ANSM - Mis à jour le : 17/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LORAMYC 50 mg, comprimé buccogingival muco-adhésif

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé muco-adhésif contient 50 mg de miconazole.

Excipients : lactose monohydraté, concentré de protéines de lait, laurylsulfate de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé buccogingival muco-adhésif.

Comprimé blanc à légèrement jaune avec une face bombée et une face plate gravée « L ».

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Loramyc est indiqué dans le traitement des candidoses oropharyngées chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Voie gingivale.

Réservé à l’Adulte :

Application d’un comprimé buccal muco-adhésif une fois par jour, pendant 7 à 14 jours en fonction de la réponse clinique. Il est préférable d’appliquer le comprimé le matin, après le brossage des dents, le flux salivaire étant moins important la nuit.

LORAMYC peut être administré avec les aliments et les boissons.

En cas de guérison clinique (c'est-à-dire la disparition complète des signes et des symptômes de la maladie) après 7 jours de traitement, la prise de LORAMYC peut être interrompue.

Lorsque les lésions de la candidose oropharyngée sont étendues ou confluentes, le traitement doit être poursuivi jusqu'à guérison clinique ou jusqu'à 14 jours.

Mode d’administration

LORAMYC doit être appliqué sur la gencive supérieure, juste au-dessus de l’incisive :

· Une fois le comprimé sorti du flacon, il doit être utilisé immédiatement. Il est à noter que le comprimé a une face bombée et une face plate.

· La face bombée du comprimé doit être appliquée sur la gencive supérieure au-dessus d’une incisive. Maintenir le comprimé en place pendant 30 secondes en appliquant une légère pression du doigt à l’extérieur de la lèvre supérieure.

· Si le comprimé ne colle pas, il doit être repositionné.

· Si le comprimé tombe mais n’est pas avalé dans les 6 premières heures, il doit être remplacé immédiatement.

· Si LORAMYC est avalé accidentellement, il est recommandé de boire un verre d’eau. S’il est avalé dans les 6 premières heures après son application, le comprimé ne doit être remplacé qu’une seule fois.

· A chaque nouvelle application de LORAMYC, le comprimé doit être appliqué sur le côté opposé de la gencive supérieure par rapport à l’application précédente.

Personne âgée :

LORAMYC peut être administré aux personnes âgées.

Population pédiatrique :

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés imidazolés ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité au lait ou produits dérivés.

· Insuffisance hépatique.

· En association avec les antivitamines K, les sulfamides hypoglycémiants, le cisapride, le pimozide et les alcaloïdes de l’ergot : ergotamine, dihydroergotamine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’association de LORAMYC avec l’halofantrine est déconseillée (voir rubrique 4.5).

L’association de LORAMYC avec la phénytoine ou la fosphenytoïne.nécessite des précautions particulières.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Une irritation locale a rarement été observée après l’application de LORAMYC.

Ce médicament contient 5.18 mg de laurylsulfate de sodium dans un comprimé buccogingival mucoadhésif.

Le laurylsulfate de sodium peut provoquer des réactions cutanées locales (comme une sensation de piqûre ou de brûlure) ou augmenter les réactions cutanées causées par d’autres produits lorsqu’ils sont appliqués sur la même zone.

Des réactions sévères d’hypersensibilité, incluant une anaphylaxie et un angioedème, ont été rapportées pendant le traitement avec les formes à base de miconazole. Si une réaction suggérant une hypersensibilité ou une irritation se produit, le traitement doit être arrêté.

LORAMYC devant être appliqué sur la gencive supérieure, juste au-dessus de l’incisive :

· Toutes les situations qui pourraient perturber l’adhésion du comprimé doivent être évitées telles que toucher ou appuyer à l’endroit où le comprimé est placé. Mâcher du chewing-gum doit également être évité.

· Le comprimé ne doit pas être sucé, mâché ou avalé.

· Si le brossage des dents est effectué au cours de la journée, il convient de prendre soin de ne pas toucher le comprimé et de se rincer la bouche avec précaution.

· Si la bouche devient sèche, humidifier la gencive avant d'appliquer le comprimé buccogingival muco-adhésif.

· Si le comprimé tombe ou est avalé accidentellement dans les 6 premières heures, il doit être remplacé immédiatement.

· Une ingestion accidentelle de LORAMYC peut survenir. Si LORAMYC est avalé accidentellement il est recommandé de boire un verre d’eau.

Le taux de guérison clinique est moins élevé chez les patients ayant des candidoses oropharyngées étendues ou confluentes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le miconazole est un inhibiteur des cytochromes CYP2C9 et CYP3A4. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec LORAMYC.

Bien que l’absorption systémique de LORAMYC ait été insuffisamment évaluée, l’administration de médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont métabolisés par le CYP2C9 et le CYP3A4 est contre-indiquée du fait d’une exposition accrue (voir rubrique 4.3).

Associations contre-indiquées

+ Antivitamines K

Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves.

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Alcaloïdes de l’ergot : ergotamine et dihydroergotamine

Risque d’ergotisme avec nécrose des extrémités.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Augmentation de l’effet hypoglycémiant avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques, voire de coma.

Associations déconseillées

+ Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite, dosage de la phénytoïne plasmatique et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement avec miconazole et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation du miconazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, mais d’autres effets sur la reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque chez l’Homme est inconnu. Le miconazole ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du miconazole dans le lait maternel. En conséquence la prudence s’impose en cas de prescription chez la femme en cours d’allaitement.

En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l’administration du miconazole à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d’interaction chez l’enfant (torsades de pointes).

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet du miconazole sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n’existe pas d’étude permettant de déterminer si LORAMYC altère ou non la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Néanmoins le miconazole est reconnu comme n’ayant pas d’effet sur l’état de veille ou la capacité à conduire.

4.8. Effets indésirables  

La sécurité de LORAMYC a été évaluée chez 740 patients inclus dans cinq études cliniques. Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés incluaient des troubles gastro-intestinaux.

Tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés des 5 études cliniques conduites à la dose recommandée de 50 mg par jour pendant 7 ou 14 jours avec les fréquences correspondantes à :

(très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*Compte-tenu d’un faible passage systémique du miconazole lors de l’administration de LORAMYC 50 mg buccogingival mucoadhésif, la survenue d’effets indésirables non dose-dépendants décrits avec certains dérivés azolés tels que des réactions cutanées graves autres que celle mentionnée dans le tableau ci-dessus (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ne peut être exclue.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

En cas de surdosage accidentel, des vomissements et des diarrhées peuvent survenir.

Traitement

Il n’existe aucun antidote connu du miconazole. Le surdosage doit être traité symptomatiquement.

En cas d'ingestion accidentelle de grande quantité de LORAMYC, une méthode adaptée de lavage gastrique peut être utilisée si nécessaire.

Aucun cas de surdosage n’a été reporté avec LORAMYC.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIINFECTIEUX POUR TRAITEMENT ORAL LOCAL, code ATC A01AB09.

Mécanisme d’action

Le miconazole exerce son activité antifongique en inhibant la biosynthèse de l’ergostérol dans la membrane cellulaire de l’organisme pathogène. A faible concentration, il interagit avec le cytochrome P450 fongique, ce qui entraîne une inhibition de la 14-α-déméthylation, une étape de la biosynthèse de l’ergostérol. La déplétion en ergostérol et l’accumulation concomitante en lanostérol conduisent à des altérations d’un certain nombre de fonctions membranaires. Le miconazole présente un effet fongistatique par l’inhibition de la synthèse de stérol membranaire et un effet fongicide par altération de la fonction de barrière de la membrane fongique.

Microbiologie

Le miconazole possède un large spectre d’activité antifongique. Il est actif sur les espèces de Candida, y compris C. albicans, et aussi les espèces non albicans telles que C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, et C. pseudotropicalis.

Le miconazole possède également une activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positif (y compris Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus et Erysipelothrix insidiosa).

Les espèces de Candida les plus fréquemment rencontrées dans les candidoses buccales (C. albicans, C. glabrata, C. krusei et C. tropicalis) sont sensibles au miconazole.

Dans la plupart des études récentes, la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de miconazole varie de 0,03 à 1 µg/ml pour C. albicans et de 0,03 à 4 µg/ml pour C. non-albicans, dont C. glabrata et C. krusei qui sont intrinsèquement résistant au fluconazole.

Dans les essais cliniques chez les patients VIH positifs, Candida albicans est l'espèce la plus répandue (87,5%). Chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou, parmi les 321 isolats identifiés à l’inclusion, Candida albicans représente 62,6% des isolats et Candida non-albicans 37,4% [dont C. tropicalis (30,8%), C. krusei (22,5%), et C. glabrata (10,8%)].

La CMI₉₀ de miconazole pour les isolats cliniques de Candida (C. albicans: 87,5%, C. tropicalis 8% et C. parapsilosis 2,1%) mesurée au cours d'un essai clinique chez 577 patients VIH positifs, était de 0,25 µg/ml avant le traitement. Après 14 jours de traitement, aucune résistance au miconazole n’a été détectée.

Résistance aux médicaments

Une résistance clinique aux agents triazolés utilisés par voie systémique peut se produire dans les espèces de Candida. La résistance est déterminée par des mécanismes multiples, principalement des modifications en acides aminés et/ou dans la régulation de l'enzyme cible et de pompes à efflux. Plusieurs mécanismes co-existent fréquemment dans le même isolat. La résistance croisée parmi les azolés n'est pas complète, même au sein de la sous-classe des triazolés. La résistance croisée est fonction d'un certain nombre de facteurs, notamment les espèces évaluées, l’histoire clinique, le composé azolé choisi comme comparateur et le type de test de sensibilité qui est effectué.

Les concentrations critiques de résistance, corrélant l’activité in vitro avec l'efficacité clinique, n'ont pas été établies pour le miconazole.

Aucune résistance primaire des espèces de Candida vis-à-vis du miconazole, un azolé appartenant à la classe des imidazolés, n’a été décrite dans la littérature, et la résistance acquise au miconazole a rarement été décrite, même chez les patients traités à plusieurs reprises. Dans des expériences in vitro avec 150 isolats cliniques récents, l'exposition répétée au miconazole n'induit pas de résistance parmi les espèces de Candida sensibles ou résistantes aux triazolés.

Toutefois, une augmentation significative de la CMI du miconazole a été observée chez 2 souches sur 6 de Candida même si les CMIs sont restées inférieures à 0,5 µg/ml.

Par conséquent, l'émergence de souches résistantes au miconazole ne doit pas être exclue après une exposition répétée à des traitements antifongiques.

Expérience clinique

Dans une étude randomisée, comparative, en aveugle pour l’investigateur, menée chez des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou ayant été traités par radiothérapie (tous les patients avaient une mucite, une inflammation buccale ou un érythème et 96% avaient un flux salivaire réduit), le taux de réponse au jour 14 et le taux de rechute au jour 60 chez les patients ayant une réponse clinique complète (aucune lésion orale) étaient :

Dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, menée chez des patients VIH positifs, le taux de guérison clinique (aucun signe et aucun symptôme de candidose oropharyngée) après un traitement de 14 jours (entre le jour 17 et le jour 22) et le taux de rechute au jour 35 étaient les suivants :

Dans une étude ouverte, non comparative, incluant 25 patients VIH positifs traités avec le Loramyc, le taux de réponse au jour 14 était de 84% (IC 95%: 63,9; 95,5) et le taux de rechute au jour 45 était de 38,5% (IC95: 13,8 ; 68,4) chez les patients ayant une guérison clinique (aucun signe, aucun symptôme de candidose oropharyngée).

Les patients VIH positifs inclus dans les études cliniques étaient très immunodéprimés. Plus de 50% avaient un taux de CD₄⁺ <250/mm³, et 5% avaient un taux de CD₄⁺ <50/mm³, la charge virale était élevée (117 000 copies/ml).

Globalement dans les essais cliniques, 94,3% des comprimés de Loramyc adhérent à la gencive pendant plus de 6 heures

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La biodisponibilité orale du miconazole est faible (25-30%) car le miconazole est peu absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. La plus grande partie du miconazole absorbé est métabolisée par le foie. Une proportion inférieure à 1% de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans l’urine.

En cas d’insuffisance rénale, la pharmacocinétique du miconazole n’est pas altérée de façon significative. Il n’y a pas de métabolites actifs et la demi-vie d’élimination est de l’ordre de 20 heures.

Une administration unique de LORAMYC contenant 50 mg de miconazole à des sujets sains conduit à une concentration salivaire maximale moyenne de 15 µg/ml, atteinte 7 heures après l’administration du comprimé avec une aire sous la courbe (AUC_0-24h) de 55,23 µg.h/ml.

Après l'application d'un seul comprimé de Loramyc 50 mg, les concentrations salivaires de miconazole supérieures à 1 µg/ml (limite supérieure de la valeur de la CMI pour les souches de C. albicans) ont été atteintes en 1 heure et ont duré en moyenne 13 heures.

Les concentrations plasmatiques du miconazole étaient indétectables car inférieures à la limite de quantification (0,4 µg/ml) chez la majorité des sujets sains confirmant la faible absorption du miconazole à travers les muqueuses buccales et dans le tractus gastro-intestinal après déglutition de la salive.

Après 7 jours de traitement chez les patients, les concentrations plasmatiques de miconazole étaient indétectables (limite de quantification : 0,2 ng/ml) chez 21,5% des patients et étaient négligeables (inférieures à 10 ng/ml) chez plus de 90% des patients.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de toxicité par administration unique et répétée et les études de développement pré et post-natal, des effets toxiques n'ont été observés chez l'animal (souris, rat, lapin, chien) qu'à des doses supérieures (environ de 30 à > 900 fois) à la posologie maximale recommandée chez l'homme (0,7 mg/kg).

Des effets embryotoxiques mais non tératogènes du miconazole ont été observé dans les études de reproduction.

La batterie standard de tests de génotoxicité (Ames, aberration chromosomique, micronucleus) n'a pas révélé de potentiel génotoxique.

Les études de tolérance locale (sur poche jugale de hamster et test de sensibilisation de LLNA chez la souris) n'ont pas révélé de toxicité particulière.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été conduite avec le miconazole

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hypromellose 2208, Concentré de protéines de lait, Amidon de maïs, Lactose monohydraté, Laurilsulfate de sodium, Stéarate de magnésium, Talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon de sécurité enfant (polypropylène) contenant un agent dessiccant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VECTANS PHARMA

230 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 377 236 4 0 : 14 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale.