ANSM - Mis à jour le : 04/12/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Tiotropium........................................................................................................... 2,5 microgrammes

(Sous forme de bromure de tiotropium monohydraté)

Olodatérol........................................................................................................... 2,5 microgrammes

(Sous forme de chlorhydrate d’olodatérol)

pour une bouffée délivrée à la sortie de l’embout buccal

La dose délivrée par bouffée correspond à la quantité de tiotropium et d’olodatérol délivrée à la sortie de l'embout buccal.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 0,0011 mg de chlorure de benzalkonium par bouffée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Solution à inhaler.

Solution à inhaler limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

SPIOLTO RESPIMAT est indiqué en traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Voie inhalée exclusivement.

La cartouche ne peut être insérée et utilisée qu’avec l’inhalateur RESPIMAT.

La dose journalière est de 2 bouffées successives (soit 2 pressions sur le bouton) administrées à l’aide de l’inhalateur RESPIMAT.

Adultes

La posologie recommandée est de 5 microgrammes de tiotropium et de 5 microgrammes d'olodatérol, soit 2 bouffées successives (soit 2 pressions sur le bouton) administrées à l'aide de l'inhalateur RESPIMAT, en 1 prise par jour à heure fixe dans la journée.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Sujets âgés

SPIOLTO RESPIMAT peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptation de la posologie.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

SPIOLTO RESPIMAT contient du tiotropium qui est éliminé majoritairement par voie rénale et de l’olodatérol qui est métabolisé majoritairement par le foie.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, SPIOLTO RESPIMAT peut être utilisé sans adaptation de la posologie.

Il n’existe pas de données concernant l’administration de SPIOLTO RESPIMAT chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, SPIOLTO RESPIMAT peut être utilisé sans adaptation de la posologie.

Voir les rubriques 4.4 et 5.2 pour ce qui concerne l’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min).

SPIOLTO RESPIMAT contient de l’olodatérol. Les données relatives à l'utilisation de l’olodatérol chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de justification à l'utilisation de SPIOLTO RESPIMAT chez les enfants de moins de 18 ans dans l’indication de la BPCO.

Mode d’administration

Ce médicament est destiné à l’inhalation uniquement. La cartouche ne peut être insérée et utilisée qu’avec l’inhalateur RESPIMAT réutilisable. Le dispositif RESPIMAT est un inhalateur qui génère une pulvérisation pour inhalation. Ce dispositif est destiné à un seul patient et pour l’administration de plusieurs doses délivrées par une cartouche. L’inhalateur RESPIMAT réutilisable permet le remplacement des cartouches et peut être utilisé avec jusqu’à 6 cartouches.

Les patients doivent lire les instructions d’utilisation de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable avant de commencer à utiliser SPIOLTO RESPIMAT.

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel de santé devra s'assurer du bon usage de l’inhalateur par le patient.

Mode d’emploi pour la manipulation et l’utilisation de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable

Le patient utilisera cet inhalateur UNE SEULE FOIS PAR JOUR. A chaque utilisation, prendre 2 BOUFFEES (soit 2 pressions sur le bouton de libération de la dose).

· Si SPIOLTO RESPIMAT n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, exercer une pression sur le bouton pour libérer une bouffée vers le sol.

· Si SPIOLTO RESPIMAT n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours, répéter les étapes 4 à 6 « Préparation pour l’utilisation » ci-dessous jusqu'à ce qu'un nuage apparaisse. Puis, répéter les étapes 4 à 6 trois fois supplémentaires.

Comment entretenir l’inhalateur RESPIMAT réutilisable

Nettoyer l’embout buccal, y compris la partie métallique à l’intérieur de l’embout buccal en utilisant uniquement un linge ou un tissu humide, au moins une fois par semaine.

L’apparition d’une décoloration mineure de l’embout buccal n’affecte pas les performances de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable.

Si nécessaire, essuyer l’extérieur de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable avec un linge humide.

Quand se procurer un nouvel inhalateur

Une fois que le patient a utilisé l’inhalateur avec 6 cartouches, il doit se procurer une nouvelle boîte de SPIOLTO RESPIMAT contenant un inhalateur. N’utilisez pas l’inhalateur RESPIMAT réutilisable pendant plus d’un an après avoir inséré la première cartouche.

Préparation pour l’utilisation

Utilisation quotidienne

Quand remplacer la cartouche de SPIOLTO RESPIMAT

L’indicateur de dose indique le nombre de bouffées restantes dans la cartouche.

60 bouffées (60 pressions) restantes.

Moins de 10 bouffées (10 pressions) restantes. Se procurer une nouvelle cartouche.

La cartouche est vide. Tourner la base transparente afin de la retirer. L’inhalateur est maintenant en position verrouillée. Retirer la cartouche de l’inhalateur. Insérer une nouvelle cartouche jusqu’à entendre un déclic (se référer à l’étape 2). La nouvelle cartouche dépassera davantage que la toute première cartouche (continuer avec l'étape 3). Ne pas oublier de remettre la base transparente pour déverrouiller l'inhalateur.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédent d’hypersensibilité (allergie) à l'atropine ou à ses dérivés, tels que par exemple l'ipratropium ou l'oxitropium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Asthme

SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques. L’efficacité et la sécurité de SPIOLTO RESPIMAT n'ont pas été étudiées chez les patients asthmatiques.

Utilisation aigüe : non recommandée :

SPIOLTO RESPIMAT n’est pas indiqué en tant que médicament de "secours" pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l'inhalation de SPIOLTO RESPIMAT peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par SPIOLTO RESPIMAT doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autre traitement.

Effets anticholinergiques liés au tiotropium en cas de glaucome à angle fermé, d’hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie

En raison de l’activité anticholinergique du tiotropium, SPIOLTO RESPIMAT doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie.

Symptômes oculaires

Il conviendra d’avertir les patients du risque de déclenchement ou d’aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision trouble transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire du produit. Si un ou plusieurs de ces symptômes oculaires apparaissent, les patients doivent interrompre l’utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.

Caries dentaires

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de tiotropium augmentent en cas d’altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), SPIOLTO RESPIMAT ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques ont exclu les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde survenu dans l’année précédente, une arythmie cardiaque instable ou susceptible d’engager le pronostic vital, des antécédents d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois ainsi que les patients présentant des épisodes de tachycardie paroxystique (> 100 battements par minute). L’expérience dans ces situations est donc limitée et la prudence est requise pour ce type de patients.

Comme les autres agonistes β₂-adrénergiques, l’olodatérol peut provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et/ou des symptômes cliniques. Dans ce cas, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement. De plus, des modifications de l’électrocardiogramme (ECG) telles qu’un aplatissement de l’onde T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les agonistes β-adrénergiques, mais la signification clinique de ces observations est inconnue.

Les agonistes β₂-adrénergiques de longue durée d’action doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires, notamment une cardiopathie ischémique, une décompensation cardiaque sévère, une arythmie cardiaque, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique, une hypertension et un anévrisme, chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose, ainsi que chez les patients présentant un allongement de QT connu ou suspecté (par exemple QT > 0,44 s) et chez les patients développant des réactions indésirables aux amines sympathomimétiques.

Hypokaliémie

Les agonistes β₂-adrénergiques peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, l'hypokaliémie peut être potentialisée par l'hypoxie et par des traitements concomitants (voir rubrique 4.5), ce qui augmente le risque de survenue d'arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes β2-adrénergiques peut entraîner des augmentations de la glycémie.

Anesthésie

La prudence est recommandée si une intervention chirurgicale nécessitant l'utilisation d'anesthésiques à base d'hydrocarbures halogénés est prévue, en raison de l'augmentation du risque de survenue d'effets indésirables cardiaques des bronchodilatateurs bêta agonistes.

SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments contenant des agonistes β2-adrénergiques de longue durée d'action.

Il convient d'informer les patients qui prenaient des agonistes β2-adrénergiques de courte durée d’action en inhalation de manière régulière (par exemple quatre fois par jour) de ne plus les utiliser que "à la demande" pour le soulagement des symptômes respiratoires aigus.

La posologie de SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas dépasser une prise par jour.

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament, des réactions d'hypersensibilité immédiates (allergie) peuvent survenir après l'administration de SPIOLTO RESPIMAT.

Excipients

Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une respiration sifflante et des difficultés respiratoires. Les patients asthmatiques ont un risque élevé de présenter ces événements indésirables.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n’a pas été effectué d’étude spécifique d’interaction in vivo entre SPIOLTO RESPIMAT et d’autres médicaments. Néanmoins, il n’a pas été rapporté de manifestation clinique évoquant une interaction médicamenteuse lors de l’administration concomitante d’autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), notamment les bronchodilatateurs sympathomimétiques de courte durée d’action et les corticostéroïdes inhalés.

Médicaments anticholinergiques

L’administration concomitante de bromure de tiotropium (une des substances de SPIOLTO RESPIMAT) avec d'autres médicaments à activité anticholinergique n'a pas été étudiée et n’est par conséquent, pas recommandée.

Médicaments adrénergiques

L'administration concomitante d'autres médicaments adrénergiques (seuls ou dans le cadre d'un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables de SPIOLTO RESPIMAT.

Dérivés xanthiques, stéroïdes ou diurétiques

Un traitement concomitant par des dérivés xanthiques, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs du potassium est susceptible de potentialiser les effets hypokaliémiants des agonistes adrénergiques (voir rubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet de l’olodatérol. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagée mais avec prudence.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et antidépresseurs tricycliques, médicaments qui prolongent l'intervalle QTc

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques, ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, peuvent potentialiser l'action de SPIOLTO RESPIMAT sur le système cardio-vasculaire.

Interactions pharmacocinétiques

Il n'a pas été observé d'effet significatif sur l'exposition systémique à l'olodatérol dans les études d’interaction pharmacocinétique étudiant l'effet de l'administration concomitante de fluconazole, utilisé comme modèle d’inhibiteur du CYP 2C9.

L'administration concomitante du kétoconazole qui est un inhibiteur puissant de la P‑gp et du CYP3A4, a augmenté l'exposition systémique à l’olodatérol d’environ 70%. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la dose de SPIOLTO RESPIMAT.

Les études conduites in vitro n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur de l'olodatérol sur les enzymes du CYP ni sur les transporteurs des médicaments aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Tiotropium

Les données disponibles sur l’utilisation du tiotropium chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des doses cliniquement significatives (voir rubrique 5.3).

Olodatérol

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de l’olodatérol pendant la grossesse. Les données issues des études effectuées chez l’animal avec l’olodatérol ont mis en évidence des effets caractéristiques des agonistes β-adrénergiques à des doses plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de SPIOLTO RESPIMAT pendant la grossesse.

Comme les autres agonistes β₂-adrénergiques, l’olodatérol, une des substances de SPIOLTO RESPIMAT, peut inhiber le travail au moment de l'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin.

Allaitement

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant des femmes exposées au tiotropium et/ou à l'olodatérol pendant l'allaitement.

Dans les études animales menées avec le tiotropium et l’olodatérol, les substances et/ou leurs métabolites ont été détectés dans le lait de rates allaitantes, mais l’excrétion du tiotropium et/ou de l’olodatérol dans le lait maternel humain n’a pas été établie.

La décision d'interrompre/continuer l'allaitement ou bien le traitement par SPIOLTO RESPIMAT doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible pour le tiotropium, l’olodatérol ou l’association des deux substances. Les études précliniques réalisées avec le tiotropium ou l’olodatérol séparément n’ont pas montré d’effets toxiques sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, il convient d'avertir les patients que des sensations vertigineuses ou une vision trouble ont été rapportées lors de l’utilisation de SPIOLTO RESPIMAT et qu'ils doivent donc être prudents s'ils conduisent ou utilisent des machines. Si un patient présente de tels symptômes, il doit éviter de réaliser des tâches qui peuvent être dangereuses, comme conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

La plus grande partie des effets indésirables rapportés peut être attribuée aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium ou aux propriétés β₂-adrénergiques de l’olodatérol, qui sont les substances actives de SPIOLTO RESPIMAT.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentées ci-dessous sont basées sur l'incidence des effets indésirables (c'est-à-dire les événements imputables à SPIOLTO RESPIMAT) observés dans le groupe tiotropium 5 microgrammes/olodatérol 5 microgrammes (5646 patients), regroupés à partir de 8 études cliniques conduites en groupes parallèles contrôlées contre comparateur actif ou placebo, incluant des patients présentant une BPCO, dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 et 52 semaines.

Les effets indésirables rapportés dans tous les essais cliniques avec SPIOLTO RESPIMAT sont présentés ci-dessous par classe de système organe.

Tous les effets indésirables rapportés antérieurement avec une des substances sont également inclus.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; non déterminé (fréquence de survenue ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Effet indésirable rapporté avec l’association SPIOLTO RESPIMAT mais pas avec les substances actives prises séparément.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

SPIOLTO RESPIMAT associe les propriétés anticholinergiques du tiotropium et ß₂-adrénergiques de l’olodatérol.

Profil d’effets indésirables des anticholinergiques

Dans les études cliniques à long terme de 52 semaines utilisant SPIOLTO RESPIMAT, l’effet indésirable lié aux effets anticholinergiques le plus fréquemment observé était la sécheresse buccale avec environ 1,3% des patients traités par SPIOLTO RESPIMAT et respectivement 1,7% et 1% des patients dans les groupes tiotropium 5 microgrammes et olodatérol 5 microgrammes. La sécheresse buccale a entraîné l’arrêt du traitement chez 2 patients sur 4 968 (0,04%) traités par SPIOLTO RESPIMAT.

Les effets indésirables graves liés aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation, occlusion intestinale y compris iléus paralytique et rétention urinaire.

Profil d’effets indésirables des agonistes bêta-adrénergiques

L’olodatérol est un agoniste β₂-adrénergique de longue durée d'action. De ce fait, la possibilité d’apparition d'autres effets indésirables liés à la classe des agonistes β₂-adrénergiques non listés ci-dessus doit être prise en compte, par exemple, arythmie, ischémie myocardique, angor, hypotension, tremblement, nervosité, spasmes musculaires, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

d. Autres populations particulières

Le risque de survenue des effets anticholinergiques peut augmenter avec l’âge.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les données concernant le surdosage avec SPIOLTO RESPIMAT sont limitées. SPIOLTO RESPIMAT a été étudié aux doses allant jusqu'à 5 microgrammes (tiotropium) /10 microgrammes (olodatérol) chez des patients présentant une BPCO et jusqu'à 10 microgrammes (tiotropium)/40 microgrammes (olodatérol) chez des sujets sains et aucun effet cliniquement significatif n'a été observé. Un surdosage pourrait entraîner une exagération des effets anti-muscariniques liés au tiotropium et/ou des effets des agonistes β₂ liés à l’olodatérol.

Symptômes

Surdosage lié aux effets anticholinergiques du tiotropium

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, aucun effet indésirable anticholinergique systémique n’a été observé après l’inhalation d’une dose unique allant jusqu’à 340 microgrammes de bromure de tiotropium administrée chez les volontaires sains. De plus, aucun événement indésirable pertinent, en plus de la sécheresse de la bouche, de la gorge et de la muqueuse nasale, n’a été observé après 14 jours de tiotropium en solution à inhaler administré chez des volontaires sains à une dose allant jusqu'à 40 microgrammes, à l'exception d’une diminution importante du flux salivaire à partir du 7^ème jour.

Surdosage lié aux effets ß2-agonistes de l’olodatérol

Un surdosage en olodatérol peut entraîner une exacerbation des effets spécifiques des agonistes β_2‑adrénergiques, tels que : ischémie myocardique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, palpitations, sensations vertigineuses, nervosité, insomnies, anxiété, céphalées, tremblements, sécheresse buccale, spasmes musculaires, nausées, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le traitement par SPIOLTO RESPIMAT doit être arrêté. Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. En cas de signes de gravité, les patients doivent être hospitalisés. L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais avec une extrême prudence car l'administration d'un bêta-bloquant peut favoriser le bronchospasme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes ; médicaments adrénergiques en association avec des médicaments anticholinergiques, code ATC : R03AL06.

Mécanisme d’action

SPIOLTO RESPIMAT

SPIOLTO RESPIMAT est une solution à inhaler contenant l’association fixe de tiotropium, un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d’action (LAMA) et d’olodatérol, un agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergiques de longue durée d’action (LABA), délivrée par l’inhalateur Respimat.

Les deux substances actives exercent un effet bronchodilatateur additif lié à leurs deux modes d’action différents. Dans la mesure où les récepteurs muscariniques semblent plus nombreux dans les voies aériennes centrales, et que les récepteurs bêta₂-adrénergiques ont un niveau d’expression plus élevé dans les voies aériennes périphériques, l’association du tiotropium et de l’olodatérol devrait apporter une bronchodilatation optimale dans toutes les régions des poumons.

Tiotropium

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue durée d’action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M₁ à M₅. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M₃ des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l’acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L’effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Le bromure de tiotropium est un anticholinergique de type ammonium quaternaire, et il exerce une action topique (bronchique) sélective lorsqu’il est administré par inhalation, offrant ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l’apparition des effets anticholinergiques systémiques.

Olodatérol

L'olodatérol présente une affinité et une sélectivité élevées pour les récepteurs β₂-adrénergiques humains.

Des études in vitro ont montré que l'olodatérol présente une activité agoniste plus élevée sur les récepteurs β₂-adrénergiques que sur les récepteurs β₁-adrénergiques (241 fois supérieure) ainsi que sur les récepteurs β₃- adrénergiques (2 299 fois supérieure).

L'olodatérol, administré par voie inhalée, exerce un effet local par liaison et activation au niveau des récepteurs β₂-adrénergiques.

L'activation de ces récepteurs au niveau des voies aériennes respiratoires entraîne une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire qui est une enzyme impliquée dans la synthèse du 3',5'‑adénosine monophosphate cyclique (cAMP). Des taux élevés de cAMP entraînent une bronchodilatation par relaxation des muscles lisses des voies respiratoires.

Le profil des caractéristiques non-cliniques de l'olodatérol est celui d'un agoniste des récepteurs β₂‑adrénergiques sélectif de longue durée d'action (LABA) ayant un début d'action rapide et une durée d'action d'au moins 24 heures.

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois catégories : les récepteurs β₁-adrénergiques, exprimés principalement au niveau du muscle cardiaque, les récepteurs β₂-adrénergiques exprimés principalement au niveau des muscles lisses des voies respiratoires et les récepteurs β₃‑adrénergiques exprimés principalement au niveau du tissu adipeux. L'action des agonistes β₂ entraîne un effet bronchodilatateur. Bien que le récepteur β₂ soit le principal récepteur β-adrénergique présent au niveau des muscles lisses des voies respiratoires, il est aussi présent à la surface de diverses autres cellules telles que les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires, ainsi qu'au niveau cardiaque. L'activité des récepteurs β₂ cardiaques n'est pas connue avec précision mais du fait de leur présence, la possibilité que même des agonistes β₂-adrénergiques hautement sélectifs puissent entraîner des effets cardiaques n’est pas exclue.

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

Tiotropium

Dans une étude spécifique sur l’intervalle QT et portant sur 53 volontaires sains, l’administration de tiotropium 18 microgrammes et 54 microgrammes (soit 3 fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n’a pas allongé significativement l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (ECG).

Olodatérol

L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de I'ECG a été étudié chez 24 hommes et femmes volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée, contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine). L'inhalation de doses uniques de 10, 20, 30 et 50 microgrammes d’olodatérol, a entraîné, sur la période de 20 minutes à 2 heures suivant l'administration, une augmentation dose-dépendante moyenne de l'espace QT par rapport à la valeur initiale de 1,6 ms (10 microgrammes d'olodatérol) à 6,5 ms (50 microgrammes d'olodatérol) comparativement au placebo. La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % bilatéraux de l'espace QT corrigé (QTc) était inférieure à 10 ms pour toutes les doses.

Les effets de 5 microgrammes et de 10 microgrammes d’olodatérol sur la fréquence et le rythme cardiaques ont été évalués par électrocardiogramme (ECG) continu sur 24 heures (Holter) dans un sous-groupe de 772 patients issus des essais de phase Ill de 48 semaines contrôlés contre placebo. Il n'a pas été observé d’influence de la dose ou du temps pour les modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou pour la survenue d'extrasystoles. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survenue d'extrasystoles entre l'état initial et la fin de l'administration de l'olodatérol 5 microgrammes, de l'olodatérol 10 microgrammes et du placebo.

SPIOLTO RESPIMAT

Deux études randomisées et en double aveugle de 52 semaines effectuées avec SPIOLTO RESPIMAT ont inclus un total de 5 162 patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Dans une analyse groupée, les proportions de patients présentant une variation de l’intervalle QTcF corrigé (correction de Fredericia) > 30 ms par rapport à la valeur initiale, dans les 40 minutes suivant l’administration de la dose aux jours 85, 169 et 365, ont été respectivement les suivants : 3,1 % ; 4,7 % et 3,6 % pour le groupe SPIOLTO RESPIMAT contre 4,1 % ; 4,4 % et 3,6 % pour le groupe olodatérol 5 microgrammes et 3,4 % ; 2,3 % et 4,6 % pour le groupe tiotropium 5 microgrammes.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique de phase III de SPIOLTO RESPIMAT a inclus trois études randomisées et en double aveugle :

· deux études ayant un protocole identique, conduites en groupes parallèles pendant 52 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes (1 029 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Études 1 et 2] ;

· une étude en plan croisé de 6 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes et un placebo (139 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Étude 3].

Dans ces études, le tiotropium 5 microgrammes, l’olodatérol 5 microgrammes et le placebo, étaient administrés avec l’inhalateur Respimat.

Caractéristiques des patients

La majorité des 5 162 patients recrutés globalement dans les études de 52 semaines [Études 1 et 2] étaient des hommes (73 %), blancs (71 %) ou asiatiques (25 %), et la moyenne d’âge était de 64,0 ans. La moyenne du VEMS post-bronchodilatateur était de 1,37 litres (répartition selon la classification de GOLD: GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). L’effet moyen observé sur le VEMS après administration du bêta2 agoniste par rapport à la valeur initiale était de 16,6% (+ 0,171 litres). Les médicaments à visée pulmonaire autorisés en traitement concomitant étaient les corticoïdes inhalés [47 %] et les xanthines [10 %].

L’étude de 6 semaines [Étude 3] a été menée en Europe et en Amérique du Nord. La majorité des 219 patients recrutés étaient des hommes (59 %) blancs (99 %). La moyenne d’âge était de 61,1 ans. La moyenne du VEMS post-bronchodilatateur était de 1,55 litres (répartition selon la classification de GOLD: GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). L’effet moyen observé après administration du bêta2 agoniste par rapport aux valeurs initiales était de 15,9 % (0,193 litre). Les médicaments à visée pulmonaire autorisés en traitement concomitant étaient les corticoïdes inhalés (41 %) et les xanthines (4 %).

Effets sur la fonction pulmonaire

Dans les études de 52 semaines ayant utilisé SPIOLTO RESPIMAT administré une fois par jour, le matin, l’amélioration de la fonction pulmonaire dans les 5 minutes suivant la première dose était nettement observée par rapport au tiotropium 5 microgrammes (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 litres pour SPIOLTO RESPIMAT comparé à 0,058 litre pour le tiotropium 5 microgrammes [p < 0,0001] et 0,125 litre pour l’olodatérol 5 microgrammes [p = 0,16]).

Dans les deux études, des améliorations significatives de l’ASC_0-3h du VEMS et du VEMS résiduel (pré-bronchodilatateur) mesurés à la 24^ème semaine (critères d’évaluation principaux de l’étude) ont été observées dans les groupes traités par SPIOLTO RESPIMAT, comparativement au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes (Tableau 1).

Tableau 1 Différence de l’ASC_0-3h du VEMS et du VEMS résiduel (pré-bronchodilatateur) pour SPIOLTO RESPIMAT comparativement au tiotropium 5 microgrammes et l’olodatérol 5 microgrammes après 24 semaines (Études 1 et 2)

Moyenne du VEMS initial à l’inclusion : Étude 1 = 1,16 L ; Étude 2 = 1,15 L

p ≤ 0,0001 pour toutes les comparaisons

n= nombre de patients

L’effet bronchodilatateur de SPIOLTO RESPIMAT était plus élevé chez les patients dont la réversibilité bronchique était plus élevée à l’inclusion comparativement à ceux ayant une réversibilité bronchique faible.

Les effets bronchodilatateurs supérieurs de SPIOLTO RESPIMAT par rapport au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes ont été maintenus pendant toute la période d’étude de 52 semaines. Une amélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) mesuré quotidiennement par les patients a été observée dans le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT comparativement au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes.

Dans l’étude de 6 semaines, l’effet sur le VEMS observé dans le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT était significativement supérieur à celui observé avec tiotropium 5 microgrammes, olodatérol 5 microgrammes et placebo (p < 0,0001) et ceci sur l’ensemble de la période des 24 heures séparant deux administrations (Tableau 2).

Tableau 2 Différence moyenne du VEMS (litre) à 3 h, 12 h et 24 h et différence du VEMS résiduel (litre) pour SPIOLTO RESPIMAT par rapport au tiotropium 5 microgrammes, à l’olodatérol 5 microgrammes et au placebo après 6 semaines (Étude 3)

Moyenne du VEMS initial à l’inclusion: 1,30 L

¹ Critère d’évaluation principal de l’étude
p < 0,0001 pour toutes les comparaisons

n= nombre de patients

Dyspnée

Après 24 semaines (essais 1 et 2), le score de l'index de mesure de la dyspnée (Transition Dyspnea Index (TDI)) était de 1,98 unités pour SPIOLTO RESPIMAT, avec une amélioration significative par rapport au tiotropium 5 microgrammes (différence moyenne : 0,36 ; p = 0,008) et l’olodatérol 5 microgrammes (différence moyenne : 0,42 ; p = 0,002).

Un plus grand nombre de patients traités par SPIOLTO RESPIMAT avait une amélioration du score TDI supérieure à la différence minimale cliniquement significative (DMCS = 1 unité) par rapport au tiotropium 5 microgrammes (54,9 % vs 50,6 % ; p = 0,0546) et l’olodatérol 5 microgrammes (54,9 % vs 48,2 % ; p = 0,0026).

Utilisation du médicament de secours :

Les patients traités par SPIOLTO RESPIMAT ont utilisé moins de salbutamol en traitement de secours pendant la journée et la nuit comparativement aux patients traités par le tiotropium 5 microgrammes et l’olodatérol 5 microgrammes. L’utilisation moyenne diurne du médicament de secours dans le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT était de 0,76 fois par jour contre 0,97 fois par jour dans le groupe traité par tiotropium 5 microgrammes et 0,87 fois par jour dans le groupe olodatérol 5 microgrammes; p < 0,0001. L’utilisation moyenne nocturne du médicament de secours était de 1,24 fois par jour dans le groupe SPIOLTO RESPIMAT contre 1,69 fois dans le groupe tiotropium 5 microgrammes et 1,52 fois par jour dans le groupe olodatérol 5 microgrammes; p < 0,0001 (essais 1 et 2).

Évaluation globale par les patients

Les patients traités par SPIOLTO RESPIMAT ont, d'après l'échelle de notation globale par les patients, perçu une amélioration plus importante de leur fonction respiratoire que les patients sous tiotropium 5 microgrammes et olodatérol 5 microgrammes (essais 1 et 2).

Exacerbations

Il a été précédemment démontré que le tiotropium 5 microgrammes entraînait une réduction statistiquement significative du risque d’exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été ajoutées parmi les critères d’évaluation au cours des études pivots de 52 semaines (Études 1 et 2). Sur l’ensemble des données groupées, la proportion de patients présentant au moins une exacerbation de BPCO modérée ou sévère a été de 27,7 % avec SPIOLTO RESPIMAT et de 28,8 % avec le tiotropium 5 microgrammes (p = 0,39). Ces études n’ont pas été conçues de manière spécifique pour évaluer les effets des traitements sur les exacerbations de BPCO.

Durant un essai clinique conduit sur un an, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles contrôlés contre un produit actif (essai 9), la survenue d’exacerbation de BPCO chez des patients traités par SPIOLTO RESPIMAT a été comparée à un groupe de patients traités par 5 microgrammes de tiotropium. A l’exception des anticholinergiques, des bêta-agonistes de longue durée d’action et leurs associations fixes, tous les médicaments à visées respiratoire, tels que les agonistes-bêta d’action rapide, les corticostéroïdes inhalés et les xanthines, étaient autorisés en traitement concomitant. Le critère principal d’évaluation était le taux annuel d’exacerbations de BPCO modérées à sévères (3939 patients ont reçu du SPIOLTO RESPIMAT et 3941 ont reçu du tiotropium 5 microgrammes).

La majorité des patients étaient de sexe masculin (71,4%) et caucasien (79,3%). L’âge moyen était 66,4 ans, la valeur moyenne du VEMS après la prise d’un bronchodilatateur était de 1,187 L (SD 0,381) et 29,4% des patients avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire cliniquement important.

Les exacerbations de BPCO modérées à sévères étaient définies comme « une association d’événements/ symptômes au niveau des voies respiratoires inférieures (nouvellement apparue ou s’aggravant) liés à une BPCO sous-jacente, durant trois jours ou plus et nécessitant une prescription d’antibiotiques et/ ou de corticostéroïdes systémiques et/ ou une hospitalisation ».

Un traitement par SPIOLTO RESPIMAT entraine une réduction de 7% du taux annuel d’exacerbation de BPCO modérée à sévère comparativement à 5 microgrammes de tiotropium (rapport de taux (RR) 0,93, 99%, Intervalle de confiance (IC), 0,85-1,02, p = 0.0498). L’étude n’a pas atteint le seuil de signification statistique prédéfini p<0,01.

Qualité de vie liée à l’état de santé

La diminution du score total évalué avec le questionnaire de St George (St George's Respiratory Questionnaire) (SGRQ) montre une amélioration de la qualité de vie liée à l’état de santé avec SPIOLTO RESPIMAT. Après 24 semaines (essais 1 et 2), la différence observée sur le score total du questionnaire SGRQ entre le groupe traité par SPIOLTO RESPIMAT et le groupe recevant du tiotropium 5 microgrammes et de l’olodatérol 5 microgrammes était statistiquement significative (tableau 3). Des améliorations ont été observées pour chaque domaine du SGRQ. Un plus grand nombre de patients traités par SPIOLTO RESPIMAT avait une amélioration du score total du questionnaire SGRQ supérieure à la différence minimale cliniquement significative (DMCS = 4 unités) comparativement aux patients traités par tiotropium 5 microgrammes (57,5 % contre 48,7 %, p = 0,0001) et olodatérol 5 microgrammes (57,5 % contre 44,8 %, p < 0,0001).

Tableau 3 : Score total du questionnaire SGRQ après 24 semaines de traitement (essais 1 et 2)

n= nombre de patients

Dans deux études supplémentaires de 12 semaines, contrôlées contre placebo (essais 7 et 8), le score total SGRQ à 12 semaines a été ajouté en tant que critère d’évaluation principale de la qualité de vie liée à l’état de santé.

Dans les études de 12 semaines, une amélioration de la moyenne du score total SGRQ à 12 semaines (critère d’évaluation principal) de - 4,9 (95% CI : - 6,9, -2,9 ; p < 0,0001) et de - 4,6 (95% CI : - 6,5, -2,6 ; p < 0,0001) était observé avec SPIOLTO RESPIMAT comparé au placebo. Dans une analyse groupée des études sur 12 semaines, la proportion de patients ayant une diminution cliniquement significative du score total SGRQ à 12 semaines (défini comme une diminution d’au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) a été supérieur dans le groupe de patients traités par SPIOLTO RESPIMAT (52% [206/393]) comparativement au tiotropium 5 microgrammes (41% [159/384]; odds ratio : 1,56 (95% CI : 1,17, 2,07), p = 0,0022) et au placebo (32% [118/370] ; odds ratio : 2,35 (95% CI : 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Capacité inspiratoire, gêne respiratoire et endurance à l’effort

Les effets de SPIOLTO RESPIMAT sur la capacité inspiratoire, la gêne respiratoire et l’endurance à l’effort limitée par les symptômes ont été explorés au cours de trois études randomisées et en double aveugle chez des patients atteints de BPCO :

· deux études en plan croisé de 6 semaines ayant un protocole identique et comparant SPIOLTO RESPIMAT au tiotropium 5 microgrammes, à l’olodatérol 5 microgrammes et à un placebo au cours d’une épreuve sur bicyclette à vitesse constante (450 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) [Étude 4 et 5] ;

· une étude en groupes parallèles de 12 semaines comparant SPIOLTO RESPIMAT à un placebo au cours d’une épreuve sur bicyclette à vitesse constante (139 patients ont reçu SPIOLTO RESPIMAT) et une épreuve de marche à vitesse constante (dans un sous-groupe de patients) [Étude 6].

Une amélioration significative de la capacité inspiratoire au repos mesurée deux heures après l’administration était observée après 6 semaines dans les groupes traités avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement au tiotropium 5 microgrammes (Étude 4 : 0,114 litre ; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,088 litre ; p = 0,0005), à l’olodatérol 5 microgrammes (Étude 4 : 0,119 litre ; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,080 litre; p = 0,0015) et au placebo (Étude 4 : 0,244 litre; p < 0,0001 ; Étude 5 : 0,265 litre; p < 0,0001).

Dans les études 4 et 5, une amélioration significative de l’endurance au cours d’une épreuve sur bicyclette à vitesse constante était observée avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement au placebo après 6 semaines (Étude 4 : moyenne géométrique de l’endurance : 454 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement à 375 secondes avec le placebo [soit une amélioration de 20,9 % ; p < 0,0001] ; Étude 5 : moyenne géométrique de l’endurance : 466 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement à 411 secondes avec le placebo [soit une amélioration de 13,4 % ; p < 0,0001]).

Dans l’étude 6, une amélioration significative de l’endurance au cours d’une épreuve sur bicyclette à vitesse constante a été observée avec SPIOLTO RESPIMAT comparativement au placebo après 12 semaines (moyenne géométrique de l’endurance : 528 secondes avec SPIOLTO RESPIMAT contre 464 secondes avec le placebo (amélioration de 13,8 % ; p = 0,021)).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIOLTO RESPIMAT dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique conformément à la dérogation par classe (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

a. Introduction générale

Lorsque le tiotropium et l’olodatérol ont été administrés en association par voie inhalée, les paramètres pharmacocinétiques de chacune des substances ont été similaires à ceux observés lorsque chacune des substances actives a été administrée séparément.

La cinétique du tiotropium et de l’olodatérol est linéaire dans l’intervalle thérapeutique. Après administrations répétées en une prise par jour par voie inhalée, l’état d’équilibre du tiotropium a été atteint le 7^ème jour. Pour l’olodatérol administré en prises uniques quotidiennes, l’état d’équilibre a été atteint après 8 jours avec un facteur d’accumulation par rapport à une administration unique allant jusqu’à 1,8.

b. Caractéristiques générales des substances actives après administration du médicament.

Absorption

Tiotropium : les données concernant l’excrétion urinaire chez de jeunes volontaires sains suggèrent qu’environ 33 % de la dose inhalée par l’inhalateur RESPIMAT atteignent la circulation systémique. La biodisponibilité absolue de la solution administrée par voie orale a été de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales du tiotropium ont été observées à 5-7 minutes après inhalation du médicament avec RESPIMAT.

Olodatérol : chez les volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation est estimée à environ 30 %, contre moins de 1 % après administration en solution par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales d'olodatérol sont généralement atteintes en 10 à 20 minutes après inhalation du médicament avec RESPIMAT.

Distribution

La liaison du tiotropium avec les protéines plasmatiques est d’environ 72% et le volume de distribution est de 32 L/kg. Les études chez le rat ont montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

La liaison de l’olodatérol avec les protéines plasmatiques est d’environ 60% et le volume de distribution est de 1110 litres. L'olodatérol est un substrat des transporteurs P-gp, OAT1, OAT3 et OCT1. L'olodatérol n'est pas un substrat des transporteurs BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 et OCT3.

Biotransformation

Tiotropium : le métabolisme du bromure de tiotropium est faible comme le montre le taux d’excrétion dans l’urine de plus de 74 % sous forme inchangée après une dose intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, indépendamment d’un mécanisme enzymatique, en un dérivé alcool (N‑méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), qui ne se lient pas aux récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur microsomes hépatiques et sur hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) 2D6 et 3A4 suivie d’une conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites secondaires.

L'olodatérol est métabolisé principalement par glucuronidation directe et par O-déméthylation au niveau du groupement méthoxy suivie d’une conjugaison. Parmi les six métabolites identifiés, seul le composé déméthylé non conjugué se lie aux récepteurs β₂. Toutefois, ce métabolite n'est pas détectable dans le plasma après inhalations répétées aux doses thérapeutiques préconisées ni avec des doses jusqu'à 4-fois supérieures. Les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C8 du cytochrome P450 et, dans une moindre mesure, l'isoenzyme CYP3A4, sont impliquées dans la O-déméthylation de l'olodatérol, tandis que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9 de l’uridine diphosphate glycosyl transférase sont impliquées dans la formation de glucuronides de l'olodatérol.

Élimination

Tiotropium : la clairance totale a été de 880 ml/mn chez des volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans l’urine (74 %). Après inhalation répétée chez des patients présentant une BPCO jusqu’à l’état d’équilibre, l’excrétion urinaire a été de 18,6 % de la dose, le reste de celle-ci étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l’intestin, éliminé par les fèces. La clairance rénale du tiotropium est supérieure au taux de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétion active dans l’urine. La demi-vie efficace du tiotropium après inhalation par des patients présentant une BPCO est comprise entre 27 et 45 heures.

Olodatérol: chez les sujets sains, la clairance totale de l'olodatérol est de 872 mL/min et sa clairance rénale est de 173 mL/min. Après administration intraveineuse de l'olodatérol marqué au [C14], 38 % de la dose radioactive a été retrouvée dans l'urine et 53 % dans les selles. La quantité d'olodatérol sous forme inchangée retrouvée dans l'urine après administration intraveineuse était de 19 %. Après administration orale, seulement 9 % de la radioactivité (0,7 % d'olodatérol sous forme inchangée) a été retrouvée dans l'urine, la plus grande partie ayant été retrouvée dans les selles (84 %). Plus de 90 % de la dose ont été excrétés dans les 6 jours suivant l'administration par voie intraveineuse et dans les 5 jours suivant l'administration par voie orale. A l'état d'équilibre après inhalation chez les volontaires sains, 5 à 7 % de la dose d'olodatérol administrée ont été excrétés par voie urinaire sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques d'olodatérol après inhalation diminuent de façon multiphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 45 heures.

c. Caractéristiques des patients

Tiotropium : comme attendu chez les sujets âgés avec les produits ayant une excrétion majoritairement rénale, une diminution de la clairance rénale du tiotropium de 347 ml/mn a été observée chez des patients âgés de < 65 ans présentant une BPCO et de 275 ml/mn chez ceux âgés de ≥ 65 ans. Cette variation n’était pas associée à une augmentation de l’ASC_0‑6h ou des valeurs de la Cmax.

Olodatérol : une méta-analyse pharmacocinétique effectuée à partir des données de deux études cliniques contrôlées ayant inclus 405 patients présentant une BPCO et 296 patients présentant un asthme suggère au vu des effets observés sur l’exposition systémique à l’olodatérol qu’il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez les sujets âgés, ni en fonction du sexe ou du poids.

Origine ethnique

Olodatérol : l’analyse des données de pharmacocinétique issues des études cliniques conduites avec l’olodatérol a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les sujets japonais et originaires d'autres pays asiatiques comparativement aux sujets caucasiens.

Il n'a pas été identifié de problème de sécurité d'emploi dans les études cliniques incluant des sujets caucasiens et asiatiques traités sur une durée allant jusqu'à un an avec olodatérol RESPIMAT à des doses jusqu'à deux fois la dose thérapeutique préconisée.

Insuffisance rénale

Tiotropium : l’administration répétée de tiotropium par inhalation une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre chez des patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] 50 à 80 ml/mn) a entraîné une légère augmentation de l’ASC_0‑6h (entre 1,8 et 30 % d’augmentation) et une valeur similaire de la Cmax par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/mn). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/mn), l’administration intraveineuse de tiotropium a entraîné une exposition totale deux fois supérieure (augmentation de 82 % de l’ASC_0-4h et de 52 % de la Cmax) comparativement à des sujets dont la fonction rénale était normale. Ces résultats ont également été observés après inhalation de la spécialité en poudre sèche.

Olodatérol : Il n'a pas été observé d'augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Tiotropium : il n’est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du bromure de tiotropium en cas d’insuffisance hépatique, dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Olodatérol : il n'a pas été observé de différence d’élimination de l’olodatérol ni de sa liaison aux protéines plasmatiques chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée comparativement aux sujets témoins sans insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Tiotropium + olodatérol

Au cours des études non-cliniques avec l’association tiotropium et olodatérol, des effets ont été observés seulement avec des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, conduisant à une faible pertinence clinique.

Tiotropium

Les études de génotoxicité et cancérogénicité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’Homme.

Des effets toxiques sur la gestation, le développement embryofœtal, la mise bas et le développement postnatal n’ont pu être mis en évidence qu’à des doses toxiques pour la mère. Le bromure de tiotropium n’est pas tératogène chez le rat ou chez le lapin. Des modifications au niveau du système respiratoire (irritation) et du système urogénital (prostatite) ainsi qu’une reprotoxicité ont été observées à des expositions après administration locale ou systémique plus de cinq fois supérieures à l’exposition thérapeutique.

Olodatérol

Les études de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Il a été observé une augmentation de l'incidence des léïomyomes mésovariens chez le rat et une augmentation des léïomyomes utérins et des léiomyosarcomes chez la souris. Ces observations sont considérées comme étant liées à un effet de classe observé chez les rongeurs après exposition à long terme à des doses élevées d'agonistes β₂. A ce jour, les agonistes β₂ n'ont pas été associés à la survenue de cancers chez l'homme.

Chez le rat, aucun effet tératogène n'est survenu après inhalation de doses atteignant 1 054 microgrammes/kg/jour (correspondant à une exposition > 2600 fois l’exposition humaine (ASC_0‑24h) à la dose de 5 microgrammes). Chez des lapines NZW gravides, la dose de 2 489 microgrammes/kg/jour administrée par inhalation de l'olodatérol (correspondant à une exposition > 7130 fois l’exposition humaine à la dose de 5 microgrammes en terme d'ASC_0-24h) a entraîné une toxicité fœtale caractéristique de la stimulation du récepteur β-adrénergique notamment ossification incomplète, os courts/courbés, ouverture incomplète des yeux, fente palatine, anomalies cardio-vasculaires. Aucun effet significatif n'est survenu à une dose de 974 microgrammes/kg/jour après inhalation (environ 1 353 fois la dose de 5 microgrammes en terme d’ASC_0-24h).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Édétate disodique

Eau purifiée

Acide chlorhydrique 1M (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Cartouche après insertion de la cartouche dans l’inhalateur : 3 mois.

Inhalateur après insertion de la première cartouche dans l’inhalateur : 1 an.

Limite d’utilisation recommandée : 6 cartouches par inhalateur.

Note : le fonctionnement de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable a été vérifié au cours de 540 pressions (540 bouffées) test (correspondant à 9 cartouches).

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Type et matériel de conditionnement directement en contact avec le produit

Solution en cartouche de polyéthylène/polypropylène comprenant un bouchon de polypropylène muni d'un joint d'étanchéité intégré en silicone. La cartouche est incluse dans un cylindre d'aluminium.

Chaque cartouche contient 4 ml de solution à inhaler.

Présentations :

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 1 cartouche délivrant 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours de traitement).

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 3 cartouches délivrant chacune 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours de traitement).

Boîte de recharge unique : 1 cartouche délivrant 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours de traitement).

Boite de recharges triple : 3 cartouches délivrant chacune 60 bouffées (60 pressions) (soit 30 jours de traitement).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

BINGER STRASSE 173

55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 301 685 3 0 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de 60 bouffées avec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 685 4 7 : 1 cartouche (PE/Polypropylène) de 60 bouffées.

· 34009 301 689 7 4 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 bouffées chacune avec 1 inhalateur réutilisable.

· 34009 301 689 9 8 : 3 cartouches (PE/Polypropylène) de 60 bouffées chacune.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

ANSM - Mis à jour le : 04/12/2024

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

tiotropium/olodatérol

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu’est-ce que SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler, et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler ?

3. Comment prendre SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes ; médicaments adrénergiques en association avec des médicaments anticholinergiques - code ATC : R03AL06

Qu’est-ce que SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

SPIOLTO RESPIMAT contient deux substances actives, le tiotropium et l’olodatérol qui sont des bronchodilatateurs de longue durée d'action. Le tiotropium est un anticholinergique, l’olodatérol est un bêta‑2 agoniste de longue durée d’action.

Dans quel cas est utilisé SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

SPIOLTO RESPIMAT est indiqué chez les adultes atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) afin de faciliter la respiration. La BPCO est une maladie pulmonaire chronique qui provoque des difficultés respiratoires et une toux. Le terme BPCO est associé aux états de bronchite chronique et d’emphysème.

SPIOLTO RESPIMAT aide à ouvrir vos bronches pour ainsi faciliter la circulation de l’air dans les poumons. L’utilisation régulière de SPIOLTO RESPIMAT peut vous aider si vous avez des difficultés à respirer liées à votre maladie, ce qui contribuera à diminuer les effets de la maladie sur votre vie de tous les jours. La BPCO est une maladie chronique et vous devez donc utiliser SPIOLTO RESPIMAT régulièrement tous les jours et non pas uniquement quand vous ressentez une gêne respiratoire ou d’autres symptômes aigus de BPCO.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler :

· si vous êtes allergique au tiotropium ou à l'olodatérol ou à l'un des autres composants contenus dans le médicament mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous êtes allergique à l'atropine ou à ses dérivés, par exemple l'ipratropium ou l'oxitropium.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

· si vous êtes asthmatique (SPIOLTO RESPIMAT n’est pas destiné au traitement de l'asthme).

· si vous avez une maladie du cœur.

· si vous avez une pression artérielle élevée (hypertension).

· si vous êtes atteint d'épilepsie.

· si vous avez un problème spécifique de glande thyroïde, appelé thyrotoxicose.

· si vous avez un élargissement anormal d'une artère, appelé anévrisme.

· si vous êtes diabétique.

· si vous avez une maladie hépatique (maladie du foie) sévère.

· si vous avez une maladie rénale (maladie du rein).

· s'il est prévu de vous opérer.

· si vous avez un problème au niveau des yeux appelé glaucome à angle fermé.

· si vous avez un problème de prostate ou des difficultés à uriner.

Pendant le traitement avec SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

· Arrêtez de prendre le médicament et prévenez immédiatement votre médecin si vous avez une sensation d'oppression dans la poitrine, une toux, une respiration sifflante ou un essoufflement immédiatement après avoir pris le médicament. Ces signes peuvent être ceux d'un bronchospasme (voir rubrique 4).

· Si votre respiration se détériore ou si une éruption cutanée, un gonflement ou des démangeaisons apparaissent immédiatement après avoir utilisé votre inhalateur, interrompez votre traitement et avertissez votre médecin immédiatement (voir rubrique 4).

· Si vous constatez des effets secondaires au niveau du cœur (augmentation de la fréquence des battements, augmentation de la pression artérielle et/ou augmentation de symptômes comme une douleur dans la poitrine), prévenez immédiatement votre médecin (voir rubrique 4).

· Si vous ressentez des spasmes musculaires ou une faiblesse musculaire ou un rythme cardiaque anormal, consultez votre médecin car ces signes peuvent être dus à un taux de potassium faible dans le sang (voir rubrique 4).

Lors de l’utilisation de SPIOLTO RESPIMAT, prenez soin de ne pas projeter le produit dans vos yeux, car cela pourrait provoquer une gêne oculaire ou une douleur, une vision trouble, une perception de halos autour des lumières ou d’images colorées en association à une rougeur oculaire (pouvant correspondre à un glaucome à angle fermé). Ces troubles oculaires peuvent s’accompagner de maux de tête, de nausées ou de vomissements. Si ces symptômes apparaissent, lavez-vous les yeux à l’eau tiède, cessez de prendre SPIOLTO RESPIMAT et consultez immédiatement un médecin.

SPIOLTO RESPIMAT est indiqué dans le traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive. Il ne doit pas être utilisé comme traitement d’un épisode d'essoufflement ou de sifflements respiratoires d’apparition soudaine.

Ne prenez pas SPIOLTO RESPIMAT avec certains médicaments contenant d'autres agonistes bêta-adrénergiques de longue durée d'action tels que le salmétérol ou le formotérol.

Si vous prenez régulièrement certains médicaments appelés bêta-adrénergiques (ou bêta2 mimétiques ou bêta2 agonistes) de courte durée d'action, tels que le salbutamol, continuez à les prendre uniquement pour soulager les symptômes, tel qu’un essoufflement, qui surviennent soudainement de façon aiguë.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques peut être associée à long terme à des caries dentaires. Vous devez donc veiller particulièrement à votre hygiène buccale.

Vous ne devez pas prendre SPIOLTO RESPIMAT plus d’une fois par jour.

Enfants et adolescents

SPIOLTO RESPIMAT ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez :

· certains médicaments du même type que SPIOLTO RESPIMAT (médicaments contenant le même type de substances actives, tels que les anticholinergiques ou les bêta-adrénergiques). Le risque d'effets indésirables pourrait être majoré.

· des médicaments appelés bêta-bloquants qui sont utilisés dans le traitement de l'hypertension ou d'autres problèmes cardiaques (tels que le propranolol) ou d'une affection oculaire appelée glaucome (par exemple timolol). Cela pourrait entraîner une diminution de l'effet de SPIOLTO RESPIMAT.

· des médicaments qui diminuent le taux de potassium dans le sang tels que :

o les corticoïdes (par exemple prednisolone),

o les diurétiques,

o la théophylline (médicament utilisé pour traiter les difficultés respiratoires).

Si vous prenez ces médicaments avec SPIOLTO RESPIMAT, vous pouvez ressentir des symptômes tels que des spasmes musculaires, une faiblesse dans les muscles ou un rythme anormal du cœur.

· des médicaments appelés antidépresseurs tricycliques ou inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (tel que la sélégiline ou le moclobémide), qui sont utilisés pour traiter des troubles neurologiques ou psychiatriques comme la maladie de Parkinson ou la dépression ; l'utilisation de ces médicaments augmente la probabilité d'effets indésirables touchant le cœur.

SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez prendre ce médicament que s’il vous est spécifiquement recommandé par votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Si vous ressentez des sensations de vertige ou que votre vision devient trouble lorsque vous utilisez SPIOLTO RESPIMAT, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ni de machines qui nécessitent une attention.

SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler contient du chlorure de benzalkonium

Ce médicament contient 0,0011 mg de chlorure de benzalkonium par bouffée. Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une respiration sifflante et des difficultés respiratoires (bronchospasmes), surtout si vous avez de l’asthme.

3. COMMENT PRENDRE SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

SPIOLTO RESPIMAT est destiné à être administré uniquement par inhalation.

Posologie

SPIOLTO RESPIMAT est efficace pendant 24 heures, aussi vous n'aurez besoin de prendre SPIOLTO RESPIMAT qu’une seule fois par jour, si possible à heure fixe dans la journée. À chaque fois, vous prendrez 2 BOUFFEES.

Dans la mesure où la BPCO est une maladie chronique, vous devez prendre SPIOLTO RESPIMAT tous les jours, et pas seulement lorsque vous ressentez des problèmes respiratoires.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Assurez-vous de bien connaître le mode d’utilisation de votre inhalateur RESPIMAT réutilisable. Les instructions d'utilisation de l'inhalateur RESPIMAT réutilisable sont fournies à la fin de cette notice. Voir « Instructions d’utilisation de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable ».

Utilisation chez les enfants et les adolescents

SPIOLTO RESPIMAT n'est pas destiné à être utilisé dans la population pédiatrique (moins de 18 ans).

Si vous avez pris plus de SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Vous pourriez être exposé(e) à un risque plus élevé d'effets indésirables comme une sécheresse buccale, une constipation, des difficultés à uriner, une vision trouble, une douleur thoracique, une augmentation ou une diminution de la pression artérielle, des battements cardiaques plus rapides ou irréguliers ou des battements cardiaques perceptibles, des sensations de vertige, une nervosité, des difficultés à dormir, une anxiété, des maux de tête, des tremblements, des crampes musculaires, des nausées, de la fatigue, des malaises, des taux bas de potassium dans le sang (pouvant provoquer des spasmes musculaires, une faiblesse musculaire ou un rythme anormal des battements cardiaques), un taux de sucre dans le sang (glycémie) élevé ou trop d'acide dans le sang (pouvant provoquer nausées, vomissements, faiblesse, crampes musculaires et respiration plus rapide).

Si vous oubliez de prendre SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

Si vous avez oublié d'inhaler une dose, prenez simplement une dose à l'heure habituelle le lendemain. N’inhalez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

Vous devez consulter votre médecin ou votre pharmacien avant d'arrêter de prendre SPIOLTO RESPIMAT.

Si vous arrêtez de prendre SPIOLTO RESPIMAT, les signes et symptômes de la BPCO pourraient s'aggraver.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si l’une des situations suivantes survient, arrêtez de prendre ce médicament et consultez immédiatement un médecin.

· Des réactions allergiques immédiates à SPIOLTO RESPIMAT sont rares (elles peuvent survenir chez jusqu’à 1 personne sur 1 000). Ces réactions peuvent survenir de façon isolée ou dans le cadre d’une réaction allergique sévère (réaction anaphylactique) après la prise de SPIOLTO RESPIMAT. Elles incluent une éruption cutanée, une urticaire, un gonflement de la bouche et du visage, des difficultés respiratoires soudaines (œdème de Quincke) ou d'autres réactions d'hypersensibilité (telles qu’une brusque diminution de la pression artérielle ou des étourdissements).

· Comme pour tous les médicaments inhalés, une sensation d’oppression dans la poitrine, associée à une toux, des sifflements respiratoires ou un essoufflement peuvent apparaître immédiatement après l'inhalation (bronchospasme paradoxal). La fréquence de survenue de cet effet ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

· Une vision de halos autour des lumières ou des images colorées, avec rougeur oculaire (glaucome). La fréquence de survenue ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

· Un blocage du transit intestinal ou une absence de mouvements intestinaux (occlusion intestinale dont iléus paralytique). La fréquence de survenue de cet effet ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Autres effets indésirables possibles :

Peu fréquent (peut survenir chez jusqu’à 1 personne sur 100)

· Accélération de la fréquence cardiaque (tachycardie)

· Sensations de vertige

· Maux de tête

· Toux

· Enrouement de la voix (dysphonie)

· Sécheresse buccale

Rare (peut survenir chez jusqu’à 1 personne sur 1 000)

· Rythme du cœur irrégulier (fibrillation atriale)

· Battements cardiaques rapides (tachycardie supraventriculaire)

· Perception anormale des battements cardiaques dans la poitrine (palpitation)

· Pression artérielle élevée (hypertension)

· Difficultés à uriner (rétention urinaire)

· Infections des voies urinaires

· Emission douloureuse d’urine (dysurie)

· Mal de gorge (pharyngite)

· Inflammation du larynx (laryngite)

· Inflammation des gencives (gingivite)

· Inflammation dans la bouche (stomatite)

· Infections de la bouche et de la gorge causées par un champignon (candidose oropharyngée)

· Saignement de nez (épistaxis)

· Difficultés à dormir (insomnies)

· Vision trouble

· Sensation d’oppression dans le thorax, associée à une toux, une respiration sifflante ou des difficultés respiratoires immédiatement après l’inhalation (bronchospasme)

· Constipation

· Nausées

· Démangeaisons (prurit)

· Douleurs articulaires (arthralgie)

· Gonflements au niveau des articulations

· Mal de dos

Non déterminée (la fréquence de survenue ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (glaucome)

· Rhinopharyngite (nez qui coule)

· Inflammation des sinus (sinusite)

· Difficultés à avaler (dysphagie)

· Inflammation de la langue (glossite)

· Brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien)

· Caries dentaires

· Infections ou ulcérations de la peau

· Sécheresse de la peau

· Déshydratation

Vous pourriez aussi avoir des effets indésirables connus avec certains médicaments similaires à SPIOLTO RESPIMAT utilisés pour les problèmes respiratoires (médicaments bêta-adrénergiques). Ces effets peuvent être la survenue de battements cardiaques irréguliers, une douleur dans la poitrine, une diminution de la pression artérielle, des tremblements, de la nervosité, des crampes musculaires, de la fatigue, des malaises, des taux bas de potassium dans le sang (pouvant provoquer des spasmes musculaires, une faiblesse musculaire ou un rythme cardiaque anormal), un taux de sucre dans le sang élevé ou trop d'acide dans le sang (pouvant provoquer nausées, vomissements, faiblesse, crampes musculaires et respiration plus rapide).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l'étiquette de la cartouche après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas congeler.

Durée de conservation de la cartouche après son insertion dans l'inhalateur : remplacez la cartouche au plus tard 3 mois après l'avoir inserée dans l'inhalateur.

N’utilisez pas l’inhalateur RESPIMAT réutilisable pendant plus d’un an.

Limite d’utilisation recommandée : 6 cartouches par inhalateur.

Note : le fonctionnement de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable a été vérifié au cours de 540 bouffées test (correspondant à 9 cartouches).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler

· Les substances actives sont :

Tiotropium..................................................................................................... 2,5 microgrammes

(sous forme de bromure de tiotropium monohydraté)

Olodatérol..................................................................................................... 2,5 microgrammes

(sous forme de chlorhydrate d’olodatérol)

pour une bouffée délivrée à la sortie de l’embout buccal

La dose délivrée par bouffée correspond à la quantité de tiotropium et d’olodatérol délivrée à la sortie de l'embout buccal.

· Les autres composants sont :

Chlorure de benzalkonium, édétate disodique, eau purifiée, et acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).

Qu’est-ce que SPIOLTO RESPIMAT 2,5 microgrammes/ 2,5 microgrammes/ dose, solution à inhaler et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à inhaler en cartouche et d'un inhalateur RESPIMAT. La cartouche doit être insérée dans l'inhalateur avant la première utilisation.

Présentations :

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 1 cartouche correspondant à 60 bouffées (soit 30 jours de traitement).

Boîte contenant 1 inhalateur RESPIMAT réutilisable et 3 cartouches correspondant chacune à 60 bouffées (soit 30 jours de traitement).

Boîte d’une seule cartouche correspondant à 60 bouffées (soit 30 jours de traitement).

Boîte de 3 cartouches correspondant chacune à 60 bouffées (soit 30 jours de traitement).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

BINGER STRASSE 173

55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100-104, AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

Fabricant

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG

BINGER STRASSE 173

55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

ou

BOEHRINGER INGELHEIM ESPAÑA, SA

C/ PRAT DE LA RIBA, 50

08174 SANT CUGAT DEL VALLÈS (BARCELONA)

ESPAGNE

ou

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100-104 AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen et au Royaume-Uni (Irlande du Nord) sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Des instructions sur l’utilisation de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable sont disponibles en scannant le QR code présent dans la section « Instructions d’utilisation de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable » et sur l’étui avec un smartphone/appareil. Les mêmes informations sont également disponibles à partir de l’URL suivante : https://www.boehringer-ingelheim.com/fr/respimat-reutilisable

Instructions d’utilisation de l’inhalateur RESPIMAT réutilisable

Le dispositif RESPIMAT est un inhalateur qui génère une pulvérisation pour inhalation. Ce dispositif RESPIMAT vous est uniquement destiné. Une cartouche délivrera plusieurs doses. L’inhalateur RESPIMAT réutilisable permet le remplacement des cartouches et peut être utilisé avec jusqu’à 6 cartouches.

Veuillez lire ces instructions avant d’utiliser SPIOLTO RESPIMAT.

Vous n’aurez besoin d’utiliser ce médicament qu’UNE SEULE FOIS PAR JOUR. À chaque fois que vous l’utilisez, prenez DEUX BOUFFEES.

· Si SPIOLTO RESPIMAT n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, exercez une pression sur le bouton pour libérer une bouffée vers le sol.

· Si SPIOLTO RESPIMAT n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours, répétez les étapes 4 à 6 « Préparation pour l’utilisation » ci-dessous jusqu'à ce qu'un nuage apparaisse. Puis, répétez les étapes 4 à 6 trois fois supplémentaires.

Comment entretenir votre inhalateur RESPIMAT réutilisable

Nettoyez l’embout buccal, y compris la partie métallique à l’intérieur de l’embout buccal, en utilisant uniquement un linge ou un tissu humide, au moins une fois par semaine.

L’apparition d’une décoloration mineure de l’embout buccal n’affecte pas les performances de votre inhalateur RESPIMAT réutilisable.

Si nécessaire, essuyez l’extérieur de votre inhalateur RESPIMAT réutilisable avec un linge humide.

Quand se procurer un nouvel inhalateur

Une fois que vous avez utilisé l’inhalateur avec 6 cartouches, procurez-vous une nouvelle boîte de SPIOLTO RESPIMAT contenant un inhalateur. N’utilisez pas l’inhalateur RESPIMAT réutilisable pendant plus d’un an après avoir inséré la première cartouche.

Préparation pour l’utilisation

Utilisation quotidienne

Quand remplacer la cartouche de SPIOLTO RESPIMAT

L’indicateur de dose indique le nombre de bouffées restantes dans la cartouche.

60 bouffées restantes.

Moins de 10 bouffées restantes. Procurez-vous une nouvelle cartouche.

Votre cartouche est vide. Tournez la base transparente afin de la retirer. Votre inhalateur est maintenant en position verrouillée. Retirez la cartouche de l’inhalateur. Insérez une nouvelle cartouche jusqu’à entendre un déclic (référez-vous à l’étape 2). La nouvelle cartouche dépassera davantage que la toute première cartouche (continuez avec l'étape 3). N'oubliez pas de remettre la base transparente pour déverrouiller l'inhalateur.

Réponses aux questions courantes

Il est difficile d'insérer la cartouche suffisamment en profondeur.

Avez-vous tourné la base transparente par inadvertance avant d'insérer la cartouche ? Ouvrez le capuchon, pressez le bouton de libération de la dose, puis insérez la cartouche.

Êtes-vous en train de remplacer la cartouche ? Une nouvelle cartouche ressortira plus que la première cartouche. Insérez-la jusqu’à entendre un déclic, puis replacez la base transparente.

Je ne peux pas presser le bouton de libération de la dose.

Avez-vous remis la base transparente ? Si non, remettez la base transparente pour déverrouiller l'inhalateur. L’inhalateur RESPIMAT réutilisable ne fonctionne que si la base transparente est en place.

Avez-vous tourné la base transparente ? Si non, tournez la base transparente dans un mouvement continu jusqu'à entendre un déclic (un demi-tour).

L’indicateur de dose sur votre cartouche affiche-t-il une flèche blanche sur un fond rouge ? Votre cartouche est vide. Insérez une nouvelle cartouche puis replacez la base transparente.

Il est difficile de retirer la cartouche une fois qu’elle est vide.

Tirez et tournez la cartouche en même temps.

Je ne peux pas tourner ou remettre la base transparente.

La base transparente est-elle desserrée et l’indicateur de dose sur votre cartouche affiche-t-il une flèche blanche sur un fond rouge ? Votre cartouche est vide. Insérez une nouvelle cartouche.

Avez-vous déjà tourné la base transparente ?

Si la base transparente a déjà été tournée, suivez les étapes « OUVREZ » et « PRESSEZ » de la section « Utilisation quotidienne » pour obtenir votre médicament.

Mon SPIOLTO RESPIMAT s’est vidé trop vite.

Avez-vous utilisé SPIOLTO RESPIMAT comme indiqué (soit deux bouffées/une fois par jour) ? Chaque cartouche durera 30 jours s’il est utilisé au rythme de deux bouffées une fois par jour.

Avez-vous souvent pulvérisé dans l'air pour vérifier si le SPIOLTO RESPIMAT fonctionne ? Une fois que vous avez préparé le SPIOLTO RESPIMAT pour son utilisation, aucune pulvérisation-test n’est nécessaire s’il est utilisé quotidiennement.

Avez-vous enlevé et remis la base transparente plusieurs fois ? Ne retirez pas la base transparente avant que la cartouche ne soit vide. Chaque fois que vous retirez la base transparente sans changer de cartouche, le compteur de doses enregistre une bouffée et les doses restantes sont réduites.

Mon SPIOLTO RESPIMAT ne pulvérise pas.

Avez-vous inséré une cartouche ? Si non, insérez une cartouche. Une fois que votre SPIOLTO RESPIMAT est assemblé, ne retirez pas la base transparente ou la cartouche avant que la cartouche soit vide.

Avez-vous répété les étapes TOURNEZ, OUVREZ, PRESSEZ moins de trois fois après avoir inséré la cartouche ? Répétez TOURNEZ, OUVREZ, PRESSEZ trois fois après avoir inséré la cartouche comme indiqué dans les étapes 4 à 6 de la section « Préparation pour l’utilisation ».

L’indicateur de dose sur votre cartouche affiche-t-il une flèche blanche sur un fond rouge ? Votre cartouche est vide. Insérez une nouvelle cartouche.

Mon SPIOLTO RESPIMAT pulvérise automatiquement.

Le capuchon était-il ouvert quand vous avez tourné la base transparente ? Fermez le capuchon, puis tournez la base transparente.

Avez-vous appuyé sur le bouton de libération de la dose tout en tournant la base transparente ? Fermez le capuchon de sorte que le bouton de libération de la dose soit couvert, puis tournez la base transparente.

Avez-vous arrêté de tourner la base transparente avant d’entendre un déclic ? Tournez la base transparente dans un mouvement continu jusqu’à entendre un déclic (un demi-tour). Le compteur de doses compte chaque tour incomplet et le nombre de doses restantes est réduit.

Le capuchon était-il ouvert quand vous avez remplacé la cartouche ? Fermez le capuchon, puis remplacez la cartouche.

Ces informations sont également disponibles en scannant le QR code et à partir de l’URL suivante : <https://www.boehringer-ingelheim.com/fr/respimat-reutilisable>