ANSM - Mis à jour le : 25/02/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Chaque flacon contient 3,75 mg d’acétate de leuproréline (équivalent à 3,57 mg de leuproréline sous forme de base libre).

1 mL de suspension reconstituée contient 1,875 mg d’acétate de leuproréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Poudre : poudre blanche à blanchâtre.

Solvant : solution limpide, incolore, exempt de particules visibles (pH 5,0 – 7,0).

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate

ZEULIDE 3,75 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé.

ZEULIDE 3,75 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade localement avancé, en association avec la radiothérapie.

ZEULIDE 3,75 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localisé chez les patients à risque intermédiaire ou élevé, en association avec la radiothérapie.

Fibromes utérins

ZEULIDE 3,75 mg est indiqué dans le traitement du léiomyome utérin (fibrome utérin). Ce traitement peut être utilisé avant une chirurgie ou en complément d’une chirurgie, ou en tant qu’alternative définitive aux symptômes chez les femmes en péri-ménopause qui ne souhaitent pas d’intervention chirurgicale.

Endométriose

ZEULIDE 3,75 mg est indiqué dans le traitement de l’endométriose. Il peut être utilisé en tant que traitement unique ou en tant que complément à une chirurgie.

Cancer du sein

ZEULIDE 3,75 mg est indiqué dans le traitement des femmes pré- et péri-ménopausées souffrant d’un cancer du sein à un stade avancé se prêtant à une manipulation hormonale.

ZEULIDE 3,75 mg est indiqué en tant que traitement adjuvant, en association à du tamoxifène ou à un inhibiteur de l’aromatase, du cancer du sein à un stade précoce répondant à l’hormonothérapie chez les femmes pré- et péri-ménopausées à haut risque de récidive (âge jeune, tumeur de haut grade, envahissement ganglionnaire). Chez les femmes ayant reçu une chimiothérapie, le statut pré-ménopausique doit être confirmé avant la fin de la chimiothérapie.

Protection ovarienne

Préservation de la fonction ovarienne chez les femmes pré-ménopausées présentant une maladie néoplasique et recevant une chimiothérapie susceptible de provoquer une insuffisance ovarienne prématurée.

Puberté précoce centrale

ZEULIDE 3,75 mg est également indiqué dans le traitement des enfants présentant un diagnostic de puberté précoce centrale (PPC) confirmé par l’apparition de caractéristiques sexuelles secondaires avant l’âge de neuf ans chez les fillettes et dix ans chez les garçons.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose de ZEULIDE 3,75 mg permettant la libération continue d'acétate de leuproréline pendant un mois est incorporée dans une formulation à effet retard.

La poudre lyophilisée doit être reconstituée et administrée en une unique injection intramusculaire chaque mois. L’administration par voie intra-artérielle ou intraveineuse doit être évitée. Le flacon de poudre de microsphères de ZEULIDE 3,75 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par injection intramusculaire. Comme pour tout autre médicament administré par injection, il est nécessaire de changer régulièrement le point d'injection.

Cancer de la prostate

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois.

La réponse au traitement par ZEULIDE 3,75 mg doit être contrôlée en mesurant régulièrement les taux sériques de testostérone et d’antigène prostatique spécifique (PSA). Des études cliniques ont montré que les taux de testostérone augmentent pendant les 4 premiers jours de traitement chez la majorité des patients non orchidectomisés. Ils diminuent ensuite atteignant des taux de castration au bout de 3 à 4 semaines. Une fois atteints, ces taux de castration (définis par un taux de testostérone inférieur ou égal à 0,5 ng/mL) se maintiennent tout au long du traitement.

Chez les patients ayant une réponse sous-optimale, il est conseillé de confirmer que les taux sériques de testostérone ont atteint ou se maintiennent aux taux de castration. Des augmentations transitoires des taux de phosphatase acide surviennent parfois en début de traitement mais reviennent généralement à des valeurs normales ou proches de la normale dès la 4^e semaine de traitement.

Durée de traitement

En règle générale, le traitement du cancer de la prostate à un stade avancé par ZEULIDE 3,75 mg est un traitement à long terme ; le traitement ne doit pas être arrêté même en cas de rémission ou d'amélioration.

Des essais cliniques ont montré qu’une radiothérapie suivie d’un traitement par suppression androgénique de 3 ans est préférable à une radiothérapie suivie d’un traitement par suppression androgénique de 6 mois. Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate hormono-dépendant localisé ou localement avancé à haut risque qui reçoivent une radiothérapie, la durée du traitement par suppression androgénique préconisée dans les recommandations médicales est de 2 à 3 ans.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localisé à risque intermédiaire, il est recommandé d'associer la radiothérapie à un traitement par suppression androgénique pour une durée de 4 à 6 mois.

Fibromes utérins et endométriose

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois pendant une période maximale de six mois.

Cancer du sein

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois en association avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase.

Chez les femmes recevant une chimiothérapie, la leuproréline peut être débutée après la fin de la chimiothérapie, une fois que le statut pré-ménopausique a été confirmé (voir rubrique 4.4).

La durée de traitement recommandée pour un traitement adjuvant en association avec une autre hormonothérapie est d’au maximum 5 ans.

En association avec un inhibiteur de l’aromatase :

Le traitement par leuproréline doit être instauré au minimum 6 à 8 semaines avant de commencer le traitement par l’inhibiteur de l’aromatase. Un minimum de deux injections (en respectant un intervalle de 1 mois entre les injections) doit être administré avant de débuter le traitement par l’inhibiteur de l’aromatase.

La suppression ovarienne doit être confirmée par de faibles concentrations sanguines de FSH et d’œstradiol avant de commencer l’inhibiteur de l’aromatase et ces concentrations doivent être à nouveau mesurées tous les trois mois pendant le traitement combiné par leuproréline et un inhibiteur de l’aromatase (voir rubrique 4.4).

Pendant le traitement par un inhibiteur de l’aromatase, la leuproréline ne doit pas être arrêtée afin d’éviter toute augmentation rebond des œstrogènes circulants chez les femmes pré-ménopausées.

Préservation de la fonction ovarienne

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois. Les patientes doivent recevoir cette dose deux semaines avant de commencer la chimiothérapie afin de permettre la suppression des taux d’hormones sexuelles, puis elles poursuivront avec une administration mensuelle de ZEULIDE 3,75 mg pendant toute la durée de la chimiothérapie.

Population pédiatrique

Le traitement des enfants par acétate de leuproréline doit se faire sous la supervision générale d’un pédiatre endocrinologue. Le schéma posologique doit être adapté au cas par cas.

La dose de départ recommandée dépend du poids corporel.

Enfants dont le poids corporel est ≥ 20 kg

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 3,75 mg d’acétate de leuproréline en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois. La dose correspond à 2 ml de médicament reconstitué (c.-à-d. la dose entière du médicament [voir rubrique 6.6]).

Enfants dont le poids corporel est < 20 kg

Dans ces rares cas, la posologie suivante doit être administrée en fonction de l’activité clinique de la puberté précoce centrale : 1,88 mg d’acétate de leuproréline en une injection à libération prolongée sur un mois et administrés en une injection intramusculaire une fois par mois. La dose correspond à 1 ml de médicament reconstitué (voir rubrique 6.6). Le reste de la suspension doit être éliminé. La prise de poids de l’enfant doit être surveillée.

Selon l’activité de la puberté précoce centrale, il peut être nécessaire d’augmenter la posologie si la suppression est insuffisante (démontrée sur le plan clinique, par exemple, par un spotting ou une suppression inadéquate des gonadotrophines au test à la GnRH). La dose mensuelle minimale efficace à administrer doit être déterminée au moyen du test à la GnRH.

Il est recommandé d’utiliser le volume le plus faible possible pour les injections chez les enfants afin de réduire le désagrément associé à l’injection intramusculaire.

Des abcès stériles au site d’injection se produisent souvent lorsque de l’acétate de leuproréline est administré par voie intramusculaire à des doses plus élevées que celles recommandées. Dès lors, si cela devait survenir, il est possible de réduire l’absorption de l’acétate de leuproréline de l’injection à libération prolongée (voir rubrique 4.4).

La durée du traitement dépend des paramètres cliniques mesurés au début du traitement ou pendant le traitement (projection de la taille définitive, vitesse de croissance, âge osseux et/ou accélération de l’âge osseux) et sera décidée par le pédiatre traitant en concertation avec le tuteur légal et, le cas échéant, l’enfant traité. L’âge osseux doit être surveillé pendant le traitement selon des intervalles de 6 à 12 mois.

Chez les fillettes ayant la maturation osseuse d’un enfant de plus de 12 ans et chez les garçons ayant la maturation osseuse d’un enfant de plus de 13 ans, l’arrêt du traitement doit être envisagé en tenant compte des paramètres cliniques.

Chez les fillettes, une grossesse doit être exclue avant de démarrer le traitement. La survenue d’une grossesse pendant le traitement ne peut généralement être exclue. En pareil cas, il faut consulter un médecin.

Remarque : L’intervalle entre les administrations doit être de 30 ± 2 jours afin de prévenir la réapparition des symptômes de puberté précoce.

Populations particulières

Insuffisance rénale / hépatique

La pharmacocinétique de ZEULIDE 3,75 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été déterminée.

Population âgée

Comme pour les adultes.

Mode d’administration

ZEULIDE 3,75 mg doit être préparé, et administré uniquement par un professionnel de santé ayant pris connaissance des instructions relatives aux étapes de reconstitution et d’administration.

ZEULIDE 3,75 mg doit être administré uniquement par voie intramusculaire. Ne pas administrer par une autre voie. En cas d’administration sous-cutanée accidentelle, le patient doit être étroitement surveillé car aucune donnée n’est disponible concernant l’administration ZEULIDE 3,75 mg par d’autres voies que l’injection intramusculaire. Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux analogues de la gonadolibérine (GnRH) ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. Des cas de réactions anaphylactiques à la GnRH synthétique ou aux analogues agonistes GnRH ont été rapportés dans la littérature médicale.

Concernant les hommes :

Orchidectomie antérieure.

ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé seul chez les patients ayant un cancer de la prostate et présentant des signes de compression de la moelle épinière ou de métastases spinales.

Concernant les femmes :

ZEULIDE 3,75 mg est contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou qui pourraient être enceintes alors qu’elles sont traitées par ce médicament.

ZEULIDE 3,75 mg est également contre-indiqué chez les femmes pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être administré aux patientes qui présentent des saignements vaginaux non diagnostiqués.

Dans le cas d’un cancer du sein chez des femmes pré- et péri-ménopausées : instauration de l’inhibiteur de l’aromatase avant obtention de la suppression ovarienne adéquate par leuproréline (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Concernant les fillettes présentant une puberté précoce centrale

ZEULIDE 3,75 mg est contre-indiqué chez les fillettes qui présentent une puberté précoce centrale qui sont enceintes ou qui pourraient être enceintes alors qu’elles sont traitées par ce médicament.

ZEULIDE 3,75 mg est également contre-indiqué chez les fillettes pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être administré aux fillettes qui présentent une puberté précoce et ont des saignements vaginaux non diagnostiqués.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

Des convulsions ont été rapportées suite à l’administration d’acétate de leuproréline. Ces cas ont été observés chez des patients ayant des antécédents de crises de convulsions, d’épilepsie, de troubles cérébrovasculaires, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central et chez les patients prenant des traitements concomitants ayant été associés aux crises tels que le bupropion et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Des convulsions ont également été rapportées chez des patients en cas d’absence d'une quelconque maladie mentionnée ci-dessus.

Il existe un risque accru d’épisode de dépression (pouvant être sévère) chez les patients sous traitement par agonistes de la GnRH, tels que l’acétate de leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et convenablement traités si des symptômes apparaissent.

Le traitement doit être immédiatement interrompu si le patient présente un quelconque signe ou symptôme indiquant une anaphylaxie/une réaction anaphylactique (dyspnée, asthme, rhinite, œdème angioneurotique ou de la glotte, hypotension, urticaire, éruption cutanée, prurit ou pneumonie interstitielle). Les patients doivent être informés avant l’instauration du traitement, qu’en cas d’apparition de l’un des symptômes mentionnés précédemment, ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin. Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la leuproréline doivent être étroitement surveillés et ne doivent pas reprendre ZEULIDE 3,75 mg.

Des cas de dysfonctionnement hépatique et de jaunisse accompagnés d’un taux élevé d’enzymes hépatiques ont été rapportés avec l’utilisation de l’acétate de leuproréline. Par conséquent, une surveillance étroite et les mesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Hypertension intracrânienne idiopathique

Des cas d’hypertension intracrânienne idiopathique (méningite séreuse) ont été rapportés chez des patients recevant de la leuproréline. Les patients doivent être avertis de la possibilité de signes et symptômes d’hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels et d’acouphènes. En présence d’une hypertension intracrânienne idiopathique, l’interruption du traitement par leuproréline doit être envisagée.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le traitement par leuproréline. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes, et surveillés étroitement en cas de réactions cutanées graves. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par leuproréline doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant).

Concernant les hommes

Lors des premières phases du traitement par ZEULIDE 3,75 mg, comme lors des traitements avec d’autres agonistes de la GnRH, une augmentation transitoire des taux de testostérone peut se produire. Dans certains cas, ceci peut être associé à une « poussée » ou à une exacerbation de la croissance tumorale qui se traduit par une aggravation temporaire des symptômes du cancer de la prostate. Ces symptômes se dissipent généralement en poursuivant le traitement (voir rubrique 4.8). La « poussée » peut parfois se manifester par des symptômes systémiques ou neurologiques (par ex. douleurs osseuses, etc.). De plus, des cas d’atrophie testiculaire et de gynécomastie ont été également décrits avec d’autres agonistes de la GnRH.

Chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline, des cas isolés d’obstruction urétérale (avec ou sans hématurie) et de compression de la moelle épinière ou de lésions métastatiques vertébrales ont été observés, pouvant entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales. Les patients risquant de présenter une obstruction urétérale, une compression de la moelle épinière ou des lésions métastatiques vertébrales doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés durant les premières semaines du traitement. Un traitement prophylactique avec des antiandrogènes doit être envisagé pour ces patients.

Des complications urologiques ou neurologiques peuvent survenir, celles-ci doivent être traitées par des mesures spécifiques appropriées.

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. L’ajout d’un antiandrogène au traitement peut réduire la perte osseuse mais augmente le risque d’autres effets indésirables tels que des problèmes de coagulation et des œdèmes. Lorsqu’un antiandrogène est utilisé sur une longue période, il convient d’apporter une attention particulière aux contre-indications et aux précautions associées à son utilisation prolongée. Les patients à risque ou avec des antécédents d’ostéoporose doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline (voir rubrique 4.8).

La réponse au traitement par ZEULIDE 3,75 mg doit être surveillée en procédant à des examens cliniques et à l’analyse régulière des taux sériques de testostérone et du PSA.

Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d’un diabète existant, stéatose hépatique), une hypertension, des changements de poids et des troubles cardiovasculaires. Comme attendu avec ce type de médicament, un développement ou une aggravation du diabète peut survenir et par conséquent, les patients diabétiques peuvent nécessiter une surveillance de la glycémie plus fréquente pendant le traitement par ZEULIDE 3,75 mg. Les patients à haut risque de présenter des maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent être soigneusement évalués avant de commencer le traitement et correctement surveillés pendant le traitement par privation androgénique. Le traitement par acétate de leuproréline entraîne une suppression du système hypophyso-gonadique. Les résultats des tests diagnostiques des fonctions de la gonadostimuline hypophysaire et des gonades effectués pendant et après le traitement par acétate de leuproréline peuvent être altérés.

Une augmentation du temps de prothrombine a été rapportée chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline.

L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution en cas de maladie cardiovasculaire (y compris l’insuffisance cardiaque congestive), de thromboembolie, d'œdème, de dépression et d’apoplexie hypophysaire.

L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles sanguins, une thrombocytopénie ou prenant un traitement anticoagulant.

Une thérapie par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, de même que chez les patients traités en concomitance avec des substances connues pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris la possibilité de torsades de pointe, avant d’instaurer un traitement par ZEULIDE 3,75 mg.

Concernant les femmes

Étant donné que les règles doivent normalement cesser lorsque l’on utilise des doses efficaces de ZEULIDE 3,75 mg, la patiente doit avertir son médecin si des règles régulières persistent.

Étant donné qu’une perte de la densité osseuses est attendue dans le cadre d’une ménopause naturelle, celle-ci devrait également être observée lors de l’induction médicale d’un état hypo-œstrogénique. Cette perte osseuse s’est révélée réversible après l’arrêt d’un traitement de six mois par acétate de leuproréline.

Pendant la première phase du traitement, les stéroïdes sexuels augmentent temporairement au-dessus des valeurs initiales en raison de l’effet physiologique du médicament. Il est dès lors possible d’observer une augmentation des signes et symptômes cliniques pendant les premiers jours de traitement, mais ceux-ci disparaissent lorsque le traitement est poursuivi aux doses adéquates. On a toutefois rapporté des saignements vaginaux abondants nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale lors de la poursuite du traitement lorsque le médicament était utilisé pour le traitement de léiomyomes utérins sous-muqueux.

L’utilisation sûre de l’acétate de leuproréline pendant la grossesse n’a pas été établie cliniquement. Avant d’instaurer un traitement par acétate de leuproréline, il est conseillé de déterminer si la patiente est enceinte. La leuproréline n’est pas un contraceptif. Si une contraception est nécessaire, une méthode non hormonale doit être utilisée.

Cancer du sein

Afin de garantir une suppression ovarienne adéquate chez les femmes pré- et péri-ménopausées, le traitement par leuproréline doit être administré pendant au moins 6 à 8 semaines avant de débuter l’inhibiteur de l’aromatase, et les injections mensuelles de leuproréline doivent être administrées conformément au calendrier prévu et sans interruption pendant toute la durée du traitement par l’inhibiteur de l’aromatase.

Les femmes pré-ménopausées au moment du diagnostic du cancer du sein et qui deviennent aménorrhéiques après la chimiothérapie peuvent continuer ou non à produire des œstrogènes. Quel que soit leur statut menstruel, le statut pré-ménopausique doit être confirmé, après la chimiothérapie et avant de débuter la leuproréline, en s’assurant que les concentrations sanguines d’œstradiol et de FSH se situent dans les valeurs de référence pour les femmes pré-ménopausées, afin d’éviter tout traitement inutile par leuproréline chez une femme qui présenterait une ménopause chimio-induite.

Après avoir commencé la leuproréline, il est important de confirmer qu’il y a bien suppression ovarienne (ménopause induite par un analogue de la gonadotrophine) en réalisant des dosages sériés des taux circulants de FSH et d’œstradiol si ce sous-groupe de femmes entre en considération pour le traitement par un inhibiteur de l’aromatase selon les recommandations cliniques actuelles. Par conséquent, la suppression ovarienne doit être confirmée par la détermination de concentrations sanguines faibles de FSH et d’œstradiol avant le début du traitement par l’inhibiteur de l’aromatase et ces analyses doivent être répétées tous les trois mois pendant toute la durée du traitement combiné par la leuproréline et un inhibiteur de l’aromatase. Ceci, pour éviter toute augmentation rebond des taux circulants d’œstrogènes, induite par l’inhibiteur de l’aromatase et pouvant avoir des conséquences éventuelles pour le cancer du sein. Il est à noter que les taux circulants de FSH sont réduits en réponse à la suppression ovarienne induite par l’analogue de la gonadotrophine (ménopause induite), contrairement à ce qui se passe au cours de la ménopause naturelle, où les taux de FSH sont élevés.

Les patientes qui ont arrêté le traitement par leuproréline doivent également arrêter les inhibiteurs de l’aromatase dans le mois qui suit la dernière administration de leuproréline. Une attention particulière doit également être accordée aux informations de prescription des médicaments administrés conjointement, tels que les inhibiteurs de l’aromatase, le tamoxifène, les inhibiteurs de CDK4/6, pour toute information pertinente relative à la sécurité lorsque ces produits sont administrés avec la leuproréline.

Il convient d’évaluer la densité minérale osseuse avant d’instaurer le traitement par leuproréline, en particulier chez les femmes qui présentent d’autres facteurs de risque de l’ostéoporose. Aucune donnée spécifique n’est disponible concernant les patientes ayant une ostéoporose établie ou des facteurs de risque d’ostéoporose (p. ex., consommation abusive chronique d’alcool, fumeuses, traitement à long terme de médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition, comme l’anorexie). Puisqu’une diminution de la densité minérale osseuse est susceptible d’être plus préjudiciable chez ces patientes, le traitement par leuproréline doit être envisagé au cas par cas et ne doit être instauré qu’après avoir soigneusement évalué les bénéfices du traitement par rapport au risque. Ces patientes doivent être surveillées étroitement et un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose doit être instauré si nécessaire.

Lorsqu’un agoniste de la GnRH est utilisé conjointement à un inhibiteur de l’aromatase ou à du tamoxifène, le risque de troubles musculo-squelettiques (notamment des douleurs articulaires ou musculo-squelettiques) est d’environ 89% avec l’inhibiteur de l’aromatase et 76% avec le tamoxifène.

Une hypertension a été rapportée comme étant un effet indésirable ciblé, à une fréquence définie comme « très fréquente », en cas d’association d’un agoniste de la GnRH en association avec de l’exéméstane ou du tamoxifène.

Les femmes pré-ménopausées atteintes d’un cancer du sein et recevant un agoniste de la GnRH en association avec de l’exéméstane ou du tamoxifène doivent faire l’objet d’une surveillance régulière des facteurs de risque cardiovasculaires et de la pression sanguine.

Une hyperglycémie et un diabète ont été signalés en tant qu’effets indésirables ciblés, à une fréquence définie comme « fréquente », en cas d’association d’un agoniste de la GnRH en association avec de l’exéméstane ou du tamoxifène. Les femmes pré-ménopausées atteintes d’un cancer du sein et recevant un agoniste de la GnRH en association avec de l’exéméstane ou du tamoxifène doivent faire l’objet d’une surveillance régulière des facteurs de risque du diabète par le biais d’une surveillance régulière de la glycémie et l’instauration d’un traitement antidiabétique approprié, si nécessaire, conformément aux recommandations nationales.

Une dépression a été rapportée chez environ 50% des patientes traitées par un agoniste de la GnRH en association avec du tamoxifène ou de l’exéméstane, mais moins de 5% des patientes ont présenté une dépression sévère (grade 3-4). Les patientes doivent être informées en conséquence et traitées si des symptômes surviennent. Les patientes ayant une dépression connue ou des antécédents de dépression doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement.

Le traitement des femmes pré-ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce répondant à l’hormonothérapie et traitées par leuproréline en association avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase doit se faire sur base d’une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices.

Population pédiatrique

Avant d’instaurer le traitement, un diagnostic précis de la puberté précoce centrale idiopathique et/ou neurogène est nécessaire.

Il s’agit d’un traitement à long terme, qui est ajusté individuellement. ZEULIDE 3,75 mg doit être administré selon un calendrier le plus précis possible à intervalles mensuels réguliers. Le fait de retarder exceptionnellement la date d’injection de quelques jours (30 ± 2 jours) n’influence pas le résultat du traitement.

Dans le cas d’un abcès stérile au site d’injection (rapporté le plus fréquemment après l’injection IM d’une dose plus élevée que celle recommandée), il est possible que l’absorption d’acétate de leuproréline à libération prolongée soit réduite. Dans ce cas, les paramètres hormonaux (testostérone, œstradiol) doivent être contrôlés toutes les deux semaines (voir rubrique 4.2).

Le traitement des enfants qui présentent des tumeurs cérébrales évolutives doit se faire sur base d’une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices.

Chez les fillettes, la survenue de saignements vaginaux, d’un spotting et de pertes vaginales après la première injection peut être le signe d’un retrait hormonal. Des saignements vaginaux survenant au-delà du premier/deuxième mois de traitement doivent être investigués.

La densité minérale osseuse (DMO) peut diminuer pendant un traitement de la puberté précoce par une GnRHa. Toutefois, à l’arrêt du traitement, la masse osseuse accumulée par la suite est maintenue et le pic de masse osseuse atteint à la fin de l’adolescence ne semble pas affecté par le traitement.

Une épiphysiolyse de la tête fémorale peut être observée après l’arrêt du traitement par la GnRHa. Il semblerait que les faibles taux d’œstrogènes induits au cours du traitement par des agonistes de la GnRH affaibliraient la plaque épiphysaire. L’augmentation de la vitesse de croissance à l’arrêt du traitement entraîne alors une diminution des forces de cisaillement nécessaires pour déplacer l’épiphyse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude pharmacocinétique sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec l’acétate de leuproréline. Cependant, l’acétate de leuproréline étant un peptide essentiellement dégradé par les peptidases et non par les enzymes du cytochrome P-450, tel que mentionné dans des études spécifiques, et que la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est d’environ 46%, les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ne devraient pas survenir.

Étant donné qu’une thérapie par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de ZEULIDE 3,75 mg avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des produits capables d’induire une torsade de pointe, tels que les antiarythmiques de classe IA (ex : quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc. devra être soigneusement évaluée (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ZEULIDE 3,75 mg est contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou pourraient devenir enceintes alors qu’elles reçoivent le médicament (voir rubrique 4.3, « Contre-indications »).

L'injection d’acétate de leuproréline peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Toute grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement par ZEULIDE 3,75 mg. Un avortement spontané peut se produire si le médicament est administré pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si l’acétate de leuproréline est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes. Voir rubrique 4.3, « Contre-indications ».

Fertilité

Les études menées chez l'animal ont mis en évidence que la leuproréline pouvait avoir des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par des troubles visuels et des vertiges.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec ZEULIDE 3,75 mg sont principalement dus à son action pharmacologique spécifique, c.-à-d. les augmentations et les diminutions des taux de certaines hormones.

Concernant les hommes

Sauf indication contraire, le profil de sécurité suivant de ZEULIDE 3,75 mg est basé sur les résultats d’un essai clinique de phase III dans lequel des patients atteints d’un cancer de la prostate ont été traités avec six doses intramusculaires de ZEULIDE 3,75 mg, une fois par mois, et suivis pendant une période de 26 semaines. La plupart des effets indésirables rapportés liés au traitement étaient ceux généralement associés aux traitements de suppression de la testostérone.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à ZEULIDE 3,75 mg incluent des bouffées de chaleur, une douleur au point d'injection, une irritation au point d'injection, des sueurs nocturnes et des céphalées.

Les effets indésirables suivants, rapportés lors d’études cliniques, ont été classés par système d’organes et par ordre décroissant de fréquence (très fréquents : ≥ 1/10 ; fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rares : < 1/10 000 et fréquence indéterminée [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]).

Tableau 1. Nombre et fréquence des effets indésirables pendant le traitement par ZEULIDE 3,75 mg chez l’homme.

*Lors d’une étude post-commercialisation, les sautes d’humeur et la dépression étaient des réactions fréquentes chez les utilisateurs à long terme du médicament.

En termes de gravité, 98 % de l’ensemble des effets indésirables liés au traitement étaient légers ou modérés. Quatre-vingt-neuf pour cent (89 %) des bouffées de chaleur rapportées étaient légères et neuf pour cent (9 %) étaient modérées. Deux cas de bouffées de chaleur (0,2 %) rapportées étaient graves.

Un total de 35 effets indésirables locaux au point d’injection ont été signalés chez 29 patients (18,1 %) au cours de l’étude.

Les effets indésirables locaux suite à l’administration de ZEULIDE 3,75 mg sont ceux généralement rapportés avec d'autres médicaments similaires administrés par injection intramusculaire. Les douleurs, irritations, gênes, contusions et érythèmes au point d'injection sont les effets indésirables qui ont été rapportés le plus fréquemment. Des effets peu fréquents étaient une réaction au point d’injection, un gonflement, une lésion et une hémorragie (Tableau 2).

Tableau 2. Fréquence des patients présentant des effets indésirables locaux pendant le traitement par ZEULIDE 3,75 mg

*Les sujets peuvent entrer dans plusieurs catégories ; EIL : effets indésirables locaux ; CSO : classe des systèmes d’organes.

En cas d’administrations répétées de ZEULIDE 3.75 mg, des gonflements (0,6 %), douleurs (0,6 %), contusions (0,6 %) et irritations (0,6 %) ont été rapportés comme étant des effets indésirables locaux récurrents. Ces évènements ont tous été rapportés comme non graves et légers. Aucun patient n’a arrêté le traitement à cause d’évènements indésirables locaux.

Dans un essai clinique de phase I (CRO-02-43) mené chez des sujets sains recevant une dose unique de Leuprolide Depot GP-Pharm 7,5 mg, un seul cas d’induration au point d’injection a été rapporté.

D’autres évènements indésirables ayant été rapportés avec le traitement par acétate de leuproréline incluent l’impuissance, une diminution de la libido (deux conséquences pharmacologiques de la privation de testostérone), un œdème périphérique, une embolie pulmonaire, des palpitations, une myalgie, une faiblesse musculaire, des frissons, une dyspnée, des vertiges périphériques, une éruption cutanée, une amnésie, des troubles de la vision et une sensibilité cutanée. L’infarctus d’un adénome hypophysaire existant a rarement été rapporté suite à l’administration des agonistes de la GnRH à action de longue durée et de courte durée. De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés. Des variations de la tolérance au glucose ont été rapportées.

Concernant les femmes

Des cas de thromboembolie veineuse et artérielle grave ont été rapportés, dont des cas de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et d’accident ischémique transitoire. Bien qu’une relation temporelle ait été avancée dans certains cas, la plupart de ces événements étaient associés à des facteurs de risque ou à l’utilisation d’un médicament concomitant. On ignore s’il existe une relation de cause à effet entre l’utilisation d’un agoniste de la GnRH et ces événements.

Les effets indésirables les plus fréquents que l’on observe avec la leuproréline sont associés à une hypo-œstrogénie. Les plus fréquents sont les bouffées de chaleur, les sautes d’humeur, y compris la dépression (occasionnellement sévère) et la sécheresse vaginale. Le taux d’œstrogène revient à la normale lorsque le traitement est arrêté.

Cet état d’hypo-œstrogénie induit une faible perte de la densité osseuse pendant le traitement, dont une partie peut ne pas être réversible (voir rubrique 4.4).

Modifications de la densité minérale osseuse : au cours d’études cliniques contrôlées, des patientes atteintes d’endométriose (six mois de traitement) ou de fibromes utérins (trois mois de traitement) ont été traitées par leuprolide 3,75 mg à libération prolongée. Chez les patientes atteintes d’endométriose, la densité osseuse vertébrale, mesurée par absorptiométrie à rayon X à double énergie (DXA), avait diminué en moyenne de 3,9% à six mois par comparaison aux valeurs relevées avant le traitement. Chez ces patientes qui ont été examinées 6 ou 12 mois après l’arrêt du traitement, la densité minérale osseuse moyenne est revenue aux valeurs initiales dans une proportion de 2%. Lorsque le leuprolide 3,75 mg à libération prolongée a été administré pendant trois mois aux patientes atteintes de fibromes utérins, la densité minérale osseuse de l’os trabéculaire vertébral, évaluée par radiographie numérique quantitative (QDR), a révélé une réduction moyenne de 2,7% par rapport aux valeurs initiales. Six mois après l’arrêt du traitement, on a observé une tendance à la récupération.

Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables associés à la leuproréline observés sur base de l’expérience des essais cliniques menés auprès de patientes atteintes de fibromes utérins, d’endométriose, d’un cancer du sein ou chez lesquelles une protection ovarienne était recherchée, ainsi que sur base de l’expérience post-marketing. Les effets indésirables sont regroupés par système de classe d’organe et de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 3. Nombre et fréquence des effets indésirables pendant le traitement par acétate de leuproréline 3,75 mg chez la femme.

* Sur base d’une étude clinique menée avec ZEULIDE 3,75 mg auprès de patients atteints d’un cancer de la prostate

Chez les femmes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce et traitées par un agoniste de la GnRH en association avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les bouffées de chaleur, les affections musculo-squelettiques, la fatigue, l’insomnie, l’hyperhydrose, la sécheresse vulvovaginale et la dépression.

Population pédiatrique

Dans la phase initiale du traitement, on observe une augmentation à court terme, semblable à une flambée, du taux d’hormones sexuelles, suivie d’un retour aux valeurs concordant avec la période pré-pubère. En raison de cet effet pharmacologique, des effets indésirables peuvent survenir en particulier au début du traitement.

Les effets indésirables suivants, observés lors des investigations cliniques, ont été classés ci-dessous par système de classe d’organe et par ordre décroissant de fréquence (très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 4. Nombre et fréquence des effets indésirables pendant le traitement par acétate de leuproréline 3,75 mg chez l’enfant.

* Sur base d’une étude clinique menée avec ZEULIDE 3,75 mg auprès de patients atteints d’un cancer de la prostate

** En général, la survenue d’un spotting lors de la poursuite du traitement (après une éventuelle hémorragie de privation au cours du premier mois de traitement) doit être interprétée comme étant le signe d’un potentiel sous-dosage. La freination hypophysaire doit être déterminée par un test à la GnRH.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Il n’y a aucune expérience clinique des effets d’un surdosage significatif de ZEULIDE 3,75 mg ou d’acétate de leuproréline. Lors d’essais cliniques dans lesquels de l’acétate de leuproréline était administré quotidiennement en injection sous-cutanée chez des patients atteints d’un cancer de la prostate, des doses atteignant 20 mg/jour pendant deux ans n’ont causé aucun effet indésirable en dehors de ceux observés avec une dose de 1 mg/jour.

Dans des études menées sur des animaux, des doses allant jusqu’à 500 fois la dose humaine recommandée ont provoqué une dyspnée, une baisse de l’activité et une irritation locale au point d’injection. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et sera traité de façon symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Traitement endocrinien. Hormones et agents associés. Analogues de la gonadolibérine, code ATC : L02AE02.

Mécanisme d’action

La dénomination chimique de l'acétate de leuproréline est 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-éthylamide.

L’acétate de leuproréline est inactif lorsqu’il est administré par voie orale en raison de sa faible perméabilité membranaire et son inactivation presque complète par les enzymes protéolytiques de l’intestin.

L’acétate de leuproréline possède de puissantes propriétés d’agoniste de la GnRH lorsqu’il est administré sur une courte durée et de manière intermittente ; cependant, lorsqu’il est administré sur une longue durée en continu, les analogues de la GnRH, induisent l’inhibition de la sécrétion de gonadotrophine et la suppression de la stéroïdogenèse testiculaire et ovarienne. L’effet est réversible à l’arrêt du traitement.

Effets pharmacodynamiques

Lorsqu’il se lie aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, l’acétate de leuproréline induit d’abord une augmentation des concentrations sériques de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), tant chez l’homme que chez la femme. Chez l’homme, le taux de testostérone augmente tout d’abord en réponse à la libération précoce de la LH, puis chute à des taux correspondant au taux de castration en l’espace de 2 à 4 semaines. Chez les femmes pré-ménopausées, le taux d’œstradiol diminue à un taux correspondant à celui observé chez les femmes post-ménopausées dans le mois suivant l’instauration du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

Concernant les hommes

Lors d’une étude clinique ouverte, multicentrique, à dose multiple portant sur ZEULIDE 3,75 mg, 160 patients atteints d’un cancer de la prostate et n’ayant pas d’antécédents de traitement systémique ou d’hormonothérapie pour traiter le cancer de la prostate, de chirurgie de la prostate ou d’orchidectomie, ont été recrutés.

Les objectifs étaient de déterminer l’efficacité et la sécurité de ZEULIDE 3,75 mg lorsqu’il est administré à des patients atteints d’un cancer de la prostate qui pourraient bénéficier d'un traitement par privation androgénique. ZEULIDE 3,75 mg a été administré par voie intramusculaire à raison d’une dose par mois pendant 6 mois.

Les taux de testostérone étaient surveillés à plusieurs intervalles pendant 168 jours. Comme attendu, après la première injection les taux moyens de testostérone ont rapidement augmenté par rapport aux taux de départ (4,119 ±1,341 ng/mL), et ont atteint des pics (Cmax) de 6,598 ±2,249 ng/mL dès le troisième jour. Après cette augmentation, les taux de testostérone ont chuté, et le 21e jour, 78,7 % des patients évaluables ont atteint la castration médicale (définie par un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL). Le 28e jour, 96,8 % des patients ont atteint des taux correspondant à la castration et 73,1 % ont atteint des taux ≤ 0,2 ng/mL (Figure 1).

Figure 1. Taux plasmatiques moyens de testostérone (±écart type) pendant le traitement administré à raison d’une injection IM par mois de ZEULIDE 3,75 mg 3,75 mg pendant six mois

Les critères d’efficacité secondaires incluaient la détermination des concentrations sériques de LH, FSH et de PSA. Le 14e jour et 4 jours après la première injection de ZEULIDE 3,75 mg, les concentrations sériques moyennes de LH et de FSH avaient atteint un niveau inférieur à celui des concentrations basales. Les concentrations étaient restées largement en dessous des valeurs de départ du 28 ^e jour jusqu’à la fin de l’étude. Pendant le traitement, les taux sériques moyens de PSA ont graduellement diminué (premier mois) puis sont restés constamment en dessous du taux basal jusqu'à la fin de l'étude. Cependant, une variation importante entre les individus en termes de concentrations de PSA a été observée tout au long de l’étude.

La fréquence des réponses « acute-on-chronic » a été de 10,5 % et la fréquence de l’échappement testostérone a été de 11,8 %. Aucun événement indésirable lié au médicament indiquant une augmentation du taux de testostérone (rétention urinaire, compression de la moelle épinière ou exacerbation de la douleur osseuse) n’a été rapportée chez les patients présentant un échappement de testostérone.

L'essai RTOG 85-31 a démontré l’intérêt de l’association hormono-radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer de la prostate à un stade localement avancé. Cette étude a inclus 977 patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé de stade T1-T3 avec atteinte des ganglions lymphatiques ou cancer étendu hors de la prostate et/ou aux vésicules séminales, dont 488 ont suivi un traitement par suppression androgénique prolongé avec de la goséréline en association avec une radiothérapie et 489 une radiothérapie seule. Les résultats ont montré que l’adjonction d’une hormonothérapie à l’irradiation améliorait significativement la survie sans progression à 10 ans (37 % contre 23 % (p < 0,001) dans le groupe radiothérapie seule). Par ailleurs, la survie sans progression avec une valeur de PSA < 1,5 ng/ml était de 31 % dans le groupe hormono-radiothérapie contre 9 % dans le groupe radiothérapie seule ; une récidive locale est survenue chez 23 % contre 38 % des patients (p < 0,0001) et la progression avec métastases est survenue chez 24 % contre 39 % des patients (p < 0,0001). La survie globale était de 49 % contre 39 % (p = 0,002) et le taux de mortalité lié à la maladie de 16 % contre 22 % (p = 0,0052).

Les arguments étayant l’indication dans le cancer de la prostate localisé à haut risque sont basés sur des études publiées relatives à l’association de la radiothérapie et d’analogues de la GnRH, dont l’acétate de leuproréline. Les données cliniques de cinq études publiées ont été analysées (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 et D’Amico et al., JAMA, 2004), elles démontrent toutes un bénéfice de l’association d’un analogue de la GnRH avec la radiothérapie. Il n’était pas possible de distinguer clairement dans les études publiées les populations étudiées respectives pour les indications dans le cancer de la prostate localement avancé et dans le cancer de la prostate localisé à haut risque.

L'étude RTOG 94-08 a quant à elle démontré la supériorité de l'association de la radiothérapie avec une hormonothérapie par suppression androgénique par rapport à la radiothérapie seule chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localisé avec un profil de risque intermédiaire. Cet essai clinique randomisé de phase III a été mené chez des patients atteints d'un cancer de la prostate localisé de stade T1b, T1c, T2a ou T2b et présentant un taux de PSA ≤ 10 ng/ml. Le sous-groupe de patients à risque intermédiaire (défini par un score de Gleason 6 associé à un taux de PSA compris entre > 10 ng/ml et 20 ng/ml ou un stade T2b) comprenait un groupe de 524 patients ayant reçu un traitement par suppression androgénique de courte durée (avec de l'acétate de leuproréline ou de la goséréline) pendant 4 mois (2 mois avant et 2 mois en association avec la radiothérapie) et un groupe de 544 patients ayant reçu une radiothérapie seule. La survie globale après 10 ans était de 61 % dans le groupe hormono-radiothérapie contre 54 % dans le groupe radiothérapie seule (hazard ratio 1,23, 95 % CI [1,02-1,49 ; p = 0,03]) ; le taux de mortalité lié à la maladie était de 3 % contre 10 % (hazard ratio 2,49, 95 % CI [1,50-4,11 ; p = 0,004]) et la progression biochimique était de 28 % contre 45 % (hazard ratio 1,79, 95 % CI [1,45-2,21 ; p < 0,001]).

Concernant les femmes

Préservation de la fonction ovarienne :

Dans six études observationnelles, l’administration mensuelle de leuproréline pendant une chimiothérapie s’est révélée avoir un effet protecteur (évalué par des mesures cliniques et les symptômes d’une insuffisance ovarienne précoce) sur la fonction ovarienne ultérieure. Dans une étude prospective, randomisée et contrôlée, menée auprès de jeunes femmes pré-ménopausées présentant un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux RH, sous chimiothérapie, un traitement mensuel par leuproréline, a réduit le risque de développer une insuffisance ovarienne prématurée.

Population pédiatrique

Il se produit un freinage réversible de la libération des gonadotrophines hypophysaires, suivi d’une diminution des taux d’œstradiol (E2) ou de la testostérone qui atteignent des valeurs concordant avec la phase pré-pubère.

La stimulation gonadique initiale (flambée) peut provoquer des saignements vaginaux chez les fillettes qui ont déjà eu leurs premières règles à l’instauration du traitement. Une hémorragie de privation peut survenir au début du traitement. Les saignements cessent normalement en poursuivant le traitement. Les effets thérapeutiques suivants peuvent être démontrés :

· Freinage des taux des gonadotrophines basales et stimulées jusqu’à des taux pré-pubères ;

· Freinage des taux d’hormones sexuelles prématurément élevés jusqu’à des taux pré-pubères et l’arrêt des menstruations prématurées ;

· Arrêt/involution du développement pubère somatique (stades de Tanner) ;

· Amélioration/normalisation du rapport âge chronologique/âge osseux ;

· Prévention de l’accélération progressive de l’âge osseux ;

· Réduction de la vitesse de croissance et normalisation de celle-ci ;

· Augmentation de la taille définitive.

Le traitement entraîne la suppression de l’axe hypothalamus-hypophyse-gonades prématurément activé de manière pathologique en fonction de l’âge pré-pubère.

Dans une étude clinique à long terme menée auprès d’enfants recevant de la leuproréline à des doses allant jusqu’à 15 mg par mois pendant > 4 ans, une reprise des signes de la puberté a été observée après l’arrêt du traitement. Le suivi de 20 fillettes jusqu’à l’âge adulte a démontré que 80% d’entre elles avaient des cycles menstruels normaux et que 7 d’entre elles ont eu 12 grossesses. Parmi ces 7 femmes, 4 ont eu des grossesses multiples.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après trois injections de ZEULIDE 3,75 mg, à raison d’une injection par mois, sur un échantillon de patients atteints de cancer de la prostate (N=12), le pic de concentration plasmatique d’acétate de leuproréline était le même pour les trois cycles. Après la première administration (0 au 28e jour), la Cmax était de 13 145,6 ±3 070,6 pg/mL. Le délai médian pour atteindre la Cmax (Tmax) était de 0,04 jours, correspondant à 0,96 h (plage de 0,96 – 4,08 h).

Distribution

Aucune étude de distribution du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg. Cependant, chez des volontaires sains de sexe masculin, le volume moyen de distribution de l’acétate de leuproréline à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse en bolus de 1,0 mg était de 27 L. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines varie entre 43 % et 49 %.

Biotransformation

Aucune étude du métabolisme du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg. Cependant, chez des volontaires de sexe masculin sains, l'administration intraveineuse en bolus de 1 mg d’acétate de leuproréline a entraîné une clairance systémique moyenne de 7,6 L/h, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.

La leuproréline devrait être métabolisée en peptides inactifs plus petits pouvant être excrétés ou catabolisés ultérieurement.

Élimination

Aucune étude d’excrétion du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg. Cependant, suite à l’administration d’acétate de leuproréline chez 3 patients, moins de 5 % de la dose a été récupérée sous forme de substance mère et de métabolite M-I dans l’urine.

Populations particulières

Insuffisance rénale/hépatique

La pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale n’a pas été déterminée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement conduites avec l’acétate de leuproréline, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Comme attendu aux vues des propriétés pharmacologiques connues, les études non cliniques ont montré des effets réversibles sur le système de reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction, l'acétate de leuproréline n’a présenté aucune tératogénicité. Cependant, une embryotoxicité/létalité a été observée chez le lapin.

Des études de cancérogénicité réalisées chez le rat avec l’acétate de leuproréline administré par voie sous-cutanée (0,6 à 4 mg/kg/jour), ont montré une augmentation dose-dépendante des adénomes hypophysaires. De plus, une augmentation significative mais non dose-dépendante des adénomes Langerhansiens du pancréas chez la femelle et des adénomes des cellules interstitielles testiculaires chez le mâle a été observée, en regardant l’incidence la plus élevée dans le groupe recevant de faibles doses. L’administration d’acétate de leuproréline a entraîné l’inhibition de la croissance de certaines tumeurs hormonodépendantes (tumeurs prostatiques chez des rats Noble et Dunning et tumeurs mammaires induites par le DMBA chez des rats femelles). Aucun effet semblable n’a été observé dans les études de cancérogénicité réalisées chez la souris. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg.

L'acétate de leuproréline ne s’est pas révélé mutagène lors de tests réalisés in vitro et in vivo. Aucune étude de mutagénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 3,75 mg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Excipients du lyophilisat (flacon) :

Polysorbate 80

Mannitol (E421)

Carmellose sodique (E466)

Citrate de triéthyle

Polymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (PLGA)

Excipients du solvant (seringue préremplie) :

Mannitol (E421)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Aucun solvant autre que le solvant stérile fourni pour ZEULIDE 3,75 mg ne peut être utilisé pour la reconstitution de la poudre de ZEULIDE 3,75 mg.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Une fois reconstitué avec le solvant, la suspension doit être administrée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le kit d’injection comprend :

· Un (1) flacon en verre de type I contenant 3,75 mg d'acétate de leuproréline sous forme de poudre lyophilisée, scellé à l'aide d'une capsule en élastomère et d'un bouchon en aluminium muni d'un capuchon amovible en plastique

· Une (1) seringue préremplie en verre de type I contenant 2 mL de solvant, munie d’un capuchon en élastomère.

· Un (1) adaptateur en polycarbonate / PEHD incluant une (1) aiguille stérile de calibre 20 gauge.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Mode d'administration

Le flacon de ZEULIDE 3,75 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par une unique injection intramusculaire. Assurez-vous d'employer une technique aseptique.

La solution reconstituée est une suspension d’aspect laiteux, de couleur blanche.

Utilisez le solvant inclus dans le kit du produit. Aucun autre solvant ne peut être utilisé pour la reconstitution de ZEULIDE 3,75 mg.

Ce médicament est destiné à une seule injection. Toute solution restante non utilisée doit être éliminée.

Reconstituer ZEULIDE 3,75 mg conformément aux instructions suivantes. Lisez attentivement avant d'administrer le produit:

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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BESINS HEALTHCARE FRANCE

3, RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 301 662 4 6 : poudre en flacon (verre) + 2 mL de solvant en seringue préremplie (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I

ANSM - Mis à jour le : 25/02/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Acétate de leuproréline

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu’est-ce que ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ?

3. Comment utiliser ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. QU’EST-CE QUE ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Traitement endocrinien. Hormones et agents associés. Analogues de la gonadolibérine, code ATC : L02AE02.

ZEULIDE 3,75 mg est un flacon contenant une poudre blanche, qui est mise en suspension injectable dans un muscle. ZEULIDE 3,75 mg contient la substance active leuproréline (également appelée leuprolide), qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes de la gonadolibérine (GnRH) (médicaments qui réduisent la production de testostérone et d’œstrogène, des hormones sexuelles).

Votre médecin vous a prescrit ZEULIDE 3,75 mg comme :

· Traitement du cancer avancé de la prostate chez l’homme.

· Traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localisé ou localement avancé, en association avec la radiothérapie.

· Traitement de l’endométriose pendant une durée de six mois. Le traitement peut être utilisé seul ou en association à une chirurgie.

· Traitement des fibromes utérins pendant une durée de six mois. Ce traitement peut être utilisé avant une chirurgie ou en complément d’une chirurgie, ou en tant qu’alternative définitive aux symptômes chez les femmes en péri-ménopause qui ne souhaitent pas d’intervention chirurgicale.

· Traitement du cancer du sein répondant aux hormones, à un stade précoce, chez les femmes pré- et péri-ménopausées à haut risque de récidive.

· Traitement du cancer du sein répondant aux hormones, à un stade avancé, chez les femmes pré- et péri-ménopausées à haut risque de récidive.

· Préservation de la fonction ovarienne chez les femmes pré-ménopausées atteintes d’un cancer et subissant une chimiothérapie.

· Chez les enfants : traitement de la puberté précoce centrale (fillettes âgées de moins de 9 ans et garçons âgés de moins de 10 ans).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ? Redirection vers le haut de page

N’utilisez jamais ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la GnRH, aux agonistes de la GnRH ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Les réactions allergiques peuvent inclure une éruption cutanée, des démangeaisons, une difficulté à respirer ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue.

Chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate :

· si vous avez subi une orchidectomie (ablation des testicules).

· ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé comme unique traitement du cancer de la prostate lorsque la moelle épinière est comprimée ou que le cancer s’est propagé dans la moelle épinière.

Chez les femmes :

· si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou allaitez.

· si vous avez des saignements vaginaux anormaux dont vous n’avez pas discuté avec votre médecin.

· chez les femmes pré- et péri-ménopausées recevant ZEULIDE 3,75 mg pour le traitement du cancer du sein : votre taux d’œstrogène doit être supprimé de manière adéquate par ZEULIDE 3,75 mg avant de commencer le traitement par l’inhibiteur de l’aromatase, tel que l’exéméstane, et il doit être contrôlé tous les trois mois pendant le traitement combiné par ZEULIDE 3,75 mg et un inhibiteur de l’aromatase (voir la rubrique « Avertissements et précautions » ci-dessous pour plus d’informations).

Chez les fillettes présentant une puberté précoce centrale:

· si la fillette à traiter est enceinte ou allaitante.

· si la fillette présente des saignements vaginaux non diagnostiqués.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ZEULIDE 3,75 mg.

Si vous (ou votre enfant) souffrez de maux de tête intenses ou récurrents, de problèmes de vue et de sifflements ou bourdonnements dans les oreilles, contactez votre médecin immédiatement.

Concernant les hommes et les femmes

· Si vous pensez avoir souffert d’une réaction allergique (essoufflement, asthme, rhinite, gonflement du visage, urticaire, éruption cutanée), arrêtez d’utiliser ce médicament et informez-en votre médecin.

· Des cas de dépression chez les patients prenant ZEULIDE 3,75 mg ont été rapportés, celle-ci pouvant être sévère. Informez votre médecin si vous prenez ZEULIDE 3,75 mg et développez une humeur dépressive.

· Informez votre médecin si vous risquez d’avoir ou avez l’une des maladies suivantes car vous pourriez avoir besoin de consultations plus fréquentes :

o hématome, saignement, ou sensation de malaise général inexpliqué. Bien qu’ils soient rares, ces symptômes pourraient indiquer des changements du nombre de globules rouges ou blancs

o maladie métabolique

o problèmes cardiaques ou battements forts du cœur

o diabète

· Votre médecin doit connaître, le cas échéant, vos antécédents cliniques d'adénome hypophysaire (tumeur non cancéreuse de l’hypophyse). Des cas d'apoplexie hypophysaire (perte partielle des tissus de l’hypophyse) ont été décrits suite à l’administration initiale de ce type de médicaments à des patients ayant un adénome hypophysaire. L’apoplexie hypophysaire peut se manifester par un mal de tête soudain, un méningisme, des troubles ou une altération de la vision, voire la cécité et occasionnellement une baisse du niveau de conscience.

· Il peut être nécessaire de surveiller votre fonction hépatique car des changements au niveau du foie et des cas de jaunisse (yeux et peau jaunes) ont été rapportés au cours du traitement par leuproréline.

· Des convulsions peuvent survenir chez les patients prédisposés (ceux qui présentent des antécédents de crises de convulsion, d’épilepsie, de troubles vasculaires cérébraux, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central), chez les patients recevant des médicaments pouvant causer des crises d’épilepsie et, dans une moindre mesure, chez les autres patients qui ne présentent aucune de ces caractéristiques.

· Des éruptions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) ont été rapportées en association avec la leuproréline. Arrêtez d’utiliser la leuproréline et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves, décrits à la rubrique 4.

Concernant les hommes uniquement

· Avertissez votre médecin si vous présentez une des situations suivantes :

Problèmes cardiaques ou vasculaires, y compris des troubles du rythme cardiaque (arythmies) ou si vous prenez actuellement des médicaments pour traiter ces troubles. Le risque de troubles du rythme cardiaque peut augmenter lors de la prise de ZEULIDE 3,75 mg.

· Votre maladie peut s’aggraver au cours des premières semaines de traitement, mais devrait s’améliorer lors d’un traitement continu. De tels signes et symptômes incluent : une augmentation temporaire de la testostérone (hormone masculine), des bouffées de chaleur, une douleur osseuse, une affection du système nerveux (y compris la dépression) ou une obstruction urinaire.

· Votre médecin doit savoir, si vous souffrez d’un trouble hémorragique, d’une thrombocytopénie ou si vous recevez un traitement anticoagulant.

· Des cas de fracture de la colonne vertébrale, de paralysie, de diminution et d’augmentation de la tension artérielle ont été rapportés au cours du traitement par leuproréline.

· Une diminution de la densité osseuse (fragilité ou amincissement des os) a été rapportée avec la leuproréline. Votre médecin peut envisager de complémenter le traitement par ZEULIDE 3,75 mg par l'ajout d’un anti-androgène approprié. Votre médecin restera vigilant quant à toute inflammation des veines (thrombophlébite) et tout autre signe de troubles de la coagulation et d’œdème (gonflement des mains, des pieds ou des chevilles). Il existe en effet un risque accru de ce type d’effet en cas de traitement complémentaire par un anti-androgène.

· Si vous ressentez une compression de la moelle épinière et/ou des difficultés urinaires et/ou présentez une hématurie (sang dans l'urine), parlez-en à votre médecin. Il envisagera alors avec vous la prise des traitements complémentaires afin d’éviter toute complication neurologique (par ex. un fourmillement dans les mains ou dans les pieds, la paralysie) ou toute obstruction de l’urètre (le tube qui relie la vessie à l’extérieur du corps). Vous serez étroitement surveillé pendant les premières semaines de traitement.

· Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d’un diabète), des changements de poids et des troubles cardiovasculaires.

· Les patients atteints d’une maladie métabolique ou cardiovasculaire et, en particulier, les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive (le cœur n’est plus capable de pomper suffisamment de sang vers le reste du corps) doivent être surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline.

· Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous présentez une stéatose hépatique (une maladie dans laquelle un excès de graisse s’accumule dans le foie)

· Vous devrez effectuer des tests sanguins pendant le traitement afin de vérifier l’efficacité de ZEULIDE 3,75 mg.

· Il se peut que vous présentiez un manque d’intérêt pour les relations sexuelles et des bouffées de chaleur. Parfois, une réduction de la taille et de la fonction des testicules peut être observée.

· Il se peut que vous redeveniez fertile après l'arrêt du traitement par ZEULIDE 3,75 mg.

· ZEULIDE 3,75 mg peut interférer avec certains tests de laboratoires, par conséquent, assurez-vous que votre médecin sait que vous utilisez ZEULIDE 3,75 mg.

Concernant les femmes uniquement

· Une diminution de la densité osseuse (fragilité ou amincissement des os) a été rapportée avec la leuproréline, mais celle-ci s’est révélée réversible après un traitement de six mois à base d’acétate de leuproréline. Si vous présentez un risque accru d’amincissement des os (ostéoporose), vous devez en discuter avec votre médecin avant de prendre ZEULIDE 3,75 mg. Les facteurs de risque incluent les situations suivantes :

o Si vous ou un parent proche présentez un amincissement des os.

o Si vous buvez de grandes quantités d’alcool et/fumez beaucoup.

o Si vous prenez des médicaments au long terme susceptibles de provoquer un amincissement des os, par exemple des médicaments pour l’épilepsie ou des stéroïdes (tels que l’hydrocortisone ou la prednisolone).

· Votre état pourrait s’aggraver au cours des premières semaines de traitement, mais il devrait s’améliorer au fur et à mesure du traitement.

· Si vous êtes une femme et présentez des fibromes sous-muqueux (des tumeurs bénignes dans le muscle situé sous la paroi de l’utérus). ZEULIDE 3,75 mg peut provoquer de graves saignements lorsque les fibromes se décomposent. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez des saignements ou des douleurs sévères ou inhabituels.

· Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception non hormonale pendant votre traitement par ZEULIDE 3,75 mg. Bien que ZEULIDE 3,75 mg provoque l’arrêt des règles, il n’est pas un contraceptif. Si vous avez des doutes quant à votre contraception, parlez-en à votre médecin.

· Si vous êtes une femme et que vous continuez à avoir vos règles (menstruations) après avoir commencé un traitement par ZEULIDE 3,75 mg, vous devez en avertir votre médecin.

· Si vous êtes traitée par ZEULIDE 3,75 mg pour un cancer du sein :

o Votre médecin pourra évaluer votre densité osseuse et votre fonction ovarienne avant que vous ne commenciez votre traitement par ZEULIDE 3,75 mg et il surveillera votre densité osseuse et votre fonction ovarienne tout au long de votre traitement.

o ZEULIDE 3,75 mg doit être commencé au moins 6 à 8 semaines avant que vous ne commenciez votre traitement par un inhibiteur de l’aromatase et vous devez continuer à le prendre pendant toute la durée de votre traitement par l’inhibiteur de l’aromatase.

o Si vous avez reçu une chimiothérapie, le traitement par ZEULIDE 3,75 mg ne peut commencer que lorsque vous avez terminé votre chimiothérapie et que votre statut de pré-ménopause aura été confirmé.

o La durée de traitement recommandée par ZEULIDE 3,75 mg en association avec un autre traitement hormonal pour le cancer du sein est d’une durée maximale de 5 ans.

o Si vous recevez ZEULIDE 3,75 mg en association avec un inhibiteur de l’aromatase, votre médecin pourra surveiller votre pression sanguine, votre fonction cardiaque et votre glycémie au cours du traitement. Si vous êtes en dépression ou avez des antécédents de dépression, veuillez en informer votre médecin afin qu’il puisse également surveiller vos symptômes de dépression pendant votre traitement par ZEULIDE 3,75 mg.

o Si vous avez des doutes quant à ces différentes situations, parlez-en à votre médecin.

Concernant les enfants :

· Dans le cas d’un abcès stérile au site d’injection, votre médecin surveillera votre taux d’hormones, car il est possible que l’absorption de leuproréline soit réduite à partir du site d’injection.

· Si l’enfant présente une tumeur du cerveau évolutive, votre médecin décidera si un traitement par leuproréline est approprié.

· Des éruptions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) ont été rapportées en association avec la leuproréline. Arrêtez d’utiliser la leuproréline et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves, décrits à la rubrique 4.

Chez les fillettes présentant une puberté précoce centrale

· Après la première injection, il se peut que des pertes et saignements vaginaux (spotting) apparaissent et soient le signe de la chute du taux d’hormones. Des saignements vaginaux survenant au-delà du premier/deuxième mois doivent faire l’objet d’une investigation.

· La densité osseuse peut diminuer pendant un traitement de la puberté précoce centrale par ZEULIDE 3,75 mg. Toutefois, après l’arrêt du traitement, la croissance ultérieure de la masse osseuse est préservée et le pic de masse osseuse survenant à la fin de l’adolescence ne semble pas affecté par le traitement.

· L’arrêt du traitement peut induire un glissement du cartilage de croissance de l’os de la cuisse. Cela pourrait s’expliquer par une faiblesse du cartilage de croissance qui serait due à une plus faible concentration d’hormones féminines au cours du traitement.

Autres médicaments et ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est peut-être encore convenable de prendre ZEULIDE 3,75 mg et votre médecin sera en mesure de décider ce qui vous convient le mieux.

ZEULIDE 3,75 mg pourrait interagir avec certains médicaments utilisés pour traiter des troubles du rythme cardiaque (par ex., quinidine, procaïnamide, amiodarone et sotalol) ou augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque lorsqu'il est utilisé avec d’autres médicaments (par ex., la méthadone (utilisée pour soulager la douleur et dans le cadre d’une désintoxication de drogues), la moxifloxacine (un antibiotique), des antipsychotiques utilisés pour les maladies mentales graves).

Grossesse et allaitement

ZEULIDE 3,75 mg est contre-indiqué pendant la grossesse. Des avortements spontanés peuvent se produire si ce médicament est administré pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’acétate de leuproréline est excrété dans le lait maternel, c’est pourquoi ZEULIDE 3,75 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes et jeunes filles allaitantes.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des troubles de la vue et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement. Si cela est votre cas, vous ne devez pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

ZEULIDE 3,75 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

ZEULIDE 3,75 mg contient du polysorbate 80. Ce médicament contient 1 mg de polysorbate 80 par unité de prise. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez ou si votre enfant a des allergies connues.

3. COMMENT UTILISER ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ? Redirection vers le haut de page

ZEULIDE 3,75 mg doit être uniquement administré par votre médecin ou un(e) infirmier(e). Ce sont eux qui seront chargés de préparer le produit.

Adultes y compris les personnes âgées :

La dose recommandée de ZEULIDE 3,75 mg est d’une injection une fois par mois. La poudre est mise en suspension et administrée en une seule injection intramusculaire (dans un muscle) une fois par mois (environ tous les 28 à 33 jours).

Le site d’injection doit être changé à intervalles réguliers.

ZEULIDE 3,75 mg doit être administré par voie intramusculaire uniquement. Ne pas administrer par une autre voie.

Votre médecin décidera du dosage de votre traitement.

Si vous souffrez d’endométriose ou de fibromes utérins, vous recevrez une injection de ZEULIDE 3,75 mg pour une période maximale de 6 mois uniquement.

Si vous souffrez d’un cancer du sein, vous recevrez ZEULIDE 3,75 mg une fois par mois en association avec du tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase. Vous devez recevoir au minimum deux injections de ZEULIDE 3,75 mg, en respectant un intervalle d’un mois entre chaque injection, avant de commencer le traitement par l’inhibiteur de l’aromatase ou le tamoxifène.

Si vous recevez ZEULIDE 3,75 mg pour préserver votre fonction ovarienne pendant votre chimiothérapie, vous recevrez normalement une injection de ZEULIDE 3,75 mg deux semaines avant de débuter la chimiothérapie, puis chaque mois pendant toute la durée de votre chimiothérapie.

Utilisation chez les enfants

Le traitement chez les enfants doit se faire sous la supervision d’un pédiatre endocrinologue.

La dose de départ recommandée dépend du poids corporel :

a. Enfants dont le poids corporel est de 20 kg ou plus

Sauf prescription contraire, on administrera 2 ml de ZEULIDE 3,75 mg (3,75 mg d’acétate de leuproréline) une fois par mois sous la forme d’une injection intramusculaire unique.

b. Enfants dont le poids corporel est inférieur à 20 kg

En tenant compte de l’activité clinique de la puberté précoce centrale dans ces rares cas, il convient d’appliquer les recommandations suivantes :

Sauf prescription contraire, on administrera 1 ml de ZEULIDE 3,75 mg (1,88 mg d’acétate de leuproréline) une fois par mois sous la forme d’une injection intramusculaire unique. Le reste de suspension doit être éliminé. Votre médecin surveillera la prise de poids de votre enfant.

En fonction de l’activité de la puberté précoce centrale, votre médecin pourra augmenter la posologie en fonction d’éventuelles hémorragies de privation inadéquates (p. ex. saignements vaginaux). Votre médecin déterminera quelle est la dose minimale efficace à l’aide d’une analyse de sang.

La durée du traitement dépend des signes cliniques présents au début du traitement ou pendant le traitement et sera décidée par votre médecin en concertation avec le tuteur légal et, le cas échéant, l’enfant traité. Votre médecin déterminera l’âge osseux de l’enfant à intervalles réguliers.

Chez les fillettes dont la maturation osseuse est supérieure à 12 ans et chez les garçons dont la maturation est supérieure à 13 ans, votre médecin décidera de l’arrêt du traitement en fonction des effets cliniques produits chez votre enfant.

Chez les fillettes, une grossesse doit être exclue avant de démarrer le traitement. La survenue d’une grossesse pendant le traitement ne peut généralement être exclue. En pareil cas, veuillez en discuter avec votre médecin.

Il s’agit d’un traitement à long terme, qui est ajusté individuellement. Veuillez prendre les dispositions nécessaires avec votre médecin pour que les administrations de ZEULIDE 3,75 mg soient effectuées les plus précisément possible à intervalles mensuels réguliers. Le fait de retarder exceptionnellement la date d’injection de quelques jours (30 ± 2 jours) n’influence pas le résultat du traitement.

Si vous avez utilisé plus de ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée que vous n’auriez dû

Cela est peu probable car votre médecin ou infirmière connaît le bon dosage. Cependant, si vous pensez avoir reçu plus de médicament que vous n’auriez dû, signalez-le immédiatement à votre médecin afin que les mesures nécessaires soient prises.

Si vous oubliez d’utiliser ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Il est important de ne pas oublier de doses de ZEULIDE 3,75 mg. Dès que vous réalisez que vous avez oublié une injection, contactez votre médecin qui pourra vous administrer votre prochaine injection.

Pour les femmes uniquement : si vous oubliez une injection de ZEULIDE 3,75 mg, une hémorragie de privation ou une ovulation peut se produire et nécessiter une contraception. Si vous pensez être enceinte, vous devez cesser d’utiliser ZEULIDE 3,75 mg et contacter immédiatement votre médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Le traitement médical implique l’administration de ZEULIDE 3,75 mg à long terme, une aggravation des symptômes liés à la maladie peut se produire suite à l'interruption du traitement. Par conséquent, vous ne devez pas interrompre le traitement prématurément sans l’accord de votre médecin.

Si vous recevez ZEULIDE 3,75 mg pour traiter un cancer du sein, vous ne devez pas arrêter de le prendre pendant votre traitement par l’inhibiteur de l’aromatase ou par le tamoxifène. S’il est prévu que vous arrêtiez votre traitement par ZEULIDE 3,75 mg, votre traitement par l’inhibiteur de l’aromatase doit également être arrêté dans le mois qui suit votre dernière injection de ZEULIDE 3,75 mg.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants :

· Avoir subitement une respiration sifflante, des difficultés à respirer, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou des démangeaisons (en particulier sur l’ensemble de votre corps).

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

o Si vous présentez des plaques rougeâtres non surélevées, en forme de cible ou circulaires sur le tronc, souvent avec des cloques centrales, une desquamation de la peau, des aphtes de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux (Syndrome de Stevens- Johnson/Nécrolyse épidermique toxique).

o Rougeur cutanée et éruption cutanée accompagnée de démangeaisons (Éruption cutanée toxique)

o Une éruption cutanée qui provoque l’apparition de boutons ou plaques rouges sur la peau, pouvant ressembler à une cible, avec un centre rouge entouré de cercles rouges plus pâles (Érythème polymorphe).

Votre état pourrait s’aggraver au cours des premières semaines de traitement, mais il devrait s’améliorer au fur et à mesure du traitement.

Concernant les hommes

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :

Bouffées de chaleur et réactions au point d’injection.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

Sueurs nocturnes, sueurs froides, fatigue, céphalée, pyrexie (augmentation de la température du corps), augmentation de l’appétit, dysfonctionnement érectile, hyperhidrose (transpiration excessive), asthénie (manque ou perte de force), mal de dos et réactions sur le point d’injection tels que douleur, irritation, gêne, érythème (rougeur de la peau), gonflement (augmentation de la taille ou inflation), ecchymoses (contusions), sautes d’humeur et dépression en cas d’utilisation à long terme de leuproréline.

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

Gonflement de la poitrine, poitrine sensible, sensations de tournoiement (vertige, faiblesse, troubles du sommeil, somnolence, insomnie (difficulté à dormir), douleur dans le bas-ventre, diarrhée, sensation d’être malade (nausée), vomissements, sensations de chaud et de froid, sensation de nervosité, fièvre, yeux et peau jaunes (jaunisse), changements au niveau des enzymes hépatiques, anorexie (ne pas manger), taux élevé de cholestérol, douleur dans les articulations, spasmes musculaires, douleur dans les mains et dans les pieds, baisse de la libido, sautes d’humeur, rétention d’urines, besoin fréquent d’uriner, urine non contrôlée (incontinence), gonflement autour des yeux, absence d’éjaculation, hyperlipidémie (taux élevé de lipides dans le sang), prurit (démangeaisons), urticaire, sautes d’humeur, dépression en cas d’utilisation à court terme de leuproréline et réactions sur le point d’injection tels que : gonflement, lésion et hémorragie.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Affections cardiaques : modification à l’ECG (allongement de l’intervalle QT)

Inflammation des poumons, maladie pulmonaire.

Hypertension intracrânienne idiopathique (augmentation de la pression intracrânienne dans la zone du cerveau caractérisée par des maux de tête, une vision double et autres symptômes visuels et des sifflements ou bourdonnements dans une ou les deux oreilles).

Concernant les femmes

De nombreux effets indésirables de ZEULIDE 3,75 mg sont liés à une diminution du taux d’œstrogène. Le taux d’œstrogène revient à la normale après l’arrêt du traitement. Les effets indésirables fréquents sont des bouffées de chaleur, des sautes d’humeur, une dépression et une sécheresse vaginale. Comme c’est le cas lorsque la ménopause s’installe naturellement, ZEULIDE 3,75 mg peut provoquer un léger amincissement des os. Des pertes vaginales peuvent également survenir pendant le traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)

Difficultés à dormir, maux de tête ou bouffées de chaleur

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

Variations du poids, changements d’humeur, dépression, picotements dans les mains ou les pieds, nausées, douleurs dans les articulations, faiblesse musculaire, sensibilité mammaire, modification de la taille des seins, sécheresse vaginale, gonflement des chevilles ou réactions cutanées au site d’injection (il peut s’agir d’un durcissement de la peau, d’une rougeur, d’une douleur, d’un abcès, d’un gonflement, de nodules, d’ulcères et de lésions cutanées).

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

Perte d’appétit, modifications au niveau des graisses du sang (cholestérol), altération de la vision, battements de cœur très forts, diarrhée, vomissements, anomalies aux tests sanguins du foie, perte de cheveux, courbatures, fièvre, frissons ou fatigue.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les analyses sanguines peuvent mettre en évidence une anémie (faible taux de globules rouges), un faible taux de globules blancs ou de plaquettes, réactions allergiques (pouvant inclure des symptômes d’éruption, de démangeaison, de boules d’œdème ou une grave réaction allergique provoquant des difficultés à respirer ou des étourdissements), variations de la glycémie, paralysie, caillots sanguins dans les poumons, pression veineuse élevée ou basse, jaunisse, anomalies de la fonction hépatique, fracture de la colonne, crises convulsives, amincissement des os ou saignements vaginaux, inflammation des poumons ou maladie pulmonaire.

Hypertension intracrânienne idiopathique (augmentation de la pression intracrânienne dans la zone du cerveau caractérisée par des maux de tête, une vision double et autres symptômes visuels et des sifflements ou bourdonnements dans une ou les deux oreilles).

Effets indésirables lorsque le médicament est utilisé pour un cancer du sein en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase

Les effets indésirables suivants ont été observés lorsqu’un médicament d’une classe similaire, appelé analogues de la GnRH (analogues de l’hormone entraînant la libération des gonadotrophines), a été utilisé pour un cancer du sein en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase.

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)

Nausées, sensation de fatigue, douleurs articulaires et musculaires, ostéoporose, bouffées de chaleur, transpiration excessive, difficultés à dormir, dépression, diminution de la libido, sécheresse vaginale, douleur pendant ou après les rapports sexuels, incontinence urinaire, pression sanguine élevée.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

Diabète, taux de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), douleurs, ecchymoses, rougeur et gonflement au niveau du site d’injection, réaction allergique, fractures osseuses, caillot dans un vaisseau sanguin.

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

Saignement au niveau du cerveau, apport sanguin insuffisant vers le cerveau ou le cœur.

Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)

Modification au niveau de l’ECG (allongement du QT)

Concernant les enfants

Pendant la phase initiale du traitement, on observe une augmentation à court terme du taux d’hormones sexuelles, suivie d’un retour aux valeurs compatibles avec la période pré-pubère. De ce fait, les effets indésirables peuvent être principalement observés au début du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

Sautes d’humeur, maux de tête, douleurs/crampes abdominales, nausées/vomissements, acné, saignements vaginaux, spotting, pertes vaginales, réactions au site d’injection.

Très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

Réactions allergiques générales (fièvre, éruption, démangeaisons), réaction allergique grave provoquant des difficultés à respirer ou des étourdissements.

Comme avec d’autres médicaments de cette classe : si vous présentez une lésion de l’hypophyse, il peut y avoir un risque accru de perte de sang dans cette région, ce qui pourrait provoquer des dommages permanents.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Crises convulsives, inflammation des poumons, maladie pulmonaire.

Remarques :

En général, si des saignements vaginaux apparaissent (spotting) lors d’un traitement continu (après éventuellement une hémorragie de privation au cours du premier mois de traitement), cela peut être le signe d’un éventuel sous-dosage. Veuillez avertir votre médecin en cas de saignements vaginaux.

Hypertension intracrânienne idiopathique (augmentation de la pression intracrânienne dans la zone du cerveau caractérisée par des maux de tête, une vision double et autres symptômes visuels et des sifflements ou bourdonnements dans une ou les deux oreilles).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ? Redirection vers le haut de page

Votre médecin ou votre pharmacien saura comment conserver ZEULIDE 3,75 mg.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon et la seringue préremplie après la mention « EXP ». La seringue a la même date de péremption que celle du flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Une fois reconstituée avec le solvant, la suspension doit être administrée immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

· La substance active est l’acétate de leuproréline.

Chaque flacon contient 3,75 mg d'acétate de leuproréline.

· Les autres composants sont :

Polysorbate 80, mannitol (E421), carmellose sodique (E466), citrate de triéthyle et polymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (PLGA).

Le solvant (seringue préremplie) contient : mannitol, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) et acide chlorhydrique (pour ajustement du pH).

Qu’est-ce que ZEULIDE 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur

Chaque emballage contient un flacon contenant 3,75 mg d’acétate de leuproréline, une seringue préremplie contenant 2 mL de solvant, un système d’adaptation et une aiguille stérile de calibre 20.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

BESINS HEALTHCARE FRANCE

3, RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

BESINS HEALTHCARE FRANCE

17, RUE PERIER

92120 MONTROUGE

Fabricant

GP-PHARM, S.A.

POLIGONO INDUSTRIAL ELS VINYETS – ELS FOGARS. SECTOR 2

CARRETERA COMARCAL 244, KM 22

SANT QUINTI DE MEDIONA

08777 BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ANSM (France)

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels santé :

Comment préparer l’injection ?

IMPORTANT: lire attentivement avant d'administrer le produit (les instructions d'utilisation sont également incluses sur le plateau contenant les composants du kit du produit).

Suivre une technique aseptique pendant la procédure de reconstitution.

Utiliser uniquement le solvant inclus dans le kit du produit.

Le produit doit être administré immédiatement après la reconstitution. Par injection intramusculaire.

Ce produit est destiné exclusivement à un usage unique. Il faut jeter toute suspension restante.

Vérifier le contenu du kit et s'assurer qu'il contient tous les composants indiqués dans la notice.

L’emballage contient :

1 (un) flacon de ZEULIDE 3,75 mg (acétate de leuproréline) poudre pour suspension injectable ;

1 (une) seringue préremplie contenant le solvant de suspension (mannitol 0,8 % solution injectable) ;

1 (un) dispositif pour la reconstitution stérile à usage unique incluant 1 (une) aiguille stérile à usage unique.

MODE D'EMPLOI

À inclure dans le couvercle du plateau contenant les composants du kit de médicaments

ZEULIDE - Mode d’emploi

À lire attentivement avant l’administration du produit

Reconstituer juste avant l’administration par injection intramusculaire.

Utiliser uniquement le solvant inclus dans le kit du produit.

Le produit est conçu pour une seule injection.

Il faut jeter toute suspension restante.