ANSM - Mis à jour le : 18/02/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

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FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

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Fluorouracile......................................................................................................................... 50 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.

Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.

Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 8.25 mg (0.360 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

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Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à légèrement jaune, présentée dans un flacon en verre transparent. Lorsqu'elle est examinée dans des conditions de visibilité appropriées, elle doit être pratiquement exempte de particules.

4. DONNEES CLINIQUES

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4.1. Indications thérapeutiques

· Adénocarcinomes digestifs évolués ou pour les cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes

· Adénocarcinomes ovariens.

· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Conditions d’utilisation

L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 4.4 et 6.6.).

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue (voir rubrique 4.4).

Posologie

· En monothérapie :

Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m²/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion I.V d'une heure environ

· En association à d'autres cytotoxiques :

300 à 600 mg/m²/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

· Plus exceptionnellement :

o le Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m² de façon hebdomadaire;

o le Fluorouracile est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m² sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.

La dose de 1 g/m² par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :

· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement,

· troubles graves de la fonction hépatique,

· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm³.

Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Une dose initiale réduite peut être proposée chez les patients présentant un déficit partiel en DPD. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.4).

Ajustements posologiques en cours de traitement

Généralités

La nécessité d’un ajustement posologique ou d’un arrêt de traitement dépend de la survenue des effets indésirables.

La réintroduction du traitement pourra être envisagée en fonction des paramètres biologiques et cliniques.

Pendant la perfusion

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.4).

Hématologie

Une interruption de traitement doit être envisagée en cas de toxicité hématologique, telle qu’une granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm³ (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Le fluorouracile doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, notamment en raison d’un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique. Une réduction de dose peut être envisagée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Stomatite et/ou diarrhées

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.4).

Encéphalopathie

En cas de survenue d’une encéphalopathie, interrompre immédiatement le traitement (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),

· Grossesse,

· Allaitement,

· Malades en mauvais état nutritionnel,

· Hypoplasie médullaire,

· Infection potentiellement sévère,

· En association avec :

o les vaccins vivants atténués (contre la fièvre jaune varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie) (voir rubrique 4.5)

o traitement à base de brivudine dans les quatre semaines avant ou après le traitement par 5-fluorouracile, en raison d’une interaction potentiellement fatale (voir section 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux, et en capacité d’instaurer un suivi régulier des paramètres cliniques, biochimiques, hématologiques pendant et après l’administration (voir rubrique 4.2).

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragies quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.2).

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm³ (voir rubrique 4.2).

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal (voir rubrique 4.2).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, y compris l’infarctus du myocarde, l’angine de poitrine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, la mort subite, la cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo) et les modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-FU plutôt qu’une injection en bolus. Des antécédents de maladie coronarienne peuvent constituer un facteur de risque pour certains effets indésirables cardiaques. Il convient donc de faire preuve de prudence dans le traitement des patients qui ont ressenti des douleurs thoraciques au cours du traitement, ou des patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.2).

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathies (dont l’encéphalopathie hyperammoniémique, la leucoencéphalopathie, le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible [SEPR], l’encéphalopathie de Wernicke) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les signes ou symptômes de l’encéphalopathie sont une altération de l’état mental, la confusion, la désorientation, le coma ou l’ataxie. Si un patient présente l’un de ces symptômes, suspendre le traitement et mesurer immédiatement les taux sériques d’ammoniaque et de vitamine B1. En cas de taux sériques d’ammoniaque élevés ou de déficit en vitamine B1, instaurer un traitement approprié. L’encéphalopathie hyperammoniémique survient souvent en même temps qu’une acidose lactique.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale associés au traitement par fluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (par exemple, présentant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (par exemple, hydratation, correction des taux élevés d’acide urique) doivent être envisagées.

La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés à un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique (voir rubrique 4.2).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale et ne doivent pas être traités par FLUOROURACILE ACCORD (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE ACCORD, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d’analyse optimale avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.

Une altération de la fonction rénale peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'uracile, conduisant à un risque accru de diagnostic erroné du déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique de la DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), le substrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et être associée à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines. Les taux sanguins d'uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée (voir « Recherche de déficit en DPD » ci-dessus).

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile

Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.2).

Utilisation concomitante à risque

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par fluorouracile, tous les traitements doivent être arrêtés et des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité du fluorouracile. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K, l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Si l'association avec les antivitamines K ne peut pas être évitée, contrôler plus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue (voir rubrique 4.2).

Excipient :

Sodium

Ce médicament contient 8,25 mg de sodium par mL. Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m² et pour une surface corporelle moyenne de 1.8 m², ce médicament contient 178,2 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte. Cela doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir section 4.3)

+ Brivudine

Une interaction cliniquement significative (et potentiellement fatale) entre brivudine et les fluoropyrimidines a été décrite. Cette interaction qui entraîne une augmentation du risque de toxicité aux fluoropyrimidines, est potentiellement fatale.

La brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques inhibent irréversiblement la DPD, entraînant une augmentation significative de l’exposition au fluorouracile.

Par conséquent, un autre traitement antiviral devra être utilisé ou un intervalle d'au moins 4 semaines devra être respecté entre l'administration de la brivudine, la sorivudine, ou de leurs analogues et l’initiation du traitement par le fluorouracile.

En cas d'administration accidentelle de brivudine chez des patients traités par le fluorouracile, des mesures efficaces devront être prises afin de réduire la toxicité du fluorouracile (voir section 4.3 et 4.4).

Associations déconseillées

+ Antivitamines K

Augmentation importante de l'effet de l’antivtamine K et du risque hémorragique. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Si l'association ne peut pas être évitée, contrôler plus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Flucytosine

Augmentation du risque de toxicité hématologique.

+ Métronidazole, ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance

+ Acide folinique

Potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables de fluorouracile.

+ Interferon alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les femmes et les hommes

Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus quand il est administré chez la femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur la spermatogénèse. Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le fluorouracile et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du fluorouracile chez les femmes enceintes. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Le passage du fluorouracile et de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.

L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement au fluorouracile (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les effets du fluorouracile sur la fertilité ne sont pas connus. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile est susceptible d’interférer avec la gamétogenèse.

Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies à l’aide de la convention suivante :

· Très fréquent (≥1/10),

· Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1000 to < 1/100),

· Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000),

· Très rare (< 1/10000),

· Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

Myélodépression (Début : 7-10 jours, Nadir : 9-14 jours, Récupération : 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie et pancytopénie.

Affections du système immunitaire :

Très fréquent

Bronchospasme, immunosuppression avec risque accru d’infection.

Rare

Réactions allergiques généralisées, anaphylaxie, choc anaphylactique.

Infections et infestations :

Très fréquent

Infections.

Affections endocriniennes :

Rare

Augmentation de la T4 (thyroxine totale), augmentation de la T3 (triiodothyronine totale).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent

Hyperuricémie.

Fréquence indéterminée

Acidose lactique, syndrome de lyse tumorale, hypertriglycéridémie, déficit en vitamine B1.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent

Euphorie

Rare

Un état de confusion mentale réversible peut se produire.

Très rare

Désorientation

Affections du système nerveux :

Peu fréquent

Nystagmus, céphalées, étourdissement, symptômes parkinsoniens, signes pyramidaux, euphorie, somnolence

Très rare

Symptômes de leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, confusion, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée

Une neuropathie périphérique peut survenir, encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), encéphalopathie de Wernicke.

Affections oculaires :

Le traitement systémique par fluorouracile a été associé à divers types de toxicité oculaire.

Peu fréquent

Larmoiement excessif, vision trouble, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, diplopie, baisse de l’acuité visuelle, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion, dacryosténose

Affections cardiaques :

Très fréquent

Anomalies ischémiques de l’ECG.

Fréquent

Douleurs thoraciques similaires à l’angor.

Peu fréquent

Arythmies, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.

Très rare

Arrêt cardiaque, mort cardiaque subite

Les événements indésirables cardiotoxiques surviennent le plus souvent pendant le premier cycle de traitement ou dans les heures qui suivent celui-ci. Il existe un risque accru de cardiotoxicité chez les patients ayant des antécédents de coronaropathie ou de cardiomyopathie.

Fréquence indéterminée

Tachycardie, essoufflement, péricardite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo).

Affections vasculaires :

Rare

Ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie, thrombophlébite/veines endommagées (tracking),

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

Les événements indésirables gastro-intestinaux sont très fréquents et peuvent mettre en danger le pronostic vital. Mucite (stomatite, oesophagite, pharyngite, proctite), anorexie, diarrhée aqueuse, nausées, vomissements.

Peu fréquent

Déshydratation, septicémie, ulcère et saignement gastro-intestinal (peut conduire à l’arrêt du traitement), desquamation.

Fréquence indéterminée

Pneumatose intestinale, entérocolite, colite (y compris la colite nécrosante).

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent

Lésions cellulaires hépatiques

Très rare

Nécrose hépatique (d’évolution fatale dans certains cas), sclérose biliaire, cholécystite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent

Une alopécie peut être observée dans un nombre important de cas, en particulier chez les femmes, mais elle est réversible.

Un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) a été observé avec les perfusions prolongées et continues de fortes doses. Ce syndrome débute avec une dysesthésie des paumes des mains et des plantes des pieds dont la progression se manifeste par des douleurs et une sensibilité. Ces symptômes s’accompagnent d’un gonflement symétrique et d’érythème de la main et du pied.

Peu fréquent

Dermatite, altérations cutanées (par exemple, sécheresse cutanée, érosion caractérisée par des fissures, érythème, éruption maculopapulaire prurigineuse), exanthème, urticaire, photosensibilité, hyperpigmentation de la peau, stries hyperpigmentées ou dépigmentation sur le trajet veineux. Changements au niveau des ongles (par exemple, pigmentation bleue superficielle diffuse, hyperpigmentation, dystrophie unguéale, douleur et épaississement du lit unguéal, paronychie) et onycholyse.

Fréquence indéterminée

Lupus érythémateux cutané.

Affections du système reproducteur et des seins :

Peu fréquent

Troubles de la spermatogenèse et de l’ovulation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent

Cicatrisation lente des plaies, épistaxis, malaise, faiblesse, fatigue.

Fréquence indéterminée

Fièvre, décoloration de la veine à proximité des sites d’injection, réaction localisée provoquée par l’extravasation (douleur, gonflement, érythème).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par le Fluorouracile sera impérativement arrêté.

Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévères précoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

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5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES (L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs), Code ATC: L01BC02

Antineoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du Fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire: d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.

Ainsi, le Fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabolites :

· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' - monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine la prolifération cellulaire;

· d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures;

· enfin, le Fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Injecté par voie veineuse, le Fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes.

Cela tient à la fois à :

· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4^ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de Fluorouracile à la 24^ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;

· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO₂, urée, α-fluoro-β-alanine).

Environ 1.5 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO₂.

Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.

Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l’α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminée dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

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6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C, à l'abri de la lumière.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l’apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

Dilutions :

15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:

· chlorure de sodium à 0.9 %,

· glucose à 5 %,

· glucose à 10 %,

· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

· soluté de Ringer,

· soluté de Hartmann,

· lévulose à 5 % dans du glucose.

Modalité de manipulation :

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

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· 34009 575 179 7 7: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 575 180 5 9: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 575 181 1 0: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 579 845 1 9: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 575 182 8 8: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

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[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Redirection vers le haut de page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

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Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Redirection vers le haut de page

Sans objet.

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat du dépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.

ANSM - Mis à jour le : 18/02/2025

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Fluorouracile

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu'est-ce que FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment prendre FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytostatique - code ATC : L01BC02.

Ce médicament est préconisé pour le traitement de certaines maladies du tractus gastro-intestinal, des bronches, du sein et des ovaires.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion dans les cas suivants :

· si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (déficit complet en DPD).

· si vous êtes allergique au fluorouracile ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· en cas de grossesse ou d’allaitement,

· en cas de mauvais état nutritionnel,

· en cas d’hypoplasie médullaire (niveaux bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang),

· en cas d’infection sévère,

· en cas d’insuffisance médullaire,

· en association avec :

o les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie,

o la brivudine prise dans les 4 dernières semaines (dans le traitement du zona ou varicelle).

Avertissements et précautions

Avertissements

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

· si un membre de votre famille a un déficit partiel ou complet de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

· si vous avez des problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs dans la poitrine pendant le traitement.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Le déficit en DPD : Le déficit en DPD est une condition génétique rare présente à la naissance, qui n’est généralement pas associée à des problèmes de santé sauf si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous prenez 5-fluorouracile, vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé d’apparition d’effets indésirables sévères (décrits à la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Il est recommandé de vous faire tester pour dépister un déficit en DPD avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre FLUOROURACILE ACCORD si vous n’avez aucune activité de cette enzyme. Si vous avez une activité enzymatique réduite (déficit partiel), votre médecin peut vous prescrire une dose réduite. Si vous obtenez des résultats négatifs aux tests de recherche d’un déficit en DPD, des effets indésirables sévères et menaçants le pronostic vital peuvent quand même se produire.

Encéphalopathie

Contactez immédiatement votre professionnel de la santé si vous présentez les signes ou symptômes suivants : confusion, désorientation, ou autre altération de l’état mental d’apparition récente, difficultés avec l’équilibre ou la coordination, troubles visuels. Il pourrait s’agir de signes d’une encéphalopathie qui est susceptible d’évoluer vers un coma et le décès en l’absence de traitement.

Précautions

Une surveillance médicale stricte doit être assurée. Des contrôles sanguins réguliers et périodiques (commençant avant la prescription) sont indispensables.

Le fluorouracile en solution injectable n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte en perfusion. Exceptionnellement d'autres voies peuvent être utilisées.

Si vous présentez l’une des réactions listées ci-dessous, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé :

· diminution importante des globules blancs et/ou des plaquettes qui augmente le risque d’infection et de complications ;

· insuffisance rénale et/ou hépatique qui augmente notamment le risque d’encéphalopathie ;

· l'apparition de stomatite et surtout de diarrhée qui impose l'arrêt du traitement.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou votre pharmacien.

Autres médicaments et FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ce médicament ne doit pas être utilisé avec

· des vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie,

· la brivudine prise dans les 4 dernières semaines (dans le traitement du zona ou varicelle).

Ce médicament est déconseillé avec :

· les antivitamines K,

· l’olaparib,

· la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

A prendre en compte :

· interféron alpha: augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU ;

· métronidazole, ornidazole: augmentation de la toxicité du fluorouracile.

· flucytosine

· médicaments immunosuppresseurs

· acide folinique

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse, allaitement, contraception et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, si vous êtes un homme ayant une partenaire féminine en âge de procréer, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

L’utilisation du fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d’allaitement.

Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous ne devez pas tomber enceinte pendant le traitement par la fluorouracile et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

Si vous êtes un homme et avez des partenaires féminines, vous devez prendre les précautions nécessaires pour que votre partenaire ne tombe pas enceinte pendant votre traitement par la fluorouracile et pendant au moins 3 mois après la dernière dose. Demandez conseil à votre médecin concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sodium.

Avant de recevoir FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, informez votre médecin si vous suivez un régime pauvre en sel. Ce médicament contient 178.2 mg de sodium par dose maximale journalière (600 mg/m² pour une surface corporelle moyenne de 1.8m²) ce qui équivaut à 8.88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé pour un adulte.

3. COMMENT PRENDRE FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Posologie

En monothérapie :

Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m²/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion intraveineuse (IV) d’une heure environ.

En association à d'autres cytotoxiques :

300 à 600 mg/m²/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

Plus exceptionnellement :

· le Fluoro-Uracile peut être administre en perfusion infra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m² de façon hebdomadaire;

· le Fluoro-Uracile est parfois utilise en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m² sur 3 à 5 jours consécutifs.

La dose de 1 g/m² par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications

Mode et voie d'administration

Par voie intraveineuse, le produit s'administre dans une perfusion de sérum physiologique ou de sérum glucosé, d'une durée qui ne doit pas être inférieure à 60 minutes.

Dilutions :

15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes :

· chlorure de sodium à 0,9 %,

· glucose à 5 %,

· glucose à 10 %,

· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

· soluté de Ringer,

· soluté de Hartmann,

· lévulose à 5 % dans du glucose.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

Incompatibilités :

Il existe une incompatibilité physicochimique du 5 fluorouracile avec les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Si vous avez reçu plus de FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n'auriez dû :

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Dans ce cas, le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place. Le triacétate d’uridine est un antidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.

Si une dose de FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion a été omise :

Sans objet.

Si vous arrêtez d'utiliser FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas de survenue de l’un quelconque des effets suivants :

· réaction allergique sévère – vous pouvez présenter une éruption cutanée soudaine accompagnée de démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres de la bouche ou de la gorge (qui peut vous occasionner des difficultés pour déglutir ou pour respirer), et vous pouvez avoir l’impression que vous allez vous évanouir ;

· atteinte cardiaque : douleurs dans la poitrine, ou essoufflement ;

· diarrhées ;

· stomatite ou mucite : votre bouche devient douloureuse ou présente des aphtes ;

· réaction cutanée pied-main : engourdissement, picotements ou tremblements au niveau des mains ou des pieds,

· Infection en lien avec une atteinte des cellules sanguines : signes d’infection (fièvre, rougeur, douleur) en lien avec une diminution des globules blancs ;

· Encéphalopathie : sensation de confusion mentale ou de perdre l’équilibre, problèmes de coordination dans les bras et les jambes, difficultés d’élocution et de réflexion, problèmes visuels/de mémoire.

Ces effets indésirables sont graves et peuvent nécessiter une attention médicale urgente.

Effets indésirables très fréquents : peuvent concerner plus d’1 personne sur 10

· Anomalies ischémiques de l’ECG (un apport sanguin insuffisant vers un organe, dû en général à l’obstruction

· Neutropénie (un nombre de neutrophiles anormalement bas dans le sang)

· Leucopénie (un nombre de globules blancs anormalement bas dans le sang circulant)

· Anémie (état dans lequel la masse de globules rouges dans la circulation sanguine est insuffisante)

· Pancytopénie (une affection caractérisée par une diminution importante ou un arrêt de la production des cellules sanguines par la moelle osseuse)

· Diminution de la production des cellules sanguines

· Fièvre élevée et baisse importante du nombre de granulocytes circulants

· Inflammation de la muqueuse buccale et des voies digestives

· Pharyngite (inflammation des membranes muqueuses formant le revêtement du pharynx)

· Inflammation du rectum ou de l’anus

· Perte d’appétit

· Diarrhée aqueuse

· Nausées

· Vomissements

· Chute des cheveux (en particulier chez les femmes)

· Syndrome main-pied (réaction cutanée toxique)

· Ralentissement de la cicatrisation des plaies

· Saignements du nez (epistaxis)

· Faiblesse

· Inflammation du revêtement muqueux de l’une quelconque des structures dans la bouche

· Inflammation de l’œsophage

· Malaise

· Augmentation du taux d’acide urique dans le sang

· Infections

Effets indésirables fréquents : peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10

· Angor (Douleur sévère dans la poitrine associée à un apport insuffisant de sang vers le cœur)

· Faible nombre de globules blancs accompagné de fièvre

Effets indésirables peu fréquents : peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100

· Anomalie du rythme cardiaque

· Crise cardiaque

· Ischémie myocardique (un manque d’apport d’oxygène au muscle cardiaque)

· Myocardite (maladie inflammatoire du muscle cardiaque)

· Insuffisance cardiaque

· Cardiomyopathie dilatée (un type de maladie cardiaque dans laquelle le muscle cardiaque est anormalement gros, épais et/ou rigide)

· Choc cardiaque

· Hypotension

· Somnolence

· Déshydratation

· Infection bactérienne dans le courant sanguin ou les tissus corporels

· Ulcération et saignements gastro-intestinaux, desquamation cutanée

· Mouvements oculaires rythmiques

· Maux de tête

· Sensations de déséquilibre et d’instabilité

· Symptômes de la maladie de Parkinson (une atteinte progressive des mouvements, caractérisée par des tremblements, une rigidité, des mouvements lents)

· Signes pyramidaux

· Sensation de malaise

· Inflammation de la peau

· Altérations cutanées, par ex., peau sèche, érosion caractérisée par des fissures, rougeur de la peau, éruption maculopapulaire prurigineuse (éruption cutanée ayant commencé sur les extrémités inférieures et ayant progressé vers les bras, et ensuite, vers la poitrine)

· Eruption cutanée accompagnant certaines maladies infectieuses

· Apparition de papules cutanées accompagnées de démangeaisons

· Photosensibilité

· Hyperpigmentation de la peau Hyperpigmentation striée dépigmentation sur le trajet veineux.

· Changements au niveau des ongles (par ex. pigmentation bleue superficielle diffuse, hyperpigmentation; dystrophie unguéale, douleur et épaississement du lit unguéal.

· Paronychie (inflammation du tissu entourant l’ongle)

· Inflammation de la matrice de l’ongle avec formation de pus et chute de l’ongle

· Sécrétion de larmes

· Troubles des mouvements oculaires

· Diminution de l’acuité visuelle

· La paupière inférieure se retourne vers l’extérieur

· Endommagement des cellules hépatiques

· Trouble de la production de sperme ou d’ovules

· Vision trouble

· Névrite optique (une atteinte de la vision caractérisée par une inflammation du nerf optique)

· Sensibilité excessive a la lumière et aversion contre le soleil ou les endroits très éclairés

· Blocage des canaux lacrymaux

· Inflammation ou rougeur du revêtement ou du blanc de l’œil et de la partie interne de la paupière

· Double vision

· Maladie oculaire caractérise par une inflammation chronique des bords des paupières

· Une couche ou une masse de tissu mort sépare des tissus vivants environnants, comme dans une plaie ou une inflammation.

· Euphorie

Effets indésirables rares : peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000

· Circulation sanguine insuffisante dans le cerveau, l’intestin et les organes périphériques

· Gonflement (inflammation) d’une veine provoquée par un caillot sanguin

· Décoloration des doigts, des orteils et parfois d’autres zones

· Réaction allergique grave, concernant le corps tout entier (anaphylaxie)

· Un état de confusion mentale réversible peut se produire

· Réactions allergique généralisée

· Formation d’un caillot dans les vaisseaux sanguins, pouvant survenir dans les artères ou les veines

· Vasodilatation systémique (élargissement des vaisseaux sanguins) qui entraîne une diminution de la pression artérielle

· Confusion

· Augmentation de la T4 (thyroxine totale), augmentation de la T3 (triiodothyronine totale)

Effets indésirables très rares : peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 000

· Arrêt cardiaque (arrêt brusque des battements cardiaques et de la fonction cardiaque)

· Mort cardiaque subite (mort inattendue liée à des problèmes cardiaques)

· Symptômes de leucoencéphalopathie (maladies affectant la substance blanche du cerveau) notamment une ataxie (perte de l’aptitude à coordonner les mouvements musculaires)

· Difficulté à articuler les mots

· Confusion

· Confusion mentale ou altération de la conscience, en ce qui concerne en particulier le temps, les lieux ou l’identité

· Faiblesse musculaire ou fatigue anormale

· Convulsions ou coma chez les patients recevant des fortes doses de 5-fluorouracile et chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase

· Inflammation de la vésicule biliaire

· Syndrome cérébelleux aigu

· Insuffisance rénale

· Destruction progressive et lente des petits canaux biliaires

· Désorientation

· Perte partielle ou totale de l’aptitude à communiquer verbalement ou à utiliser des mots écrits.

· Endommagement des cellules hépatiques (dans certains cas, ayant une issue fatale)

Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles

· Fièvre

· Engourdissement ou faiblesses dans les bras et les jambes

· Décoloration des veines à proximité des sites d’injection

· Tachycardie, essoufflement

· Encéphalopathie hyperammoniémique (dysfonctionnement cérébral causé par un taux élevé d’ammoniaque)

· Inflammation de la peau provoquant l’apparition de plaques rouges et squameuses pouvant s’accompagner de douleurs articulaires et de fièvre (lupus érythémateux cutané [LEC])

· Maladie cardiaque qui se manifeste par des douleurs thoraciques, un essoufflement, des vertiges, des évanouissements, des battements cardiaques irréguliers (cardiomyopathie provoquée par le stress)

· Air dans la paroi intestinale

· Affection grave qui se manifeste par des difficultés à respirer, des vomissements et des douleurs abdominales avec des crampes musculaires (acidose lactique)

· Affection caractérisée par des maux de tête, une confusion, des crises d’épilepsie et des troubles de la vision (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible [SEPR])

· Complication grave avec dégradation rapide des cellules cancéreuses provoquant des taux élevés d’acide urique, de potassium et de phosphate (syndrome de lyse tumorale)

· Taux sanguins élevés de triglycérides, qui sont un type de graisse

· Douleur, rougeur ou gonflement au site de perfusion pendant ou peu après l’injection / la perfusion (peut être dû au fait que l’injection ne va pas correctement dans la veine)

· Déficit en vitamine B1 et encéphalopathie de Wernicke (atteinte cérébrale provoquée par un déficit en vitamine B1)

· Inflammation dans l’intestin grêle et le gros intestin provoquant des douleurs et des diarrhées, pouvant conduire à la mort du tissu intestinal (colite, entérocolite)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ? Redirection vers le haut de page

Tenir hors de la vue et de portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C, à l'abri de la lumière.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l’apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

· La substance active est :

Fluorouracile ................................................................................................................... 50 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion

Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.

Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.

Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.

· Les autres composants sont : Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à légèrement jaune, présentée dans un flacon en verre transparent. Lorsqu'elle est examinée dans des conditions de visibilité appropriées, elle doit être pratiquement exempte de particules.

Flacons de 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml ou 100 ml. Boîtes de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59800 LILLE

Fabricant

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Ou

Accord Healthcare Single Member S.A.

64th Km National Road Athens,

Lamia, Schimatari, 32009,

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytostatique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

· mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

· préparer la solution sur un champ de travail,

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

· détruire les déchets toxiques,

· manipuler les excreta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.