ANSM - Mis à jour le : 23/03/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEDERFOLINE 5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Folinate de calcium*

Quantité correspondant à acide folinique............................................................................ 5,000 mg

Pour un comprimé

*La quantité de folinate de calcium doit être ajustée en fonction du titre en acide folinique de la matière première.

Excipient à effet notoire : lactose. Ce médicament contient 53,4 mg de lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Correction de l'hématotoxicité induite par un traitement par triméthoprime ou salazopyrine.

Remarque : lors d'un traitement par triméthoprime au long cours dans le cadre de la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis Carinii, l'administration préventive d'acide folinique n'est pas recommandée.

· Prévention et correction de l'hématoxicité induite par un traitement par pyriméthamine au long cours ou à fortes doses.

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le trimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis Carinii modérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise.

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Correction de l'hématoxicité induite par un traitement par triméthoprime ou salazopyrine:

Chez l’adulte, la dose quotidienne de 5 mg d'acide folinique (dl) pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'hématotoxicité est habituellement suffisante.

Chez l’enfant, la posologie est de 5 mg d'acide folinique (dl) tous les 2 à 4 jours.

· Prévention et correction de l'hématotoxicité induite par la pyriméthamine au long cours ou à fortes doses : les schémas posologiques dépendent des doses de pyriméthamine administrées.

Chez l’adulte :

· en cas de fortes doses de pyriméthamine, la dose d'acide folinique (dl) à administrer se situe habituellement entre 10 et 25 mg/jour, plus rarement 50 mg/jour.

· en cas de faibles doses de pyriméthamine administrées au long cours, la dose d'acide folinique (dl) à administrer se situe entre 30 et 75 mg en dose cumulée hebdomadaire.

Chez l’enfant : la posologie d'acide folinique (dl) est de 5 à 10 mg tous les 2 à 4 jours.

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le trimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis Carinii modérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise.

L'acide folinique (dl) doit être administré tous les jours au cours d'un traitement par trimétrexate et pendant les 72 heures qui suivent l'administration de la dernière dose de trimétrexate en quatre doses prises à intervalles égaux (voir tableau ci-dessous).

La durée de traitement recommandée est de 21 jours de trimétrexate et de 24 jours d'acide folinique (dl).

Les doses de trimétrexate et d'acide folinique devront être adaptées en fonction de la toxicité hématologique (voir tableau ci-dessous). Ce schéma d'adaptation de doses est fondé sur des données empiriques tirées d'essais cliniques utilisant des doses initiales de 45 mg/m² par jour de trimétrexate et de 20 mg/m² 4 fois par jour d'acide folinique (dl).

¹ Si une toxicité hématologique de Grade 4 se manifeste avant le jour 10, le traitement par trimétrexate devra être interrompu. L'acide folinique (dl) 40 mg/m², 4 fois par jour, devra être administré pendant 72 heures supplémentaires. Si une toxicité de Grade 4 survient au jour 10 ou plus tard, l'administration du trimétrexate devra être interrompue pendant 96 heures pour que la numération revienne à une valeur normale.

Si la numération revient au Grade 3 dans les 96 heures, le trimétrexate devra être administré à une dose de 22 mg/m² et le traitement par l'acide folinique (dl) pourra être maintenu à 40 mg/m² quatre fois par jour.

Si le patient revient à une toxicité de Grade 2, la dose de trimétrexate pourra être augmentée à 45 mg/m² mais la dose d'acide folinique (dl) devra être maintenue à 40 mg/m² pendant toute la durée du traitement et administrée pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.

Si la toxicité de Grade 4 persiste, le traitement par trimétrexate devra être interrompu.

· Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

Les schémas posologiques dépendant des doses de méthotrexate administrées, des protocoles de perfusion et de la fonction rénale. Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré et la fonction rénale surveillée.

A titre indicatif :

Doses intermédiaires (soit £ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale) : administration de 25 mg/m² d'acide folinique (dl) toutes les 6 heures, et cela pendant une durée minimale de 48 heures.

Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale) : le schéma posologique d'administration de l'acide folinique est conditionné par la pharmacocinétique du méthotrexate à 24 heures et au-delà. Les doses d'acide folinique (dl) peuvent être comprises entre 25 et 50 mg/m² jusqu'à ce que la concentration plasmatique du méthotrexate soit inférieure à 10^-7 M. Pour atteindre ce seuil, en cas de concentration à la 24^ème heure supérieure à 10^-6 M, il est nécessaire de poursuivre l'alcalinisation et l'administration de l'acide folinique au-delà de 72 heures.

Chez les sujets à fonction rénale altérée, et pour des doses de méthotrexate supérieures à 0,5 g/m² : administration de 25 à 50 mg/m² d'acide folinique (dl) toutes les 6 heures jusqu'à disparition du méthotrexate circulant.

Selon les protocoles, cette prévention doit être débutée :

· à la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré pendant 24 heures ou plus,

· au plus tard 24 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré en 3 heures.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.

Concernant l'utilisation du folinate de calcium en association avec des antagonistes des folates voir la rubrique 4.6 « Fertilité, grossesse et allaitement » et les Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant des antagonistes des folates.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs de la synthèse de l'ADN peuvent entraîner une macrocytose qui ne relève pas d'un traitement par acide folinique.

Précautions d'emploi

Chez les sujets âgés ou les sujets à fonction rénale altérée, le rapport bénéfice/risque de l'administration de méthotrexate doit être réévalué régulièrement. Une surveillance de l'élimination du méthotrexate par les paramètres pharmacocinétiques est indispensable.

Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement faire reprendre une hydratation et une administration parentérale d'acide folinique.

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénobarbital, phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne), primidone

Diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques, et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ 5-Fluorouracile (et par extrapolation tegafur et capécitabine)

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5-fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études cliniques adéquates bien menées chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Toutefois, rien n’indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Par conséquent, si un traitement est initié pendant la grossesse pour diminuer la toxicité ou contrecarrer les effets d'un antagoniste des folates (voir section 4.1), le LEDERFOLINE peut être utilisé. Veuillez également vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotréxate et d'autres antagonistes des folates.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas été évalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

Fertilité

Le folinate de calcium est un produit intermédiaire dans le métabolisme de l'acide folique et est présent naturellement dans l'organisme. Aucune étude de fertilité n'a été menée avec le folinate de calcium chez l'animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

De très rares réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactoïde ou anaphylactique) ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

L’acide folinique est atoxique : aucun surdosage n’a été observé, y compris lors de l’administration de très fortes doses. En effet, la dose nécessaire à l’organisme est seule utilisée, l’excédent est éliminé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF03

L'acide folinique est l'état réduit ou tétra-hydrogéné de l'acide folique. Il constitue le co-facteur de la thymidylate synthétase, enzyme clef de la synthèse de l'ADN.

C'est un antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que le méthotrexate (dont il est l'inhibiteur spécifique) mais aussi de la pyriméthamine et dans une moindre mesure de la salazopyrine et du triméthoprime.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'acide folinique est absorbé en quasi-totalité dans le tractus gastro-intestinal, où il est déjà métabolisé en 5 méthyl-tétrahydrofolate, métabolite actif. Le foie poursuit ensuite le métabolisme de l'acide folinique non biotransformé dans la lumière intestinale et l'effet de premier passage hépatique est estimé à 90 %.

Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sont équivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les doses sont faibles. Au-delà de 50 mg d'acide folinique, l'absorption digestive diminue, conséquence d'une saturation du mécanisme de transport actif des folates : la biodisponibilité absolue est alors d'environ 70 à 75 %.

La concentration plasmatique maximale de 5 méthyl-tétrahydrofolate est obtenue 2 à 3 heures après prise orale. Sa demi-vie d'élimination est de 6 à 7 heures et l'excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude de génotoxicité, de carcinogénicité, de fertilité et de développement pré/postnatal n’a été réalisée avec le folinate de calcium.

Des études de toxicité sur la reproduction embryo-fœtale ont été réalisées chez le rat et le lapin. Les rats ont reçu une dose allant jusqu’à 1800 mg/m², ce qui correspond à 9 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Les lapins ont reçu une dose allant jusqu’à 3600 mg/m², ce qui correspond à 18 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Aucune toxicité embryo-fœtale n'a été observée chez les rats. A la dose maximale chez les lapins, on a observé une augmentation des résorptions embryonnaires et aucun autre effet indésirable sur le développement embryo-fœtal. Aucune résorption n’a été observée dans les groupes exposés à une dose 6 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose*, stéarate de magnésium, amidon de maïs prégélatinisé (STARCH RX 1500), carboxyméthylamidon sodique (PRIMOGEL), cellulose microcristalline (AVICEL PH 101).

*La quantité globale de folinate de calcium et de lactose doit être de 53,4 mg.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 30, 60 ou 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, avenue du Docteur Lannelongue

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 549 4 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 337 412 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 347 552 5 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 337 413 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 337 414 9 5 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament non soumis à prescription médicale.

ANSM - Mis à jour le : 23/03/2023

Dénomination du médicament Redirection vers le haut de page

LEDERFOLINE 5 mg, comprimé

Folinate de calcium

Encadré Redirection vers le haut de page

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

Vous devez toujours prendre ce médicament en suivant scrupuleusement les informations fournies dans cette notice ou par votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Adressez-vous à votre pharmacien pour tout conseil ou information.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

· Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien.

Que contient cette notice ? Redirection vers le haut de page

1. Qu’est-ce que LEDERFOLINE 5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LEDERFOLINE 5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre LEDERFOLINE 5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LEDERFOLINE 5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE LEDERFOLINE 5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Redirection vers le haut de page

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENT DETOXIFIANT DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE - code ATC : V03AF03

Ce médicament est un dérivé d’une vitamine du groupe des vitamines B. Il s’utilise avec les médicaments suivants : triméthoprime, salazopyrine, pyriméthamine, trimétrexate et méthotrexate.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LEDERFOLINE 5 mg, comprimé ? Redirection vers le haut de page

Ne prenez jamais LEDERFOLINE 5 mg, comprimé

· si vous êtes allergique au folinate de calcium ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous souffrez ou avez souffert d’une anémie (désordre caractérisé par la diminution du taux d’hémoglobine ou du nombre de globules rouges) pernicieuse ou d’anémies mégaloblastiques dues à un déficit en vitamine B12.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre LEDERFOLINE 5 mg, comprimé.

Prévenir votre médecin en cas d’insuffisance rénale.

En cas de vomissements, il faut impérativement prévenir votre médecin afin qu’il vous prescrive ce médicament sous sa forme injectable.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et LEDERFOLINE 5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

LEDERFOLINE 5 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Le LEDERFOLINE (folinate de calcium) peut être utilisé pendant la grossesse après prescription par un médecin.

Veuillez également vous référer aux notices pour les médicaments contenant des antagonistes des folates (tels que le triméthoprime, la salazopyrine, la pyriméthamine, le trimetréxate et le méthotréxate).

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas été évalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

LEDERFOLINE 5 mg, comprimé contient du lactose et du sodium

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE LEDERFOLINE 5 mg, comprimé ? Redirection vers le haut de page

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La posologie varie en fonction de l’indication.

Elle est strictement individuelle. Respectez les recommandations de votre médecin.

Mode et voie d’administration

Voie orale.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez pris plus de LEDERFOLINE 5 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez de prendre LEDERFOLINE 5 mg, comprimé

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre LEDERFOLINE 5 mg, comprimé

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Redirection vers le haut de page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

De très rares réactions de type allergique (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactique) ont été rapportées.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LEDERFOLINE 5 mg, comprimé ? Redirection vers le haut de page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS Redirection vers le haut de page

Ce que contient LEDERFOLINE 5 mg, comprimé

· La substance active est : Folinate de calcium*

Quantité correspondant à acide folinique...................................................................... 5,000 mg

Pour un comprimé

*La quantité de folinate de calcium doit être ajustée en fonction du titre en acide folinique de la matière première.

· Les autres composants sont : lactose**, stéarate de magnésium, amidon de maïs prégélatinisé (STARCH RX 1500), carboxyméthylamidon sodique (PRIMOGEL), cellulose microcristalline (AVICEL PH 101).

**La quantité globale de folinate de calcium et de lactose doit être de 53,4 mg.

Voir rubrique 2 « LEDERFOLINE 5 mg, comprimé contient du lactose et du sodium ».

Qu’est-ce que LEDERFOLINE 5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé.

Boîte de 20, 28, 30, 60 ou 120 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

WYETH MEDICA IRELAND

LITTLE CONNELL

NEWBRIDGE - COUNTY KILDARE

IRLANDE

OU

FARMASIERRA MANUFACTURING S.L.

CTRA. IRUN, KM. 26,200

SAN SEBASTIAN DE LOS REYES

28700 MADRID

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).