ANSM - Mis à jour le : 18/07/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Raltégravir............................................................................................................................ 600 mg

Chaque comprimé contient de raltégravir potassique equivalent à 600 mg de raltégravir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, de forme ovale, de dimensions 9,3 mm x 19 mm, comportant la mention « C30 » gravée sur une face et la mention « 600 » gravée sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes et les enfants pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

RALTEGRAVIR ZENTIVA doit être utilisé en association avec d’autres traitements antirétroviraux (TAR) actifs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et population pédiatrique

Chez les adultes et les patients pédiatriques (pesant au moins 40 kg), la posologie recommandée est de 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg) une fois par jour pour les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement contrôlés par un traitement initial de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Autres formulations et dosages disponibles :

RALTEGRAVIR peut également être disponible sous la forme de comprimés de 400 mg à la posologie de un comprimé deux fois par jour chez les adultes ou enfants et adolescents pesant au moins 25 kg, infectés par le VIH. Le comprimé de 400 mg ne doit pas être utilisé pour pour administrer une dose quotidienne unique de1 200 mg. RALTEGRAVIR ZENTIVA est uniquement disponible sous forme de comprimes pelliculé de 600 mg. Si une autre dose est nécessaire, des autres médicaments contenant du raltégravir offrant une telle option doivent être utilisés.

Personnes âgées

Les informations concernant l’utilisation du raltégravir chez les personnes âgées sont limitées (voir rubrique 5.2). RALTEGRAVIR ZENTIVA doit donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. RALTEGRAVIR ZENTIVA doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les enfants pesant moins de 40 kg.

Mode d’administration

Voie orale.

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé peut être administré au cours ou en dehors des repas, à la dose de 1 200 mg une fois par jour.

Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés en raison de modifications attendues du profil pharmacocinétique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Données générales

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l’infection par le VIH et qu’ils n’ont pas démontré de capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voie sanguine.

Le raltégravir est doté d’une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, dans la mesure du possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres TAR actifs afin de réduire le risque d’échec virologique et le développement d’une résistance (voir rubrique 5.1).

Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l’étude clinique menée avec le raltégravir sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et ténofovir disoproxil).

Dépression

Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés particulièrement chez des patients présentant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d’une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé(e).

Il existe un risque plus élevé d’effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (notamment l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical en cas de douleurs et d’arthralgies, de raideur articulaire ou de difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été généralement observées au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du TARC. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.

Atazanavir

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour avec l’atazanavir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tipranavir/ritonavir

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour avec le tipranavir/ritonavir peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Anti-acides

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour avec du carbonate de calcium et des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir ; la co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Inducteurs enzymatiques puissants

Les inducteurs enzymatiques puissants (par exemple, rifampicine) n’ont pas été étudiés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour, mais ils peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour n’est donc pas recommandée.

Myopathie et rhabdomyolyse

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les patients présentant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères, pouvant engager le pronostic vital, voire fatales ont été rapportées chez des patients prenant du raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des médicaments susceptibles d’entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées et ont été caractérisées par un rash, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d’organes, notamment une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d’hypersensibilité (tels que, mais sans s’y limiter, rash sévère, rash accompagné de fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, doit être surveillé et un traitement médical approprié instauré. Un retard dans l’arrêt du traitement par raltégravir ou de l’un des autres agents suspectés après l’apparition d’un rash sévère, peut engager le pronostic vital.

Rash

Des cas de rash ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant une association comportant du raltégravir et du darunavir par rapport aux patients recevant le raltégravir sans darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

In vitro, le raltégravir est un faible inhibiteur du transporteur d’anions organiques (OAT) 1 (CI₅₀ de 109 μM) et OAT3 (CI₅₀ de 18,8 μM). La prudence est recommandée en cas de co-administration de raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec des substrats sensibles d’OAT1 et/ou OAT3.

Les études in vitro révèlent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, ni d’effet inducteur sur le CYP3A4, et qu’il n’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et OCT2, ou des protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs.

Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Une variabilité inter- et intra-individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Au cours des études d’interactions médicamenteuses, le raltégravir administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone ou du midazolam. Ces résultats peuvent être étendus au raltégravir 1 200 mg une fois par jour et aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.

Dans certaines études, la co-administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le darunavir a entraîné une légère diminution cliniquement non significative des concentrations plasmatiques de darunavir. Sur la base de l’amplitude de l’effet observé avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, il est probable que l’effet du raltégravir 1 200 mg une fois par jour sur les concentrations plasmatiques de darunavir ne soit pas cliniquement significatif.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Inducteurs enzymatiques

L’impact des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l’UGT1A1, tels que la rifampicine, sur le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour n’est pas connu, mais la co-administration peut entraîner une diminution des concentrations minimales de raltégravir sur la base de la diminution des concentrations minimales observées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour. Par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour n’est pas recommandée. L’effet d’autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l’UGT1A1 n’est pas connu. Par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour n’est pas recommandée. Au cours des études d’interactions médicamenteuses, l’éfavirenz n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour. Par conséquent, des inducteurs moins puissants (par exemple, éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.

Inhibiteurs de l’UGT1A1

La co-administration d’atazanavir avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour, a significativement augmenté les concentrations plasmatiques de raltégravir. La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour avec l’atazanavir n’est donc pas recommandée.

Anti-acides

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l’aluminium/magnésium et du carbonate de calcium peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de raltégravir.

Sur la base de ces observations, la co-administration d’anti-acides contenant de l’aluminium/magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour n’est pas recommandée.

Agents qui augmentent le pH gastrique

L’analyse de pharmacocinétique de population de l’étude ONCEMRK (protocole 292) a révélé que la co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H₂ n’avait pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d’efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l’absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H₂ peuvent être co-administrés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour.

Autres considérations

Aucune étude n’a été menée pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir ou de l’étravirine avec le raltégravir 1 200 mg (2 × 600 mg) une fois par jour. Alors que les différences d’amplitudes d’exposition au raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le ritonavir ou l’étravirine étaient faibles, l’effet du tipranavir/ritonavir était plus important (moyenne géométrique du ratio [MGR] C_min = 0,45 ; MGR ASC = 0,76). La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n’est pas recommandée.

Des études précédentes menées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont révélé que la co-administration de ténofovir disoproxil (un composant de l’emtricitabine/ association ténofovir disoproxil) avait augmenté l’exposition au raltégravir. L’emtricitabine/ ténofovir disoproxil a augmenté de 12 % la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour. Cependant, son effet n’est pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration d’emtricitabine/ ténofovir disoproxil et de raltégravir à la dose de 1 200 mg une fois par jour est autorisée.

Toutes les études d’interactions ont été réalisées chez l’adulte.

Des études d’interactions médicamenteuses complètes ont été menées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour et un nombre plus limité d’études d’interactions médicamenteuses ont été menées avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour.

Le tableau 1 présente toutes les données des études d’interactions disponibles ainsi que les recommandations relatives à la co-administration.

Tableau 1

Interactions : données pharmacocinétiques

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du raltégravir 1 200 mg une fois par jour chez la femme enceinte. Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né.

Le raltégravir à la dose de 1 200 mg n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Registre des grossesses sous antirétroviraux

Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration de raltégravir par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle générale, lorsqu’il est décidé d’utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données disponibles chez l’animal ainsi que l’expérience clinique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d’emploi chez le fœtus.

Allaitement

Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et, de ce fait, des effets sur les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont révélé une excrétion du raltégravir et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes porteuses du VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition 3 fois supérieure à la dose recommandée chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le schéma thérapeutique contient du raltégravir.

Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques randomisés, le raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement (N = 547) et prétraités (N = 462) pendant jusqu’à 96 semaines. Cinq-cent-trente-et-un autres patients naïfs de traitement ont reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour avec de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil pendant jusqu’à 96 semaines. Voir rubrique 5.1.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement étaient des céphalées, des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient un syndrome de reconstitution immunitaire et un rash. Au cours des essais cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en raison de la survenue d’effets indésirables ont été de 5 % ou moins.

Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis la commercialisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir (seul ou en association avec d’autres TAR), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Dans des études menées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en association avec d’autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de développement d’un cancer a été comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux recevant les traitements comparateurs.

Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de grade 2– 4 ont été observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise d’autres médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement antirétroviral combiné (TARC). La fréquence de ces cas est indéterminée (voir rubrique 4.4).

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, au moins un événement grave a été observé : herpès génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.

Au cours des études cliniques menées chez des patients prétraités, des rashs, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observés avec les schémas thérapeutiques comportant du raltégravir et du darunavir par rapport aux associations comportant du raltégravir sans darunavir ou du darunavir sans raltégravir. Les rashs considérés par l’investigateur comme étant liés au médicament sont survenus à des taux similaires. Les taux de rash ajustés en fonction de l’exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les rashs liés au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les rashs observés au cours des études cliniques ont été de sévérité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Lors des essais cliniques, 79 patients co-infectés par l’hépatite B, 84 co-infectés par l’hépatite C et 8 patients co-infectés par les hépatites B et C ont été traités avec du raltégravir en association avec d’autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité du raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C bien que les taux d’anomalies des AST/ALT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C.

A la Semaine 96, des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des AST, des ALT ou de la bilirubinémie totale, ont été relevées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %, 10 % et 9 % de tous les autres patients traités par raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à la Semaine 240, des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des AST, des ALT ou de la bilirubinémie totale, ont été relevées chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir contre 13 %, 13 % et 5 % de tous les autres patients traités par raltégravir.

Population pédiatrique

La formulation du comprimé de 600 mg de raltégravir n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2).

Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans

Le raltégravir administré deux fois par jour a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir deux fois par jour.

Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la Semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté des effets indésirables de grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice, comportement anormal et insomnie ; un patient a présenté un rash allergique grave de grade 2 lié au médicament.

Un patient a présenté des anomalies des analyses biologiques liées au médicament et considérées comme graves : AST de grade 4 et ALT de grade 3.

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans

Le raltégravir administré deux fois par jour a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux au cours de l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la Semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté un rash allergique grave de grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l’arrêt du traitement.

Nouveau-nés exposés au VIH-1

Au cours de l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses de raltégravir dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Aucun effet indésirable clinique lié au médicament n’a été observé et trois effets indésirables biologiques liés au médicament ont été observés (une neutropénie transitoire de grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l’une de grade 1 et l’autre de grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant aucun traitement spécifique).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de raltégravir.

En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles doivent être mises en œuvre, c’est-à-dire l’élimination du produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en place d’un traitement symptomatique si nécessaire. Il devra être tenu compte du fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Inhibiteurs d’intégrase, code ATC : J05AJ01.

Mécanisme d’action

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase, actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et l’inhibition de l’intégration empêche donc la propagation de l’infection virale.

Activité antivirale in vitro

Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ± 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI₉₅) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Au cours d’un essai d’infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non-B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des valeurs de CI₅₀ allant de 5 à 12 nM.

Résistance

La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, présentaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l’émergence de deux mutations ou plus de l’intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l’acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires de l’intégrase (par exemple, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l’inclusion et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l’origine de la résistance au raltégravir provoquent également en général une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l’elvitégravir qu’au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires provoquant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Expérience clinique

La démonstration de l’efficacité de raltégravir était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral, sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (STARTMRK, protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral, et sur l’analyse des données à 96 semaines de l’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (ONCEMRK, protocole 292) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral.

Efficacité

Patients adultes prétraités (400 mg deux fois par jour)

Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo) visaient à évaluer la sécurité et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour contre placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO) chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, présentant une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d’antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l’inclusion.

Les données démographiques des patients (sexe, âge et race) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et ceux recevant le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 TAR a été utilisé dans le TO.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines

Les résultats durables combinés des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (Semaine 48 et Semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2

Résultats d’efficacité aux Semaines 48 et 96

Le traitement par raltégravir a permis d’obtenir des charges virales ARN VIH < 50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la Semaine 16, chez 62,1 % des patients à la Semaine 48 et chez 57,0 % à la Semaine 96 (sorties d’étude = échec). Chez certains patients, un rebond viral a été observé entre la Semaine 16 et la Semaine 96. Les facteurs associés à l’échec comprenaient une charge virale élevée à l’inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent antirétroviral actif puissant.

Passage au raltégravir (400 mg deux fois par jour)

Les études SWITCHMRK 1 et 2 (protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable depuis > 3 mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, 2 comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178, respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176, respectivement).

Les patients présentant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.

Ces études ont été interrompues après l’analyse primaire d’efficacité à 24 semaines car la non infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n’a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la Semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d’étude = échec).

Pour ce qui est du besoin d’administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique 4.4.

Patients adultes naïfs de traitement (400 mg deux fois par jour)

L’étude STARTMRK (essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre comparateur actif) visait à évaluer la sécurité et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement présentant une charge virale ARN VIH > 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (̤≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (sexe, âge et race) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines

Concernant le critère d’efficacité principal, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 50 copies/mL à la Semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par éfavirenz. La différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non-inférieur à l’éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la Semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (Semaine 48 et Semaine 240) chez les patients de l’étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau 3

Résultats d’efficacité aux Semaines 48 et 240

Traitement chez les patients adultes naïfs de traitement (1 200 mg [2 × 600 mg] une fois par jour)

L’étude ONCEMRK, un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre comparateur actif (protocole 292), a évalué la sécurité et l’activité antirétrovirale du raltégravir 1 200 mg une fois par jour + emtricitabine (+) ténofovir disoproxil versus raltégravir 400 mg deux fois par jour, en association avec emtricitabine (+) ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH, naïfs de traitement présentant un ARN VIH > 1 000 copies/mL. La randomisation était stratifiée en fonction des niveaux d’ARN VIH lors de la sélection (̤≤ 100 000 copies/mL et > 100 000 copies/mL) et du statut d’hépatite B ou C (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (sexe, âge et race) et les caractéristiques à l’inclusion étaient similaires entre le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour, et celui recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Analyse des résultats à 48 et 96 semaines

Concernant le critère d’efficacité principal, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL à la Semaine 48 a été de 472/531 (88,9 %) dans le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 235/266 (88,3 %) dans le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour-raltégravir 400 mg deux fois par jour) a été de 0,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,2 ; 5,2), ce qui démontre que le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est non-inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour.

A la Semaine 96, la proportion de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL était de 433/531 (81,5 %) dans le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 213/266 (80,1 %) dans le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour-raltégravir 400 mg deux fois par jour) était de 1,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,4 ; 7,3). Les résultats à 48 et 96 semaines de l’étude ONCEMRK sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4

Résultats d’efficacité aux Semaines 48 et 96

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t_max d’environ 3 heures après administration. L’ASC et la C_max du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La C_12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg.

En cas d’administration deux fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d’environ 2 jours. On note peu ou pas d’accumulation au niveau de l’ASC et de la C_max et une légère accumulation au niveau de la C_12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie.

Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est également rapidement absorbé avec un T_max médian d’environ 1,5 à 2 heures à jeun et génère un pic d’absorption plus élevé avec une C_max qui a tendance à augmenter par rapport au raltégravir deux fois par jour (1 × 400 mg deux fois par jour). De plus, par rapport au raltégravir 400 mg, la formulation de raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1 200 mg une fois par jour (2 × 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (de 21 à 66 %). Après absorption, les deux formulations de raltégravir présentent une pharmacocinétique systémique similaire. Chez les patients ayant reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour, l’ASC_0-24 à l’état d’équilibre était de 53,7 h μM, la C₂₄ de 75,6 nM, et le T_max médian de 1,50 h.

Le raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être administré au cours ou en dehors des repas. Dans les études pivots de sécurité et d’efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l’alimentation. L’administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l’administration à jeun). La C_12h a augmenté de 66 % et la C_max de 5 % après un repas modérément riche en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l’ASC et la C_max d’un facteur 2 et la C_12h d’un facteur 4,1. L’administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l’ASC et la C_max respectivement de 46 % et de 52 % ; la C_12h est restée globalement inchangée. L’administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l’administration à jeun.

Les comprimés de raltégravir 600 mg (2 × 600 mg une fois par jour) peuvent être administrés au cours ou en dehors des repas. Une étude de dose unique évaluant l’effet des aliments a démontré un effet similaire ou moindre avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour par rapport au raltégravir 400 mg deux fois par jour lors de la prise d’un repas riche ou pauvre en graisses. L’administration de raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42 % de l’ASC_0-∞, une diminution de 52 % de la C_max et une diminution de 16 % de la C_24h. L’administration d’un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9 % de l’ASC_0-∞, une diminution de 28 % de la C_max et une diminution de 12 % de la C_24h.

Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle de la C_12h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C_12h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d’administration au regard de la nourriture et de l’utilisation concomitante de médicaments.

Distribution

Le raltégravir est lié à environ 83 % aux protéines plasmatiques humaines sur l’intervalle de concentrations de 2 à 10 μM.

Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.

Au cours de deux études menées chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalo-rachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalo-rachidien représentait 5,8 % (intervalle de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalo-rachidien représentait 3 % (intervalle de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.

Biotransformation et excrétion

La demi-vie apparente d’élimination terminale du raltégravir est d’environ 9 heures, avec une demi-vie de phase α plus courte (environ 1 heure) représentant la majeure partie de l’ASC. Après administration d’une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et l’urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l’hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile, tel qu’observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l’urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d’une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l’ADNc révèlent que l’UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l’être humain est une glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Polymorphisme de l’UGT1A1

Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C_12h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.

Populations particulières

Population pédiatrique

RALTEGRAVIR ZENTIVA est disponible sous forme de comprimés pelliculés de 600 mg uniquement. Si une autre dose est nécessaire, il convient d’utiliser d’autres médicaments à base de raltégravir offrant cette option (voir rubrique 4.2). D'autres produits à basede raltégravir, à des concentrations différentes et/ou sous d'autres formes pharmaceutiques, peuvent être disponibles sur le marché. D'après une étude comparative des formulations menée chez des volontaires adultes en bonne santé, les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable ont une biodisponibilité orale supérieure à celle des comprimés à 400 mg. Se référer aux RCP de ces médicaments.

Personnes âgées

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 400 mg deux fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés. Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 1 200 mg (2 × 600 mg) une fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés dans l’étude ONCEMRK.

Sexe, race, origine ethnique et poids corporel

Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à la race, à l’origine ethnique ou au poids corporel chez l’adulte avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, et aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a été démontré. Pour le raltégravir 1 200 mg une fois par jour (2 × 600 mg), l’analyse pharmacocinétique de population a également démontré que l’incidence liée au sexe, à la race, à l’origine ethnique ou au poids corporel n’était pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du médicament sous forme inchangée est une voie mineure d’élimination. Chez l’adulte, aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l’on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d’éviter l’administration avant une séance de dialyse. Aucune étude sur l’insuffisance rénale n’a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour. Cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, aucun effet cliniquement significatif n’est attendu.

Insuffisance hépatique

Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l’adulte, aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a pas été étudié. Aucune étude sur l’insuffisance hépatique n’a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour. Cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, aucun effet cliniquement significatif n’est attendu pour l’insuffisance hépatique légère et modérée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études non cliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, toxicité sur le développement et toxicité juvénile, ont été menées avec le raltégravir, chez la souris, le rat, le chien et le lapin. Des effets à des niveaux d’exposition dépassant suffisamment les niveaux d’exposition clinique n’ont pas révélé de risque particulier chez l’être humain.

Potentiel mutagène

Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n’a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (test d’Ames), les tests d’élution alcaline in vitro à la recherche d’une cassure de l’ADN et les tests d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.

Potentiel cancérogène

Une étude de cancérogenèse sur le raltégravir menée chez la souris n’a révélé aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome épidermoïde) du nez/rhino-pharynx ont été observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l’aspiration du médicament par la muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l’administration orale par gavage, entraînant une irritation et une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l’utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level) l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois par jour. Les études standard de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.

Toxicité pour le développement

Aucun effet tératogène n’a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l’incidence de côtes surnuméraires, une variante dans le processus normal de développement, a été observée chez les fœtus de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’être humain, sur la base de l’ASC_0-24h. Aucun effet sur le développement n’a été observé à 3,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’être humain. Des résultats similaires n’ont pas été observés chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, carbomères, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Copolymère greffé de macrogol poly (alcool vinylique), talc, dioxyde de titane (E171), monocaprylocaprate de glycérol, poly (alcool vinylique), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) scellés par induction (flacons multicouches haute barrière) avec un bouchon sécurité-enfant en PEHD, et contentant un piégeur d'oxygène et un tamis moléculaire.

Présentations : 1 flacon de 60 comprimés, et un conditionnement multiple contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 303 188 0 5 : 60 comprimés en flacon (PEHD). Boite de 1.

· 34009 551 082 1 4 : Conditionnement multiple de 180 comprimés (3 boites de 60) en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

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Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Renouvellement non restreint.

ANSM - Mis à jour le : 18/07/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

Raltégravir

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

Si vous êtes le parent d'un enfant sous RALTEGRAVIR ZENTIVA, veuillez lire attentivement ces informations avec votre enfant.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été prescrit uniquement pour vous ou votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ?

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6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Inhibiteurs d’intégrase - code ATC : J05AJ01

Qu’est-ce que RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

RALTEGRAVIR ZENTIVA contient la substance active raltégravir. RALTEGRAVIR ZENTIVA est un médicament antiviral qui agit contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Ce virus est à l’origine du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Comment RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé agit-il

Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier dans les cellules de votre organisme. RALTEGRAVIR ZENTIVA empêche cette enzyme de jouer son rôle. En association avec d’autres médicaments, RALTEGRAVIR ZENTIVA peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (un type de globules blancs qui jouent un rôle important dans la préservation du système immunitaire et la lutte contre l’infection). La diminution de la quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.

Dans quels cas RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé doit-il être utilisé

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé est utilisé dans le traitement des adultes et des patients pédiatriques pesant au moins 40 kg, qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a prescrit RALTEGRAVIR ZENTIVA afin de contrôler votre infection par le VIH.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé :

Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l’un des autres composants de ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre RALTEGRAVIR ZENTIVA.

Vous devez savoir que RALTEGRAVIR ZENTIVA ne guérit pas l’infection par le VIH. Cela signifie que des infections et autres maladies associées à l’infection par le VIH peuvent continuer à se développer. Vous devez rester sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.

Problèmes de santé mentale

Informez votre médecin si vous avez des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Des cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique.

Problèmes osseux

Certains patients sous traitement par antirétroviraux en association peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une importante diminution de l’activité du système immunitaire, un indice de masse corporelle élevé, entre autres, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous présentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Problèmes de foie

Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de foie, y compris une hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la sévérité de votre maladie hépatique.

Infections

Si vous remarquez des symptômes d’infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant alors à l’organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes sans symptôme évident.

En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies survenant lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme tels qu’une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour déterminer si un traitement est nécessaire.

Problèmes musculaires

Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce médicament.

Problèmes de peau

Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions cutanées et de réactions allergiques sévères pouvant engager le pronostic vital ont été rapportés chez certains patients prenant ce médicament.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

RALTEGRAVIR ZENTIVA peut interagir avec d’autres médicaments. Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre :

· des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l’acidité de l’estomac pour soulager une indigestion et des brûlures d’estomac) ;

· des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l’anémie). Vous devez attendre au moins deux heures entre la prise de sels de fer et de RALTEGRAVIR ZENTIVA car ces médicaments peuvent réduire l’efficacité de RALTEGRAVIR ZENTIVA ;

· de l’atazanavir (un médicament antirétroviral) ;

· de la rifampicine (un médicament utilisé pour traiter certaines infections comme la tuberculose) ;

· du tipranavir/ritonavir (des médicaments antirétroviraux).

Conservez une liste de tous vos médicaments pour la présenter à votre médecin et à votre pharmacien.

· Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien la liste des médicaments qui interagissent avec RALTEGRAVIR ZENTIVA.

· Ne prenez pas un nouveau médicament avant de l’avoir signalé à votre médecin. Votre médecin vous indiquera si vous pouvez prendre RALTEGRAVIR ZENTIVA avec d’autres médicaments en toute sécurité.

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Voir rubrique 3.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

· RALTEGRAVIR ZENTIVA 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg une fois par jour) n’est pas recommandé au cours de la grossesse car il n’a pas été étudié chez la femme enceinte.

· L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes porteuses du VIH, car l’infection par le VIH peut se transmettre au bébé par le lait maternel.

· Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

N’utilisez pas de machines, ne conduisez pas de véhicules et ne faites pas de vélo si vous avez des sensations vertigineuses après la prise de ce médicament.

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. RALTEGRAVIR ZENTIVA doit être utilisé en association avec d’autres médicaments destinés à traiter l’infection par le VIH.

Quelle quantité de RALTEGRAVIR ZENTIVA faut-il prendre

Adultes, enfants et adolescents pesant au moins 40 kg

La dose recommandée est de 1 200 mg sous forme de deux comprimés de 600 mg à prendre par voie orale (par la bouche) une fois par jour.

Ne pas croquer, écraser ou fractionner les comprimés car cela peut modifier la quantité de médicament dans votre organisme. Ce médicament peut être pris avec ou sans aliment ou boisson.

RALTEGRAVIR ZENTIVA est uniquement disponible sous forme de comprimés de 600 mg. D'autres formulations et dosages de raltégravir peuvent être disponibles. Pour plus d'informations, veuillez consulter votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous avez pris plus de RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Ne prenez pas plus de comprimés que ceux prescrits par le médecin. Si vous avez pris trop de comprimés, contactez votre médecin.

Si vous oubliez de prendre RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

· Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.

· Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée et reprenez votre schéma habituel d'administration.

· Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

Il est important de prendre RALTEGRAVIR ZENTIVA exactement comme votre médecin vous l’a prescrit. Ne modifiez pas la dose ou n’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d’abord avec votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

Ne l’arrêtez pas car :

· Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits et aux bons moments de la journée. Cela peut améliorer l’efficacité de vos médicaments et réduire le risque qu’ils cessent de combattre le VIH (« résistance médicamenteuse »).

· Avant de terminer votre flacon de RALTEGRAVIR ZENTIVA, procurez-vous en auprès de votre médecin ou de votre pharmacien. Il est en effet primordial de ne pas rester sans traitement, même sur une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à RALTEGRAVIR ZENTIVA et le virus deviendra plus difficile à traiter.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves — Ceux-ci sont peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

· infections à herpès, y compris zona ;

· anémie, y compris anémie liée à une carence en fer ;

· signes et symptômes d’infection ou d’inflammation ;

· troubles mentaux ;

· idées suicidaires ou tentative de suicide ;

· inflammation de l’estomac ;

· inflammation du foie ;

· insuffisance hépatique ;

· éruption cutanée allergique ;

· certains types de problèmes rénaux ;

· ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée.

Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus.

Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10

· appétit diminué ;

· troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de profonde tristesse et de dévalorisation ;

· sensations vertigineuses, maux de tête ;

· sensation de tournoiement ;

· ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulences, nausées, vomissements, indigestion, éructation ;

· certaines formes d’éruption cutanée (plus fréquentes en cas d’association avec le darunavir) ;

· fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre ;

· augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux, augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d’enzymes salivaires ou pancréatiques.

Peu fréquents : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100

· infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies aériennes supérieures, abcès d’un ganglion lymphatique ;

· verrues ;

· ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l’aine ;

· réaction allergique ;

· appétit augmenté, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses ;

· anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l’humeur, crise de panique ;

· perte de mémoire, douleur de la main due à la compression d’un nerf, trouble de l’attention, sensations vertigineuses orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d’énergie, troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, envie de dormir, maux de tête de tension, tremblements, mauvaise qualité du sommeil ;

· troubles visuels ;

· bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les oreilles ;

· palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers ;

· bouffées de chaleur, hypertension artérielle ;

· voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale ;

· douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, bouche sèche, brûlures d’estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l’estomac ou à l’intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l’estomac, inflammation des gencives, langue douloureuse, gonflée et rouge ;

· accumulation de graisse dans le foie ;

· acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras et du visage et une augmentation au niveau de l’abdomen, transpiration excessive, sueurs nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la peau, peau sèche ;

· douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculosquelettiques ; sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os ;

· calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal ;

· dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l’homme, symptômes de la ménopause ;

· gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général, grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur ;

· baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin révélant une baisse de la fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d’enzymes musculaires dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids, augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du temps de coagulation du sang.

Autres effets indésirables chez les enfants et adolescents

· hyperactivité.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ? Redirection vers le haut de page

· Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

· N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

· Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

· La substance active est :

Raltégravir............................................................................................................................ 600 mg

Chaque comprimé pelliculé contient du raltégravir potassique équivalent à 600 mg de raltégravir..

Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, carbomères, stéarate de magnésium. De plus, le pelliculage contient les composants suivants : Copolymère greffé de macrogol poly (alcool vinylique), talc, dioxyde de titane (E171), monocaprylocaprate de glycérol, poly(alcool vinylique) e et oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg se présente sous la forme de comprimé pelliculé ovale, jaune, comportant la mention « C30 » gravée sur une face et la mention « 600 » gravée sur l'autre face.

Présentations : boîtes contenant 1 flacon de 60 comprimés et conditionnement multiple de 3 flacons, contenant 60 comprimés chacun.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant

CORIPHARMA EHF

REYKJAVIKURVEGUR 78-80

220 HAFNARFJÖRÐUR

ISLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).