ANSM - Mis à jour le : 09/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Busulfan……………………………………………………………………………………………….......2 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire:

Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, gravé « GXEF3 » sur une face et « M » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

MYLERAN est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance ou de contre-indication aux autres traitements et pour la préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de MYLERAN sont habituellement donnés dans le cadre de cures ou administrés en continu. La dose doit être ajustée à chaque patient sous étroit contrôle clinique et hématologique. Si un patient a besoin d’une dose quotidienne moyenne inférieure au contenu des comprimés disponibles de MYLERAN, cela est possible en intercalant au moins un jour sans MYLERAN entre les jours de traitement. Les comprimés ne doivent pas être divisés.

Posologie

Leucémie myéloïde chronique

Traitement d'induction chez l’adulte

La posologie est de 0,06 mg/kg/jour avec une dose initiale maximale de 4 mg/jour, qui peut être administrée en une seule prise.

On observe une variation individuelle de la réponse au traitement par MYLERAN. Dans certains cas, l'effet myélotoxique peut être sévère (voir rubrique 4.4).

Le bilan sanguin doit être étroitement surveillé : au moins une fois par semaine pendant la phase d'induction.

Une augmentation de la posologie peut être envisagée, seulement si la réponse obtenue après 3 semaines de traitement reste insuffisante.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le taux de leucocytes totaux soit compris entre 15 et 25x10⁹/l (généralement après 12 à 20 semaines de traitement).

Le traitement peut alors être interrompu, le taux de leucocytes totaux pouvant continuer à chuter encore pendant les 2 semaines suivantes.

Si le traitement est poursuivi après la chute du taux de leucocytes totaux ou si l'on continue à traiter des patients dont le taux de plaquettes est inférieur à 100x10⁹/l, il existe un risque réel d'aplasie médullaire prolongée voire irréversible.

Traitement d'entretien chez l’adulte

La rémission de la leucémie peut se poursuivre sur de longues périodes sans que la reprise du traitement soit nécessaire. De nouvelles cures sont habituellement initiées quand la numération leucocytaire dépasse 50 x 10⁹/l ou que les symptômes réapparaissent.

La posologie d’entretien peut aussi être administrée de façon séquentielle (quelques jours par semaine). Un traitement continu est plus pratique quand les rémissions temporaires durent peu de temps.

L’objectif est de maintenir le taux de leucocytes entre 10 et 15x10⁹/l. Le contrôle de la numération formule sanguine est à effectuer au moins toutes les 4 semaines.

La posologie usuelle pendant la phase d'entretien est de 0,5 à 2 mg par jour mais dans certains cas, cette posologie peut encore être réduite. Si un patient a besoin d’une dose quotidienne moyenne inférieure au contenu d’un comprimé, la dose d’entretien peut être ajustée en intercalant au moins un jour sans MYLERAN entre les jours de traitement.

Remarque : de plus faibles doses de MYLERAN doivent être utilisées en cas d'associations à d'autres agents cytotoxiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Population pédiatrique

La leucémie myéloïde chronique est très rare à cet âge.

MYLERAN peut être utilisé pour traiter les patients atteints de leucémie myéloïde chronique positive au chromosome de Philadelphie (Ph+). Les patients négatifs au chromosome Ph répondront peu au traitement.

Préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques

Adulte

La dose et le schéma d’administration recommandés de MYLERAN sont :

· 1 mg/kg de poids corporel de busulfan toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses,

· suivie par 2 cycles de cyclophosphamide 60 mg/kg de poids corporel par jour initiés au moins 24 heures après la 16^ème dose de busulfan.

Population pédiatrique

La posologie usuelle est de 480 mg/m² en 16 prises de 30 mg/m².

Il est possible d'augmenter la posologie jusqu'à 600 mg/m² Le schéma posologique conventionnel pour la préparation à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est de 30 à 37,5 mg/m² toutes les 6 heures pendant 4 jours et doit être initié sept jours avant la transplantation (voir rubrique 5.2). La dose de cyclophosphamide est la même que pour l’adulte.

Patients obèses

L’administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal doit être prise en considération chez les patients obèses (voir rubrique 5.2).

Le busulfan n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle (kg)/ (m²) > 30 kg/m² jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· résistance antérieure de la maladie au busulfan,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· allaitement (voir rubriques 4.6).

Ce médicament est contre-indiqué en association avec :

· Les vaccins vivants atténués pendant le traitement au busulfan et 6 mois après arrêt de la chimiothérapie, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MYLERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L’ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L’immunisation avec un vaccin à base d’organismes vivants peut provoquer une infection chez les hôtes immun-compromis. Par conséquent, les immunisations par vaccins à base d’organismes vivants sont contre-indiquées.

Le traitement par MYLERAN doit être interrompu en cas d'apparition d'une toxicité pulmonaire (voir rubrique 4.8).

La prise de MYLERAN ne doit pas être associée à une radiothérapie, ni lui succéder de façon trop rapprochée.

Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque de toxicité pulmonaire, la concentration en oxygène inspiré doit être maintenue aussi faible que possible et une attention particulière aux soins respiratoires doit être portée en postopératoire.

Chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, il existe souvent une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie. Ces troubles doivent être corrigés avant de débuter le traitement par MYLERAN. Au cours du traitement par le MYLERAN, l'hyperuricémie et le risque de néphropathie uratique doivent être prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratation suffisante et un traitement par l'allopurinol.

Une surveillance périodique de la fonction rénale est nécessaire.

MYLERAN n’a pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Étant donné que le busulfan est principalement métabolisé par le foie, il convient d’être prudent quand on administre du busulfan à des patients présentant déjà une insuffisance hépatique, plus particulièrement chez ceux dont l’insuffisance est sévère.

Le médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Traitement aux doses conventionnelles

Les patients qui sont traités simultanément avec la dose recommandée de busulfan et d’itraconazole ou de métronidazole doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité au busulfan. Lors de l’utilisation concomitante de ces agents avec le busulfan, des numérations sanguines hebdomadaires sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Traitement à des doses élevées (utilisé pour la transplantation de cellules souches hémopoïétiques)

Les patients pour lesquels busulfan est prescrit à des doses élevées doivent suivre une thérapie prophylactique par anticonvulsivants, de préférence par benzodiazépine plutôt que par phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Il a été signalé que l’administration concomitante d’itraconazole ou de métronidazole avec du busulfan à des doses élevées était associée à une augmentation du risque de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de métronidazole et de busulfan à des doses élevées est déconseillée. L’administration concomitante d’itraconazole et de busulfan à des doses élevées doit être décidée à la discrétion du médecin prescripteur et reposer sur l’évaluation du rapport risques/bénéfices.

L’association du busulfan avec l’olaprib peut augmenter le risque d’effet myélosuppresseur du busulfan (voir rubrique 4.5).

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement par busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant reçu une radiothérapie préalable, au moins trois cycles de chimiothérapie ou ayant un antécédent de greffe médullaire (voir rubrique 4.8).

Surveillance

Il est impératif de surveiller attentivement la numération sanguine lors du traitement afin d’éviter la survenue d’une myélosuppression trop importante et le risque d’aplasie médullaire irréversible (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Manipulation des comprimés : voir rubrique 6.6.

Mutagénicité

Le busulfan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités par MYLERAN.

Cancérogénicité

Sur la base des données chez l’homme, le busulfan a été classé par l’Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l’exposition au busulfan et la survenue de cancers.

Des dysplasies épithéliales étendues accompagnées d’altérations ressemblant à des lésions précancéreuses ont été observées chez des patients traités au long cours par MYLERAN.

Un certain nombre de tumeurs malignes a été observé chez des patients traités par MYLERAN.

Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d’entre eux des carcinomes.

Le busulfan semble être leucémogène.

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Fertilité

Le busulfan interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Par conséquent, il est possible que le busulfan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée (voir rubriques 4.6 et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Traitement anticoagulant

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (incluant fièvre jaune).

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués pendant le traitement par busulfan et 6 mois après l'arrêt de la chimiothérapie, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez les patients atteints de drépanocytose, car il existe un risque de maladie vaccinale généralisée potentiellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

Associations déconseillées

+ Phénytoïne

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Aucune interaction n'a été rapportée lors de l'utilisation de benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam pour prévenir les convulsions, avec des doses élevées de busulfan.

+ Itraconazole

En présence d’itraconazole, la clairance du busulfan est réduite de 20 % avec une augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de busulfan.

+ Métronidazole

En présence de métronidazole, il a été rapporté que le métronidazole augmente les taux de busulfan d’environ 80 %.

En conséquence, l’association du busulfan au métronidazole ou itraconazole est associée à un risque accru de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.4).

Si un traitement antifongique doit être envisagé, il n’a pas été observé d’effet du fluconazole sur la clairance du busulfan.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du busulfan.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler fréquemment l’INR.

+ Paracétamol

Réduction du taux de glutathione dans le sang et les tissus, et par conséquent, réduction possible de la clairance du busulfan utilisé en association.

La prudence est de mise lors de l'utilisation du paracétamol avant (moins de 72 heures) ou en même temps que le busulfan, en raison d'une diminution possible du métabolisme du busulfan.

+ Deferasirox

Des augmentations de l’exposition au busulfan ont été observées lors de l’administration concomitante de busulfan et de déférasirox. Le mécanisme à l’origine de l’interaction n’est pas entièrement élucidé. Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de busulfan et, si nécessaire, d’ajuster la dose de busulfan chez les patients recevant ou ayant récemment reçu un traitement par déférasirox.

+ Autres agents cytotoxiques

Les effets d’autres cytotoxiques générant une toxicité pulmonaire peuvent s’ajouter (voir rubrique 4.8).

+ Cyclophosphamide

Une incidence réduite du syndrome veino-occlusif hépatique et d’autres toxicités liées au schéma thérapeutique a été observée chez les patients traités par busulfan à des doses élevées et par cyclophosphamide quand l’administration de la première dose de cyclophosphamide a été différée de plus de 24 h après la dernière dose de busulfan.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération

+ Ciclosporine, tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Melphalan

Dans la population pédiatrique, pour l’association busulfan-melphalan (BuMel), il a été rapporté que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du busulfan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d'action, l’utilisation du busulfan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale. Une exposition pendant le troisième trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin.

L'utilisation de MYLERAN est déconseillée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. A chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques encourus par le fœtus.

Allaitement

Le passage éventuel du busulfan ou de ses métabolites dans le lait maternel humain est inconnu. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L'allaitement est contre-indiqué chez les mères traitées par MYLERAN (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le busulfan peut entraîner la suppression de la fonction ovarienne et une aménorrhée chez la femme ainsi que la suppression de la spermatogenèse chez l’homme. Plus précisément, chez les femmes, le busulfan peut entraîner une insuffisance ovarienne sévère et persistante, y compris un retard de la puberté après une administration à haute dose chez les jeunes filles et les pré-adolescentes. Il peut également entraîner une infertilité masculine, une azoospermie et une atrophie testiculaire chez les hommes recevant du busulfan - (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Par conséquent, le busulfan peut provoquer une stérilité temporaire ou persistante chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Aucune documentation clinique moderne associée à ce produit ne peut servir de support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables peut varier en fonction de la dose reçue et selon que le produit est administré en association avec d’autres agents thérapeutiques.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Le tableau de réactions indésirables suivant a été établi à partir de l’utilisation du busulfan ou du busulfan en association avec d’autres agents thérapeutiques.

* Description d’une sélection d’événements indésirables :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Le principal effet indésirable lors du traitement par MYLERAN est l'insuffisance médullaire dose dépendante qui se manifeste notamment par une thrombopénie, leucopénie, anémie, et aux plus fortes doses par une agranulocytose.

Des aplasies médullaires (parfois irréversibles) ont été rarement rapportées, elles surviennent souvent après un traitement à long terme aux doses conventionnelles mais aussi après des doses élevées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

La toxicité pulmonaire après un traitement à des doses élevées ou conventionnelles se présente en général avec une toux non productive et non spécifique, une dyspnée et une hypoxie avec signes d’anomalies pulmonaire. D’autres agents cytotoxiques peuvent provoquer une toxicité pulmonaire cumulée (voir rubrique 4.5). Il est possible que la poursuite de la radiothérapie aggrave les lésions pulmonaires intra-cliniques causées par le busulfan. Une fois la toxicité pulmonaire établie, le pronostic est mauvais malgré le retrait du busulfan et peu d’éléments tendent à indiquer une quelconque efficacité des corticoïdes.

Le syndrome de pneumonie idiopathique est une pneumonie diffuse non infectieuse qui survient généralement dans les 3 mois après utilisation du busulfan à des doses élevées dans la préparation à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogénique ou autologue. Une hémorragie alvéolaire diffuse peut être découverte dans certains cas après lavage bronchoalvéolaire.

La radiographie ou la tomodensitométrie thoracique montre des infiltrats diffus ou non spécifiques focaux. La biopsie montre une pneumonie interstitielle, une atteinte alvéolaire diffuse et parfois une fibrose.

Une pneumonie interstitielle peut survenir suite à des doses conventionnelles et entraîner une fibrose pulmonaire. Cela se produit habituellement après un traitement prolongé de plusieurs années. La survenue de cette toxicité pulmonaire est en général insidieuse mais elle peut être parfois aiguë. Les caractéristiques histologiques comportent des modifications atypiques de l’épithélium alvéolaire et bronchiolaire, et la présence de cellules géantes avec des noyaux hyperchromatiques de grande taille. L’atteinte pulmonaire peut se compliquer de surinfections.

Des cas d'ossification et de calcification dystrophique du tissu pulmonaire ont également été rapportés.

Affections hépatobiliaires

MYLERAN n’est généralement pas considéré comme significativement hépatotoxique à des doses thérapeutiques normales. Toutefois, une analyse rétrospective de rapports d’autopsie de patients traités par de faibles doses de MYLERAN pendant au moins deux ans pour une leucémie myéloïde chronique a mis en évidence une fibrose sinusoïdale centrolobulaire.

Affections cardiaques

Inconnue

Des cas de tamponnade cardiaque ont été observés chez des patients thalassémiques ayant reçu du busulfan et du cyclophosphamide dans le cadre d'une préparation à la transplantation médullaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

L’hyperpigmentation est l’effet cutané le plus fréquent : elle survient chez 5 à 10 % des patients, en particulier chez les sujets ayant la peau brune. Elle est souvent plus marquée au niveau du cou, du tronc supérieur, des mamelons, des plis abdominaux et palmaires. Cette hyperpigmentation peut faire partie d’un syndrome clinique (voir Troubles généraux et anomalies au site d’administration).

Affections des organes de reproduction et du sein

Des expériences chez l’animal ont montré que le busulfan a une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Dans de très rares cas, le rétablissement de la fonction ovarienne a été signalé sous traitement continu.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rare

Un syndrome clinique (asthénie, fatigue sévère, anorexie, perte de poids, nausées et vomissements ainsi qu’une hyperpigmentation de la peau) pouvant évoquer une insuffisance surrénalienne (maladie d’Addison), mais sans signes biochimiques ni de suppression surrénalienne, ni d’hyperpigmentation des muqueuses, ni d’alopécie (voir Affections de la peau et du tissu sous-cutané) a été observé dans quelques cas suite à un traitement prolongé par busulfan. Ce syndrome disparaissait parfois à l’arrêt du traitement.

Diverses altérations histologiques et cytologiques dont des dysplasies étendues touchant le col utérin, des dysplasies bronchiques et divers épithéliums. La plupart de ces anomalies sont survenues après un traitement prolongé ; toutefois des anomalies transitoires ont été signalées après un traitement court mais à doses élevées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Symptômes et signes :

La toxicité aiguë de MYLERAN chez l'homme se manifeste par une myélosuppression (voir rubrique 4.8).

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire et la pancytopénie.

Si de fortes doses de MYLERAN sont utilisées lors d'une greffe de moelle osseuse, la toxicité gastro-intestinale devient alors dose-limitante avec stomatite, nausées, vomissements, diarrhées et anorexie.

Traitement :

Il n'y a pas d'antidote connu. Un cas de surdosage ayant été traité avec succès par dialyse, il convient d'envisager son utilisation en cas de surdosage. Un traitement symptomatique approprié doit être administré au cours de la période de toxicité hématologique et une transfusion sanguine doit être administrée si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents alkylants – alkylsulfonates, Code ATC : L01AB01.

Mécanisme d’action

Le busulfan (diméthanesulfonate de butane-1,4-diyle) est un agent alkylant bifonctionnel. Il semble que sa fixation à l'ADN joue un rôle dans son mode d'action. Des dérivés di-guanyl ont été isolés. Mais la formation de pontages entre les brins n'a pas été clairement démontrée.

La raison de l'effet sélectif du busulfan sur la granulocytopoïèse n'est pas complètement connue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 47 et 103 % (80 % en moyenne) chez l'adulte.

L'aire sous la courbe (AUC) et la concentration plasmatique maximale (C_max) du busulfan sont linéairement dose-dépendantes. Après administration d'une dose unique de 2 mg de busulfan par voie orale, l'AUC et la C_max du busulfan étaient respectivement de 125±17 ng.h/ml et 28±5 ng/ml.

Un temps de latence jusqu'à 2 heures entre l'administration du busulfan et sa détection dans le plasma a été rapporté.

Traitement à fortes doses

Le busulfan était dosé soit par couplage chromatographie gazeuse/chromatographie liquide avec détection par capture d'électrons, soit par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Après administration orale d'une forte dose de busulfan (1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours), les AUC et C_max sont très variables chez les adultes. Elles étaient respectivement de 8 260 ng.h/ml (intervalle de 2 484 à 21 090) et 1 047 ng/ml (intervalle de 295 à 2 558) par HPLC et de 6 135 ng.h/ml (intervalle de 3 978 à 12 304) et 1 980 ng/ml (intervalle de 894 à 3 800) par chromatographie gazeuse.

Distribution

Le busulfan a un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg chez l'adulte.

Administré à fortes doses, le busulfan passe dans le liquide céphalorachidien, à des concentrations comparables à celles décelées dans le plasma, le rapport moyen liquide céphalorachidien/plasma, étant de 1,3 : 1. La distribution salive:plasma est de 1,1 : 1.

La quantité de busulfan liée de façon réversible aux protéines plasmatiques a tantôt été trouvée non significative, tantôt de l'ordre de 55 %. Les pourcentages de liaison irréversible aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques sont respectivement de 47 % et 32 %.

Biotransformation

Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, médiée par la glutathion-S-transférase au niveau du foie.

Chez les patients traités avec de fortes doses de busulfan, les métabolites urinaires retrouvés sont les suivants : 3-hydroxysulpholane, tétrahydrothiophène 1-oxyde et sulpholane.

Élimination

Le busulfan a une demi-vie d'élimination moyenne comprise entre 2,3 et 2,8 heures. Le busulfan présente une clairance comprise entre 2,4 à 2,6 ml/min/kg chez des sujets adultes. Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du busulfan diminue en doses répétées, suggérant que le busulfan induit potentiellement son propre métabolisme.

Une très faible quantité de busulfan (1 à 2 %) est éliminée sous forme inchangée dans les urines.

Populations spéciales de patients

Population pédiatrique

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 22 et 120 % (68 % en moyenne) au sein de la population pédiatrique.

A la posologie de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, la clairance plasmatique est 2 à 4 fois plus élevée au sein de la population pédiatrique que chez l'adulte. L'administration en fonction de la surface corporelle au sein de la population pédiatrique a été évaluée et donne des valeurs d'AUC et Cmax semblables à celles observées chez l'adulte.

L'aire sous la courbe chez les enfants de moins de 15 ans et chez les enfants de moins de 3 ans représente respectivement la moitié et le quart de celle des adultes.

Le volume de distribution du busulfan a été évalué à 1,15±0,52 l/kg au sein de la population pédiatrique.

Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport liquide céphalorachidien/plasma est de 1,02 : 1. Cependant, lorsqu'une dose de 37,5 mg/m² toutes les 6 heures pendant 4 jours a été administrée, ce rapport était de 1,39 : 1.

Patients obèses

Il a été démontré que la clairance du busulfan est augmentée en cas d’obésité. L’administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal devrait être prise en considération chez les patients obèses.

5.3. Données de sécurité préclinique

Génotoxicité

In vitro, le busulfan est mutagène sur différents systèmes expérimentaux : bactéries (test Ames), champignons, drosophiles et cultures cellulaires extraites de lymphomes de souris.

Des études chez des rongeurs traités par du busulfan ont mis en évidence une augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques, à la fois sur les cellules germinales et les cellules somatiques.

Toxicologie de la reproduction

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l’absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.

Il a été montré que le busulfan provoque une stérilité chez les rongeurs. Le busulfan déplète les ovocytes de la rate et induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.

Cancérogenèse

Des études chez la souris et le rat ont montré que le busulfan induit des tumeurs chez les animaux traités.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose anhydre,

Amidon de maïs,

Stéarate de magnésium.

Enrobage pelliculé du comprimé :

Opadry blanc OY-S-7322 (hypromellose, dioxyde de titane, triacétine).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 comprimés en flacon (verre brun) fermé par un bouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne pas broyer les comprimés.

Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effritement des comprimés.

Les comprimés de MYLERAN en excédant doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur relative à l’élimination des substances dangereuses.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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369 231-7 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

ANSM - Mis à jour le : 09/02/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

Busulfan

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé?

3. Comment prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01AB01

Indications thérapeutiques

Les comprimés de MYLERAN contiennent une substance active appelée le busulfan qui fait partie d’un groupe de médicaments nommés agents alkylants (un type de médicaments ou de chimiothérapie cytotoxique[s]). Ce médicament sert de traitement préalable à une transplantation de moelle osseuse ou de cellules souches hématopoïétiques ou bien à traiter une leucémie myéloïde chronique en cas de résistance ou de contre-indication à d’autres traitements. Il agit en réduisant le nombre de nouvelles cellules sanguines produites par la moelle osseuse.

MYLERAN peut être utilisé en association avec d’autres médicaments cytotoxiques tels que le cyclophosphamide.

Votre médecin pourra vous expliquer dans quelle mesure MYLERAN sera utile dans votre cas précis.

MYLERAN est utilisé dans les cas suivants :

· Leucémie myéloïde chronique – un type de cancer touchant certaines cellules constitutives du sang de la moelle osseuse (qui produit les cellules sanguines) aboutissant à une augmentation du nombre de globules blancs dans le sang. Cela peut provoquer des infections et des saignements.

· Préparation préalable à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. C’est lors de cette étape que les cellules sanguines qui se sont développées dans la moelle osseuse d’un donneur en bonne santé sont transférées vers votre moelle osseuse pour vous aider à produire des cellules sanguines saines.

Si vous avez besoin d’explications supplémentaires sur ces maladies, demandez-les à votre médecin

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· en association avec les vaccins vivants atténués, tels que les vaccins contre : rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle ou fièvre jaune par exemples

· si vous avez déjà pris des comprimés de Myleran et que ce traitement n’avait pas fonctionné,

· si vous êtes allergique (hypersensible) au busulfan ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec l'itraconazole, métronidazole (médicaments traitant les infections dues à des champignons microscopiques) ou la phénytoïne (utilisée pour traiter et prévenir les convulsions). Voir la rubrique « Autres médicaments et MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ».

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

MYLERAN est un puissant médicament cytotoxique qui aboutit à une baisse importante du nombre de cellules sanguines. À la dose recommandée, c’est l’effet recherché. Par conséquent, une étroite surveillance sera effectuée.

Il est possible que l’utilisation de MYLERAN accroisse le risque de développer une autre malignité (type de cancer) à l’avenir. Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cellulaires différentes, et certains d’entre eux des carcinomes. Le busulfan semble pouvoir potentiellement causer une leucémie.

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre MYLERAN si :

· vous avez reçu une radiothérapie ou toute autre chimiothérapie, actuellement ou récemment, ou si vous avez déjà subi une greffe de cellules souches. En effet, les patients sous MYLERAN peuvent présenter de graves problèmes de foie (maladie veino-occlusive hépatique). Le risque de présenter une maladie veino-occlusive hépatique est accru si vous avez déjà reçu une radiothérapie, plus de trois cycles de chimiothérapie ou si vous avez subi une greffe de cellules souches ;

· il était établi que votre taux sanguin d’acide urique était trop élevé ou vous étiez atteint de goutte, ce qui peut être à l’origine de douleur dans les articulations ;

· vous présentez un problème hépatique, rénal ou pulmonaire.

MYLERAN peut provoquer une infertilité chez les hommes et chez les femmes. Avant de commencer votre traitement, parlez avec votre médecin de la possibilité de conserver vos gamètes.

Si vous n’êtes pas sûr(e) que l’un des cas ci-dessus s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Myleran.

Les comprimés doivent être manipulés avec précaution en évitant autant que possible un contact prolongé avec la main. Ne pas broyer les comprimés.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. MYLERAN peut interagir avec d’autres médicaments et doit être utilisé avec précaution.

Précisez à votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· Autres médicaments cytotoxiques (chimiothérapie) utilisés avec MYLERAN, ils augmentent le risque de développer des effets indésirables.

· Olaparib (médicament anticancéreux) – il peut augmenter le risque de développer des effets indésirables.

· Des médicaments immunosuppresseurs (des médicaments qui réduisent l’immunité) utilisés avec MYLERAN, ils augmentent le risque de développer des effets indésirables.

· Phénytoïne (utilisée pour traiter et prévenir les convulsions) – il se peut que votre médecin ait besoin de vous faire arrêter la phénytoïne au profit d’un autre médicament.

· Itraconazole (contre les infections fongiques) ou métronidazole (contre les infections bactériennes) – ils peuvent provoquer de graves effets indésirables dans le cadre d’une utilisation avec MYLERAN.

· Cyclophosphamide (utilisé contre certains types d’affections sanguines)

· Le paracétamol doit être utilisé avec précaution pendant l’administration de MYLERAN.

· Les anticoagulants (traitement pour les troubles de la circulation sanguine) tels que les antivitamines K, doivent être utilisés avec précaution pendant l’administration de MYLERAN

· Deferasirox (utilisé pour le traitement de la surcharge en fer dans le sang) doit être utilisé avec précaution pendant l’administration de MYLERAN.

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

L’utilisation de MYLERAN au cours de la grossesse peut être nocive pour l’enfant à naitre. L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez la femme enceinte. Vous et votre médecin devrez examiner les risques et les bénéfices du traitement avant d’initier ce traitement au cours de la grossesse.

Si vous planifiez une grossesse, il convient de prendre des précautions contraceptives fiables pour éviter toute grossesse pendant que votre partenaire ou vous-même prenez ce traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

En cas de survenue de grossesse malgré des mesures efficaces de contraception, informez-en votre médecin.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué en cours de traitement par MYLERAN.

Fertilité

MYLERAN peut avoir un impact sur votre sperme ou vos ovules, ce qui est susceptible d’entraîner une infertilité (incapacité à avoir un enfant). Chez la femme, l’ovulation, et par conséquent les menstruations, peuvent s’arrêter (aménorrhée). Chez l’homme, il peut y avoir une absence ou une faible quantité de spermatozoïdes viables. Par conséquent, il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Seul un spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer doit vous prescrire MYLERAN.

Votre médecin vous conseillera quant à la quantité et la fréquence de prise de ce médicament.

· Ne cassez pas, n’écrasez pas et ne mâchez pas les comprimés.

La dose de MYLERAN dépend de votre problème ou cancer du sang (voir rubrique « Qu'est-ce que MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ? »).

· Votre médecin peut également ajuster votre dose au cours du traitement en fonction de vos besoins.

· La dose peut parfois être modifiée si vous êtes en surpoids.

· Si vous prenez une dose élevée de MYLERAN, votre médecin peut également vous prescrire un autre médicament appelé benzodiazépine. Il vous aidera à éviter toute convulsion.

· Sous traitement par MYLERAN, votre médecin peut vous faire passer régulièrement des analyses de sang pour vérifier le nombre de cellules dans votre sang et éventuellement ajuster votre dose de médicament en conséquence.

Posologie

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

· Myleran est habituellement administré toutes les 6 heures pendant 4 jours et doit être initié 7 jours avant la transplantation.

· Deux jours avant votre transplantation, il se peut que l’on vous administre un autre médicament cytotoxique appelé cyclophosphamide. Il ne faut pas le donner jusqu’à 24 heures après votre dernière dose de MYLERAN.

o Adulte – La dose usuelle est de 1 mg par kilogramme de poids corporel. MYLERAN se prend toutes les 6 heures pendant 4 jours.

o Enfant – La dose est fixée en fonction de la surface corporelle. MYLERAN se prend toutes les 6 heures pendant 4 jours.

Leucémie myéloïde chronique

Population adulte

· La première dose usuelle est de 4 mg au maximum et peut être administrée en une seule prise. Votre médecin ajustera les doses ultérieures en fonction de votre poids corporel.

· Le traitement consiste normalement en une cure de 12 à 20 semaines. Il est possible que vous suiviez plus d’une cure.

· Certaines personnes doivent prendre MYLERAN à long terme. Le cas échéant, la dose usuelle est de 0,5 mg à 2 mg chaque jour. Si votre dose est inférieure à 2 mg chaque jour, votre médecin pourrait vous demander de prendre des comprimés uniquement certains jours. Suivez à la lettre les instructions de votre médecin.

Enfant

· La leucémie myéloïde chronique est très rare chez l’enfant et il n’existe pas de dose recommandée pour MYLERAN.

Si vous avez pris plus de MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement à votre médecin, votre pharmacien au service d'urgence de l'hôpital le plus proche, pour avis. Veillez à emporter la boîte de médicaments avec vous, même vide de comprimés.

Si vous oubliez de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

Faites-en part à votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

N’arrêtez pas de prendre MYLERAN sans en parler à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous développez n’importe lequel des effets suivants, parlez-en à votre spécialiste ou allez directement à l’hôpital :

· Tout signe de température élevée ou d’infection (mal de gorge, douleur buccale ou problèmes urinaires). Le traitement par MYLERAN peut faire chuter le nombre de globules blancs. Les globules blancs combattent l’infection et quand leur nombre est insuffisant, des infections peuvent survenir.

· Tout hématome ou saignement inattendu, étant donné que cela peut indiquer une production trop faible du nombre de cellules sanguines d’un certain type.

· Si vous vous sentez mal soudainement (même avec une température normale).

Très fréquent (concerne plus de 1 personne sur 10)

· Chute du nombre de cellules sanguines et de plaquettes.

· Nausées et vomissements - avec MYLERAN à des doses élevées.

· Jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse), lésions au foie et au niveau des voies biliaires - avec MYLERAN à des doses élevées.

· Chez les femmes, le traitement peut bloquer les règles, jouer sur la fertilité et déclencher prématurément la ménopause - avec MYLERAN à des doses élevées.

· Chez les filles, le traitement peut retarder ou empêcher le début de la puberté, à doses élevées.

· Chez les garçons et les hommes, le traitement peut retarder, réduire ou bloquer la production de sperme et réduire la taille des testicules.

· Inflammation du poumon sans signe d’infection – ce que l’on appelle un syndrome pneumonique - avec MYLERAN à des doses élevées.

Fréquent (concerne moins de 1 personne sur 10)

· Il se peut que votre cœur ne batte plus correctement, en particulier si vous présentez un problème sanguin héréditaire appelé thalassémie - avec MYLERAN à des doses élevées.

· Inflammation des poumons provoquant essoufflement, toux et augmentation de la température – appelée pneumopathie interstitielle.

· Perte de cheveux - avec MYLERAN à des doses élevées.

· Hyperpigmentation de certaines zones de la peau.

· Trace de sang dans les urines et douleur à la miction (inflammation de la vessie) - avec MYLERAN à des doses élevées pris en même temps qu’un médicament appelé le cyclophosphamide.

· Leucémie.

Peu fréquent (concerne moins de 1 personne sur 100)

· Chez les femmes, le traitement peut bloquer les règles, jouer sur la fertilité et déclencher prématurément la ménopause - avec MYLERAN à des doses usuelles.

Rare (concerne moins de 1 personne sur 1 000)

· Forte chute des cellules sanguines, susceptible de causer fatigue, faiblesse et hématomes, mais aussi de vous rendre plus sensible aux infections – appelée aplasie médullaire.

· Convulsions ou crises d’épilepsie - avec MYLERAN à des doses élevées.

· Cataractes ou autres problèmes oculaires – après une transplantation de moelle osseuse et avec MYLERAN à des doses élevées.

· Nausées ou vomissements - avec MYLERAN à des doses usuelles. On peut atténuer cet effet en répartissant la dose sur la journée.

· Jaunisse (jaunissement du blanc des yeux ou de la peau), lésions au foie et au niveau des voies biliaires - avec MYLERAN à des doses conventionnelles.

· Perte de cheveux - avec MYLERAN à des doses normales.

· Anomalies du développement de certains types de cellules.

· Sécheresse buccale et labiale ou autres changements de la peau dont une extrême sécheresse cutanée, des démangeaisons ou une éruption cutanée.

· Lésions cutanées après radiothérapie.

Très rare (concerne moins de 1 personne sur 10 000)

· Augmentation du volume des seins chez les hommes.

· Faiblesse, sensation de fatigue, perte de poids, nausées, vomissements et hyperpigmentation de certaines zones de la peau – ce qui évoque la maladie d’Addison (bien qu’ici les glandes surrénales fonctionnent correctement).

Autres effets indésirables déclarés suite à l’utilisation du busulfan par voie intraveineuse

Très fréquent (concerne plus de 1 personne sur 10)

· Réaction allergique.

· Baisse des taux de magnésium, calcium, potassium et phosphate, et augmentation du taux de sucre dans le sang.

· Maux de tête, étourdissements, somnolence, anxiété et dépression.

· Accélération de la fréquence cardiaque.

· Augmentation ou diminution de la tension artérielle, élargissement des vaisseaux sanguins et caillots sanguins.

· Maux de ventre, brûlures d’estomac, liquide dans l’estomac, constipation, gêne anale.

· Augmentation du volume du foie.

· Douleurs dorsales, musculaire ou articulaire.

· Gêne à la miction, baisse de la quantité d’urine évacuée, augmentation de l’élimination de créatinine (déchet).

· Fièvre, frissons, douleur, œdème (gonflement dû à une accumulation de liquide dans les tissus corporels), douleur thoracique.

· Bruits respiratoires anormaux, prise de poids.

Fréquent (concerne moins de 1 personne sur 10)

· Faible taux de sodium dans le sang.

· Confusion.

· Anomalies du rythme cardiaque, augmentation du volume du cœur, rétention de liquide ou inflammation des tissus entourant le cœur, baisse du débit cardiaque.

· Accélération de la fréquence respiratoire, insuffisance respiratoire, asthme, effondrement de petites parties du poumon, excédent de liquide autour des poumons (épanchement pleural).

· Vomissement de sang, ralentissement des mouvements des intestins, inflammation de la paroi de l’œsophage.

· Problèmes modérés au niveau des reins (insuffisance), sang dans les urines, augmentation de la quantité de nitrogène dans le sang.

Peu fréquent (concerne moins de 1 personne sur 100)

· État confusionnel, nervosité, hallucinations, agitation.

· Hémorragie cérébrale, anomalies de la fonction cérébrale.

· Battements cardiaques supplémentaires, ralentissement de la fréquence cardiaque, artère fémorale bouchée, fuite diffuse de liquide provenant des capillaires (petits vaisseaux sanguins).

· Saignements au niveau de l’estomac et/ou des intestins.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

· La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Busulfan .......................................................................................................................... 2 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Lactose anhydre, amidon de maïs, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine.

Qu’est-ce que MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

MYLERAN se présente sous forme de comprimé pelliculé. Boîte de 25.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

H.A.C.Pharma

PÉRICENTRE II

43 AVENUE DE LA CÔTE DE NACRE

14000 CAEN

Fabricant

EXCELLA GmbH & CO. KG

NÜRNBERGER STRASSE 12

90537 FEUCHT

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).