’étoposide sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

L’administration conjointe d’antiépileptiques et d’ETOPOSIDE HIKMA peut diminuer le contrôle des crises, en raison d’interactions pharmacocinétiques entre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévation de l’INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveiller étroitement l’INR.

Interactions pharmacocinétiques

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en cas d’utilisation du vaccin de la fièvre jaune. L’utilisation de vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3).

On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceux de l’étoposide induise des effets additifs ou synergiques (voir rubrique 4.4).

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines et l’étoposide au cours d’études précliniques.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception appropriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide. L’étoposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’étoposide chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). De façon générale, l’étoposide peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. ETOPOSIDE HIKMA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie un traitement par étoposide. Il convient d’expliquer aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque de réactions indésirables graves à ETOPOSIDE HIKMA pour l’enfant allaité. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par ETOPOSIDE HIKMA, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. L’étoposide peut provoquer des effets indésirables qui altèrent l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, telles que fatigue, somnolence, nausées, vomissements, cécité corticale, réactions d’hypersensibilité avec hypotension. Il convient de conseiller aux patients qui développent ces effets indésirables de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par étoposide. Dans les études cliniques avec étoposide administré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m², les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie (72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie (33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques sur étoposide et dans le cadre de la pharmacovigilance, post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certaines réactions indésirables

Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables, indiquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisé l’étoposide en monothérapie.

Hématotoxicité

Une myélodépression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapportée à la suite de l'administration d'étoposide. La myélodépression nécessite, le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonction médullaire est généralement complète au 20^e jour et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.

Les nadirs des numérations granulocytaire et plaquettaire tendent à survenir 10 à 14 jours après l'administration de l'étoposide, en fonction de la voie d'administration et du schéma posologique. Les nadirs surviennent plus tôt avec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale.

Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (inférieure à 1 000 cellules/mm³) ont été observés chez 91 % et 17 % des patients respectivement avec l'étoposide. Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère (moins de 50 000 cellules/mm³) ont été observés chez 23 % et 9 % des patients respectivement avec l'étoposide. Des cas de fièvre et d'infection ont également été rapportés très fréquemment chez les patients présentant une neutropénie et traités par l'étoposide. Des cas de saignement ont été rapportés.

Toxicité gastro-intestinale

Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinales de l’étoposide. Les nausées et vomissements sont généralement pris en charge par un traitement antiémétique.

Alopécie

L’alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, a été observée chez un maximum de 66 % des patients traités par l’étoposide.

Hypotension

Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide a été signalée chez des patients traités par l’étoposide et n'a pas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications à l’électrocardiogramme. L'hypotension se rétablit généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou répond à d’autres traitements, si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, il convient d’utiliser un débit de perfusion plus lent. Aucune hypotension différée n'a été observée.

Hypertension

Dans les études cliniques sur l'étoposide, des épisodes d'hypertension ont été signalés. En cas d’hypertension cliniquement significative chez les patients recevant de l’étoposide, un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatement après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle que joue la concentration ou le débit de la perfusion dans le développement des réactions anaphylactiques est indéterminé. La tension artérielle se rétablit généralement en quelques heures après l'arrêt de la perfusion. Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initiale d'étoposide.

Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4), se manifestant par frissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée, diaphorèse, pyrexie, prurit, hypertension ou hypotension, syncope, nausées, et vomissements, ont été signalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par l’étoposide dans 7 études cliniques) des patients traités par l’étoposide. Des rougeurs du visage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanées chez 3 %. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement à l’arrêt de la perfusion et avec l’administration d’agents vasopresseurs, de corticoïdes, d’antihistaminiques ou de solutés de remplissage, au besoin.

Des réactions aiguës fatales, associées à un bronchospasme, ont été rapportées avec l’étoposide. L’apnée a également été observée, avec reprise spontanée de la respiration après l’arrêt de la perfusion.

Complications métaboliques

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés depuis la commercialisation de produits à base d’étoposide (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patients pédiatriques et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d'étoposide administrées par voie intraveineuse pendant 3 jours ont entraîné une mucite sévère et une myélotoxicité. Une acidose métabolique et une toxicité hépatique sévère ont été rapportées chez des patients recevant des doses intraveineuses d'étoposide supérieures aux doses recommandées. Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et les patients doivent être étroitement surveillés. L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : cytostatiques, alcaloïdes végétaux et autres produits d’origine naturelle, dérivés de la podophyllotoxine, Code ATC : L01CB01

Mécanisme d’action

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phase S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deux types de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 µg/mL ou davantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 µg/mL), la prophase est inhibée. L’appareil microtubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal de l’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 18 à 29 litres. L’étoposide pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). In vitro, l’étoposide se lie fortement (à 97 %) aux protéines du plasma humain.

Le taux de liaison de l’étoposide correspond étroitement au taux d’albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patients atteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, la fraction libre de l’étoposide correspond de manière significative à celle de la bilirubine.

Après une perfusion intraveineuse, les valeurs de C_max et d'ASC présentent une variabilité intra- et inter-sujet marquée

Biotransformation

Le métabolite hydroxyacide [acide 4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,6-O-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l’ouverture du cycle lactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez l’enfant. Il est également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d’un isomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués de l’étoposide sont également excrétés dans l’urine. En outre, par une voie impliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylation du cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catéchol correspondant.

Élimination

En administration intraveineuse, la distribution de l’étoposide peut être adéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution d’environ 1,5 heures et une demi-vie d’élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et 48 mL/min ou 16 à 36 mL/min/m² et comme la demi-vie d’élimination terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100-600 mg/m². Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C¹⁴ (100-124 mg/m²), la radioactivité moyenne retrouvée dans l’urine après 120 heures s’élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantité étant excrétée sous forme d’étoposide) ; dans les selles, on récupère 44 % de la radioactivité totale après 120 heures.

Linéarité/non-linéarité

La clairance corporelle totale et la demi-vie d’élimination terminale sont indépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m². Pour la même plage de doses, l’aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (ASC) et la concentration plasmatique maximale (C_max) augmentent de façon linéaire à mesure que la dose augmente.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux recevant de l’étoposide, l’ASC est augmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume de distribution à l’état d’équilibre sont diminuées (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, la clairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.

Population âgée

Bien que des différences mineures dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients ≤ 65 ans et > 65 ans aient été observées, elles ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine en 24 heures, sous forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne de l’étoposide est de 7 à 10 mL/min/m², soit environ 35 % de la clairance corporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m².

Par conséquent, l’étoposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale, c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’une maladie rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connu chez l’enfant. Chez l’enfant, une élévation de l’ALAT est associée à une diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitement antérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance corporelle totale de l’étoposide, chez l’enfant.

Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d’albumine plasmatique et la clairance rénale de l’étoposide.

Genre

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Interactions médicamenteuses

Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de l’étoposide marqué au C¹⁴ aux protéines sériques humaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par la phénylbutazone, l’aspirine et le salicylate de sodium, à des concentrations en général obtenues in vivo (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chez les rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient qu’une légère détérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose (d’après des doses en mg/m²) pour ces observations au niveau de dose sans effet observé dans les études précliniques, était un facteur d’environ 0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, les espèces étudiées en phases précliniques sont plus sensibles aux agents cytotoxiques que l’homme. Des cas d’atrophie testiculaire, d’arrêt de la spermatogenèse et de retard de croissance ont été observés chez les rats et les souris.

Mutagénicité

L’étoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études chez l’animal, l’étoposide a montré une embryotoxicité et une tératogénicité liée à la dose.

Potentiel cancérigène

Étant donné son mécanisme d’action, l’étoposide doit être considéré comme potentiellement cancérigène chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, alcool benzylique, polysorbate 80, polyéthylène glycol, éthanol à 96 %

6.2. Incompatibilités

ETOPOSIDE HIKMA ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments lors de son administration.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert : 2 ans.

Après ouverture :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution à diluer contenue dans le flacon percuté a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante, exposé ou protégé de la lumière, et pendant 28 jours entre 2 et 8 °C, à l'abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture exclut tout risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,2 mg/mL a été démontrée (avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v) pour une durée allant jusqu’à 24 heures à température ambiante.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,4 mg/mL a été démontrée (avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v) pour une durée allant jusqu’à 12 heures à température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures pour une concentration de 0,2 mg/mL et 12 heures pour une concentration de 0,4 mg/mL.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Conservez les flacons dans l'emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Pour la conservation des flacons percutés et des solutions après la dilution, se référer à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 10, 20, 25 et 50 mL en flacons (verre de type I), avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule « flip-off ». Boîtes de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être suivies.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de produits cytostatiques. Prenez toujours des mesures pour éviter l'exposition. Comme pour les autres composés potentiellement toxiques, il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation et de la préparation des solutions d'étoposide. Des réactions cutanées associées à une exposition accidentelle à l'étoposide peuvent survenir. L'utilisation de gants est recommandée. Si l'étoposide devait entrer en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l'eau et au savon et rincer la muqueuse à l'eau.

Si la solution montre des signes de précipitation ou contient des particules visibles, elle doit être jetée.

L'ETOPOSIDE HIKMA doit être dilué avant utilisation avec du chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) ou du glucose injectable (5 % p/v), à une concentration de 0,2 mg/mL (soit 1 mL de concentré dans 100 mL de diluant) à 0,4 mg/mL (soit 2 mL de concentré dans 100 mL de diluant).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A/8B

FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 550 978 9 1 : 5 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 0 7 : 10 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 1 4 : 20 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 2 1 : 25 mL en flacon (verre).

· 34009 550 979 3 8 : 50 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

ANSM - Mis à jour le : 30/09/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Etoposide

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment prendre utiliser ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : cytostatiques, alcaloïdes végétaux et autres produits d’origine naturelle, dérivés de la podophyllotoxine, Code ATC : L01CB01

Ce médicament contient le principe actif étoposide. Ce médicament appartient au groupe de médicaments appelés cytostatiques qui sont utilisés dans le traitement du cancer.

ETOPOSIDE HIKMA est utilisé dans le traitement de certains types de cancer, chez l’adulte :

· cancer testiculaire,

· cancer du poumon à petites cellules,

· cancer du sang (leucémie aiguë myéloïde),

· tumeur dans le système lymphatique (lymphome de Hodgkin, lymphome non-hodgkinien),

· cancers du système reproducteur (néoplasie trophoblastique gestationnelle et cancer de l’ovaire).

ETOPOSIDE HIKMA est utilisé dans le traitement de certains types de cancer, chez l’enfant :

· cancer du sang (leucémie aiguë myéloïde),

· tumeur dans le système lymphatique (lymphome de Hodgkin, lymphome non-hodgkinien).

Votre médecin vous expliquera pour quelle raison il vous a prescrit ETOPOSIDE HIKMA.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais ETOPOSIDE HIKMA :

· si vous êtes allergique à l’étoposide ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez récemment été vacciné avec un vaccin vivant, notamment contre la fièvre jaune,

· si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter.

Si vous développez ou si vous suspectez l’un des effets ci-dessus, parlez-en à votre médecin qui vous conseillera.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir ETOPOSIDE HIKMA :

· Si vous avez un taux faible d’une protéine dans le sang, appelée albumine.

· Si vous avez récemment reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie.

· Si vous avez une quelconque infection.

· Si vous avez des problèmes de reins ou de foie.

Un traitement anticancéreux efficace peut détruire les cellules cancéreuses rapidement et en grand nombre. Cependant, dans de très rares cas, il se peut également que des substances nocives soient libérées de ces cellules cancéreuses et passent dans le sang. Si cela arrive, cela peut causer des problèmes au foie, aux reins, au cœur ou au sang, pouvant entraîner la mort en l’absence de traitement.

Pour éviter cela, votre médecin devra régulièrement vous prescrire des analyses de sang pour contrôler le taux de ces substances au cours du traitement par ce médicament.

Ce médicament peut provoquer une diminution du nombre de certaines cellules du sang, ce qui pourrait vous rendre plus sensible aux infections ou altérer la capacité de votre sang à coaguler, si vous vous coupez.

Des examens sanguins seront réalisés au début de votre traitement et avant chaque dose afin de s’assurer que cela ne se produit pas.

Si vous souffrez d’insuffisance hépatique ou rénale, votre médecin pourra également vous prescrire des examens sanguins régulièrement pour contrôler leur fonctionnement.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ETOPOSIDE HIKMA

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ceci est particulièrement important :

· Si vous prenez des médicaments ayant un mécanisme d’action similaire à ETOPOSIDE HIKMA.

· Si vous avez récemment reçu un vaccin vivant.

· Si vous prenez de la phénylbutazone, du salicylate de sodium ou de l’aspirine.

· Si vous prenez de la warfarine (un médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins).

· Si vous prenez de la phénytoïne ou tout autre médicament antiépileptique.

· Si vous prenez des anthracyclines (classe de médicaments utilisés pour traiter le cancer).

· Si vous êtes traité par cisplatine (un médicament utilisé pour traiter le cancer).

· Si vous prenez un médicament appelé cyclosporine (un médicament utilisé pour réduire l’activité du système immunitaire).

ETOPOSIDE HIKMA avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament.

ETOPOSIDE HIKMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous l’a expressément indiqué. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ETOPOSIDE HIKMA.

L’ensemble des patients, hommes et femmes, en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace (par ex. méthode barrière ou préservatif) pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par ETOPOSIDE HIKMA. Il est recommandé aux hommes traités par ETOPOSIDE HIKMA de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement. En outre, il est conseillé aux hommes de se faire conseiller sur la conservation du sperme avant de débuter le traitement.

L’ensemble des patients, hommes et femmes, qui envisagent d’avoir un enfant après leur traitement par ETOPOSIDE HIKMA doivent en discuter avec leur médecin ou leur infirmier/ère.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Toutefois, si vous vous sentez fatigué, nauséeux, avez des vertiges ou des étourdissements, vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines sans en avoir discuté avec votre médecin.

ETOPOSIDE HIKMA contient de l’alcool

Ce médicament contient 260,6 mg d'alcool (éthanol) par mL.

La quantité contenue dans un flacon de 5 mL de ce médicament équivaut à 32 mL de bière ou 13 mL de vin.

La quantité contenue dans un flacon de 10 mL de ce médicament équivaut à 64 mL de bière ou 27 mL de vin.

La quantité contenue dans un flacon de 20 mL de ce médicament équivaut à 128 mL de bière ou 53 mL de vin.

L'alcool contenu dans cette préparation est susceptible d'affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait, en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction.

Si vous souffrez d'épilepsie ou d'une maladie du foie, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments. Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez d'autres médicaments.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes dépendant à l'alcool, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

ETOPOSIDE HIKMA contient de l’alcool benzylique

Ce médicament contient 20 mg d'alcool benzylique par mL.

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L'alcool benzylique a été associé au risque d'effets secondaires graves, y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome haletant ») chez les jeunes enfants.

Ne pas donner à votre nouveau-né (jusqu'à 4 semaines), sauf sur recommandation de votre médecin.

Ne pas utiliser plus d'une semaine chez le jeune enfant (moins de 3 ans), sauf avis contraire de votre médecin ou pharmacien.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. En effet, de grandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans votre corps et provoquer des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous souffrez d'une maladie du foie ou des reins. En effet, de grandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans votre corps et provoquer des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).

ETOPOSIDE HIKMA contient du polysorbate 80

Ce médicament contient 80 mg de polysorbate 80 par mL.

Rarement, les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques graves. Si vous avez des difficultés respiratoires ou un gonflement ou si vous vous sentez faible, consultez immédiatement un médecin.

Les polysorbates peuvent avoir un effet sur votre circulation sanguine et votre cœur (par exemple, une pression artérielle basse, des changements du rythme cardiaque).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous souffrez d'une maladie du foie. En effet, les polysorbates peuvent avoir un effet sur le foie.

3. COMMENT UTILISER ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

ETOPOSIDE HIKMA vous sera toujours administré par des professionnels de santé uniquement. Il sera administré en perfusion lente dans une veine. Cela peut prendre entre 30 et 60 minutes.

La dose que vous recevrez vous sera spécifique, le médecin la calculera. La dose habituelle, basée sur l'étoposide, est de 50 à 100 mg/m² de surface corporelle, par jour pendant 5 jours consécutifs ou de 100 à 120 mg/m² de surface corporelle les jours 1, 3 et 5.

Ce cycle de traitement peut ensuite être répété, en fonction des résultats des analyses de sang, mais ce ne sera pas avant au moins 21 jours après le premier cycle de traitement.

Pour les enfants traités pour un cancer du sang ou du système lymphatique, la dose utilisée est de 75 à 150 mg/m² de surface corporelle par jour pendant 2 à 5 jours.

Le médecin peut parfois vous prescrire une dose différente, en particulier si vous recevez ou avez reçu d'autres traitements pour votre cancer ou si vous avez des problèmes rénaux.

Si vous avez reçu plus de ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, un surdosage est peu probable. Toutefois, si cela arrivait, votre médecin soignerait les symptômes qui en découleraient.

Si vous oubliez d’utiliser ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous présentez l’un des symptômes suivants : gonflement de la langue ou de la gorge, difficultés à respirer, accélération du rythme cardiaque, rougeur de la peau ou éruption cutanée. Ils peuvent être les signes d’une réaction allergique sévère.

Des lésions graves du foie, des reins ou du cœur ont été observées lorsque ETOPOSIDE HIKMA est pris avec d’autres médicaments contre le cancer. Ces lésions sont dues à une maladie appelée syndrome de lyse tumorale causée par le passage dans la circulation sanguine de quantités nocives de substances issues des cellules cancéreuses.

Les effets secondaires possibles observés avec ETOPOSIDE HIKMA sont :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

· affections du sang (c’est pourquoi vous effectuerez des analyses de sang entre les cycles de traitement),

· nausées et vomissements,

· perte d’appétit,

· douleurs abdominales,

· constipation,

· chute de cheveux temporaire,

· lésion du foie (hépatotoxicité),

· augmentation des enzymes hépatiques,

· changements de couleur de la peau (pigmentation),

· ictère (augmentation de la bilirubine),

· sensation de faiblesse (asthénie),

· mauvais état général (malaise).

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

· leucémie aigüe (cancer du sang sévère),

· rythme cardiaque irrégulier (arythmies) ou crise cardiaque (infarctus du myocarde),

· étourdissements,

· tension artérielle élevée,

· tension artérielle basse,

· irritation des lèvres, ulcérations de la bouche ou la gorge,

· rougeur de la peau,

· infection, (y compris les infections observées chez les patients dont le système immunitaire est affaibli, par exemple une infection pulmonaire appelée pneumonie à pneumocystis jirovecii)

· diarrhée,

· problèmes de peau, tels que démangeaisons ou éruption cutanées,

· inflammation d’une veine,

· réactions allergiques sévères,

· réactions au site de perfusion.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

· fourmillements ou engourdissements des mains et des pieds,

· saignements.

Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

· convulsions (crise),

· somnolence ou fatigue,

· altération du goût,

· difficultés à déglutir,

· réactions graves de la peau et/ou des muqueuses, pouvant inclure des cloques douloureuses et de la fièvre, y compris détachement étendus de la peau (syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique),

· éruption cutanée, semblable à un coup de soleil, qui peut apparaître sur une peau qui a été préalablement exposée à une radiothérapie, et peut être grave (dermatite de rappel radique),

· fièvre,

· cécité transitoire,

· problèmes respiratoires,

· reflux acide,

· rougeurs,

· réactions allergiques sévères.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

· syndrome de lyse tumorale (complications liées au passage dans le sang de substances libérées par les cellules cancéreuses traitées),

· gonflement du visage et de la langue,

· infertilité,

· difficultés à respirer,

· insuffisance rénale aiguë.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette ou le carton après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.

Après ouverture :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution à diluer contenu dans le flacon percuté a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante, exposé ou protégé de la lumière, et pendant 28 jours entre 2 et 8 °C, à l'abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture exclut tout risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,2 mg/mL a été démontrée avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v) pour une durée allant jusqu’à 24 heures à température ambiante.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,4 mg/mL a été démontrée avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v) pour une durée allant jusqu’à 12 heures à température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures pour une concentration de 0,2 mg/mL et 12 heures pour une concentration de 0,4 mg/mL.

N'utilisez pas ETOPOSIDE HIKMA si vous remarquez des signes de précipitation ou s’il contient des particules visibles.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

· La substance active d’ETOPOSIDE HIKMA est l’étoposide.

1 mL contient 20 mg d’étoposide.

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg d'étoposide.

Chaque flacon de 10 mL contient 200 mg d'étoposide.

Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg d'étoposide.

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg d'étoposide.

Chaque flacon de 50 mL contient 1 000 mg d'étoposide.

· Les autres composants sont : acide citrique anhydre, alcool benzylique, polysorbate 80, polyéthylène glycol, éthanol à 96 %.

Qu’est-ce que ETOPOSIDE HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

ETOPOSIDE HIKMA est une solution à diluer pour perfusion limpide, incolore à jaune pâle.

ETOPOSIDE HIKMA est fourni dans une boîte contenant un flacon de 5 mL, 10 mL, 20 mL, 25 mL ou 50 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A/8B, FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

HIKMA FRANCE

105 RUE MARCEL DASSAULT

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

Fabricant

THYMOORGAN PHARMAZIE GMBH

SCHIFFGRABEN 23

38690 GOSLAR

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement

Administration et posologie

ETOPOSIDE HIKMA est administré par perfusion intraveineuse lente (généralement sur une période de 30 à 60 minutes) car l'hypotension a été signalée comme effet secondaire possible d'une injection intraveineuse rapide. ETOPOSIDE HIKMA NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ PAR INJECTION INTRAVEINEUSE RAPIDE.

La dose recommandée d'étoposide est de 50-100 mg/m²/jour les jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m² les jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines en association avec d'autres médicaments indiqués dans la maladie à traité. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs d'autres médicaments en association ou des effets d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie antérieure qui peuvent avoir compromis la réserve médullaire.

La dose nécessaire d'étoposide doit être diluée soit avec une solution de glucose à 5 % p/v, soit avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % p/v, afin d'atteindre une concentration finale de 0,2 à 0,4 mg/mL d'étoposide (c'est-à-dire 1 mL ou 2 mL de concentré dans 100 mL de diluant pour obtenir une concentration de 0,2 mg/mL et 0,4 mg/mL respectivement).

L'étoposide ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments lors de son administration. Il ne doit pas être mélangé avec d'autres produits que ceux énumérés ci-dessus.

Personne âgée

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (âge > 65 ans), autre qu'en fonction de la fonction rénale.

Usage pédiatrique

L'étoposide chez les patients pédiatriques a été utilisé à raison de 75 à 150 mg/m²/jour pendant 2 à 5 jours en association avec d'autres agents antinéoplasiques. Le schéma thérapeutique doit être choisi en fonction des normes de soins locales.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la modification posologique initiale suivante doit être envisagée en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min et sous dialyse, une réduction supplémentaire de la dose sera probablement nécessaire car la clairance de l'étoposide est encore réduite chez ces patients. L'administration ultérieure en cas d'insuffisance rénale modérée et sévère doit être basée sur la tolérance du patient et l'effet clinique.

L'étoposide et ses métabolites n'étant pas dialysables, il peut être administré avant et après l'hémodialyse.

Mode d'emploi/Manipulation

Les procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être suivies.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de produits cytostatiques. Prenez toujours des mesures pour éviter l'exposition. Comme pour les autres composés potentiellement toxiques, il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation et de la préparation des solutions d'étoposide. Des réactions cutanées associées à une exposition accidentelle à l'étoposide peuvent survenir. La dilution doit avoir lieu dans des conditions aseptiques par un personnel qualifié dans une zone spécialement prévue à cet effet. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de l'étoposide avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l'eau et au savon et rincer la muqueuse à l'eau.

Des précautions doivent être prises pour éviter l'extravasation.

Si la solution montre des signes de précipitation ou contient des particules visibles, elle doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Conditions de conservation

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.

Pour la conservation des flacons percutés et des solutions après dilution, voir ci-dessous.

Durée de conservation après ouverture

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution à diluer contenu dans le flacon percuté a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante, exposé ou protégé de la lumière, et pendant 28 jours entre 2 et 8 °C, à l'abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture exclut tout risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Durée de conservation après dilution

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,2 mg/mL a été démontrée avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v), pour une durée allant jusqu’à 24 heures à température ambiante.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation de la solution diluée à une concentration de 0,4 mg/mL a été démontrée avec le chlorure de sodium injectable (0,9 % p/v) et le glucose injectable (5 % p/v), pour une durée allant jusqu’à 12 heures à température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures pour une concentration de 0,2 mg/mL et 12 heures pour une concentration de 0,4 mg/mL.