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WILSTART, poudres et solvants pour solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 28/09/2022
WILSTART, poudres et solvants pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Poudre 1 :
Facteur Willebrand humain .................................................................................................... 100 UI*
Par mL de solution reconstituée
* L'activité (UI) est déterminée par la méthode de dosage du cofacteur de la ristocétine du facteur Willebrand (VWF:RCo) par rapport à l'étalon international de facteur Willebrand concentré.
Après reconstitution avec 10 mL d'eau pour préparations injectables, un flacon contient 1000 UI de facteur Willebrand humain.
Avant l'ajout d'albumine, l'activité spécifique est égale ou supérieure à 50 UI VWF:RCo/mg de protéines.
Le taux résiduel de facteur VIII humain coagulant contenu dans le facteur Willebrand est habituellement inférieur ou égal à 10 UI/100 UI VWF:RCo.
Poudre 2 :
Un flacon contient nominalement 500 UI/5 mL de facteur VIII de coagulation humain après reconstitution, correspondant à une concentration de 100 UI/mL
L’activité (UI) est déterminée selon la méthode chromogénique de la Pharmacopée Européenne.
L'activité spécifique de FACTANE est supérieure ou égale à 100 UI/mg de protéines.
Produit à partir de plasma de donneurs humains.
FACTANE 100 UI/mL contient environ 30 UI/mL de facteur Willebrand.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudres et solvants pour solution injectable.
Composant 1 : La poudre est blanche ou jaune pâle, sous forme d’une poudre hygroscopique ou d’un solide friable. Le solvant est clair et incolore.
Composant 2 : Poudre ou solide friable, blanc ou jaune pâle. Le solvant est clair et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
WILSTART ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hémophilie A.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement substitutif de la maladie de Willebrand sans et, a fortiori, avec inhibiteur du facteur Willebrand, doit être pris en charge et surveillé par un spécialiste de l'hémostase.
Posologie
Une UI/kg de facteur Willebrand et une UI/kg de facteur VIII augmentent le taux plasmatique de VWF:RCo et de FVIII:C d'environ 0,02 UI/mL (2 %).
Des taux de VWF:RCo > 0,6 UI/mL (60 %) et de FVIII:C > 0,4 UI/mL (40 %) doivent être atteints.
L'hémostase est généralement assurée lorsque le facteur VIII coagulant (FVIII:C) atteint un taux de 0,4 UI/mL (40 %).
Le traitement à domicile peut être initié en accord avec le praticien.
WILSTART doit être administré immédiatement avant l’intervention ou le plus tôt possible après la survenue de l’épisode hémorragique ou du traumatisme sévère.
Les doses à administrer sont en général de 40 à 80 UI/kg de facteur Willebrand et de 20 à 40 UI/kg de facteur VIII et doivent être adaptées selon l’état clinique et le suivi biologique du patient.
Le traitement sera poursuivi, si nécessaire, par une préparation de facteur Willebrand avec un faible taux en FVIII.
Mode d'administration
WILSTART se présente sous forme de deux poudres dans deux flacons contenant respectivement du facteur Willebrand et du facteur VIII, à reconstituer chacune extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
WILSTART doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser 4 mL/minute.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, ce médicament peut entraîner la survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion afin de déceler l'apparition des symptômes. Les patients doivent être informés des signes précoces tels que prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, dyspnée, hypotension artérielle et réaction anaphylactique. En cas de survenue de ces symptômes, le traitement doit être interrompu immédiatement. En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.
En raison du risque potentiel de complications thrombo-emboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque cliniques ou biologiques connus, une surveillance biologique doit être instaurée avec la recherche des marqueurs précoces de thrombose. Une prévention des complications thrombo-emboliques veineuses doit être instaurée, selon les recommandations en usage.
Le médecin traitant doit être averti que la poursuite du traitement avec un facteur Willebrand contenant du facteur VIII peut entraîner une augmentation excessive du FVIII circulant. Chez ces patients recevant ce type de traitement, le taux plasmatique de FVIII:C doit être surveillé pour éviter son élévation excessive prolongée, ce qui peut potentialiser le risque de complications thrombotiques.
Pour cette raison l’utilisation de wilstart est limitée à la phase initiale du traitement. Le traitement sera poursuivi, si nécessaire, par une préparation de facteur Willebrand avec un faible taux en FVIII.
Les patients atteints de la maladie de Willebrand, en particulier ceux de type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur Willebrand. Si le taux plasmatique attendu de VWF:RCo n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par utilisation d’une dose appropriée, des analyses biologiques doivent être pratiquées afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur Willebrand. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteur, le traitement par facteur Willebrand peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. Ces patients doivent être pris en charge par des médecins spécialisés dans les troubles de l'hémostase.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. Une infection par le parvovirus B19 peut être grave pour les femmes enceintes (infection foetale) et les personnes immunodéficientes ou atteintes d'une augmentation de l'érythropoïèse (par exemple, d'une anémie hémolytique)
Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement des facteurs de coagulation est recommandée.
A chaque administration de WILSTART, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.
Ce médicament contient du sodium.
Un flacon (1000 UI) du composant 1 de WILSTART contient 0,3 mmol (6,9 mg) de sodium. Au-delà de 3300 UI injectées (quantité de sodium supérieure à 1 mmol), à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Population pédiatrique
Les mises en garde et précautions d’emploi s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
L'innocuité de WILSTART au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés. L'expérimentation animale est insuffisante pour établir la sécurité vis-à-vis de la reproduction, du déroulement de la grossesse, du développement de l'embryon ou du fœtus et du développement péri- et postnatal.
Par conséquent, WILSTART ne peut être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse ou de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été observé.
Bien que la tolérance à WILSTART soit bonne, des réactions allergiques ou anaphylactiques peuvent éventuellement survenir.
Des réactions telles que œdème de Quincke, brûlures ou picotements au point d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, prurit, hypotension artérielle, somnolence, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements ou dyspnée, n'ont pas été fréquemment observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une réaction anaphylactique sévère (voire état de choc).
De rares cas d'hyperthermie ont été observés.
L'apparition d'un inhibiteur du facteur Willebrand, en particulier chez les patients atteints du type 3 de la maladie, est très rare. Les patients traités avec du facteur Willebrand doivent cependant être soigneusement surveillés sur le plan clinique et biologique, en ce qui concerne le développement de ces inhibiteurs.
Si de tels inhibiteurs se développent, leur présence se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Ces anticorps peuvent apparaître simultanément à des réactions anaphylactiques. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un spécialiste de l’hémostase.
Par conséquent, la recherche d'inhibiteurs doit être effectuée chez les patients présentant une réaction anaphylactique.
Après correction du déficit en facteur Willebrand, en raison du risque potentiel de complication thrombo-embolique lors de situations à risque, une surveillance des premiers signes d’apparition de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée et une prévention des complications thrombo-emboliques devront être instaurées selon les recommandations en vigueur.
Chez les patients recevant un facteur Willebrand contenant du FVIII, des taux plasmatiques de FVIII:C maintenus trop élevés de façon prolongée peuvent potentialiser le risque de complications thrombotiques. Cependant, l’utilisation de wilstart est limitée à la phase initiale du traitement.
Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique 4.4.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Aucun cas de surdosage avec WILSTART n'a été rapporté.
Cependant, le risque de thrombose ne peut être exclu en cas de surdosage important, en particulier avec les facteurs Willebrand contenant du FVIII et dont le rapport FVIII:C/VWF:RCo est élevé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le facteur VIII et le facteur Willebrand sont des composants normaux du plasma humain et ils agissent comme le facteur VIII et le facteur Willebrand endogènes. Ces deux protéines possèdent des propriétés biochimiques, immunologiques et physiologiques distinctes et sont sous un contrôle génétique différent.
Dans le plasma, le facteur VIII est associé de façon non covalente au facteur Willebrand sous forme du complexe circulant facteur VIII / facteur Willebrand. Une fois activé, le facteur VIII agit comme cofacteur du facteur IXa afin d'activer le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine, qui transforme le fibrinogène en fibrine, aboutissant à la formation du caillot.
Le facteur Willebrand a une double action:
· Ayant la propriété de se lier au sous-endothélium vasculaire et à la membrane plaquettaire, il permet l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion ce qui assure l'hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement fréquemment observé du temps de saignement. Cet effet est en grande partie fonction du degré de multimérisation.
· Il se fixe au facteur VIII endogène et le stabilise en évitant que ce dernier ne soit rapidement dégradé. L'apport du facteur Willebrand, chez le patient atteint de la maladie de Willebrand, permet de normaliser le taux de facteur VIII endogène dans un délai de 6 heures après l'injection. Cet effet est durable et persiste lors des injections ultérieures.
L'apport de WILSTART permet de corriger les troubles de l'hémostase observés chez les malades atteints d'une maladie de Willebrand. Il permet de corriger simultanément et immédiatement l'hémostase primaire et l'hypocoagulabilité liée au faible taux circulant de facteur VIII.
Lors de la deuxième injection et des suivantes, l'apport complémentaire de facteur VIII exogène n'est plus nécessaire du fait de la stabilisation de facteur VIII endogène. Il convient alors d’utiliser du facteur Willebrand seul.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Une étude de pharmacocinétique avec WILFACTIN (facteur Willebrand humain) réalisée chez 8 patients atteints de la maladie de Willebrand de type 3 a montré que :
· le pic plasmatique du VWF:RCo est observé entre 30 minutes et 1 heure après l'injection,
· sa récupération moyenne est de 2,1 UI/dL/UI/kg injectée,
· sa demi-vie se situe entre 8 et 14 heures, avec une moyenne de 12 heures.
Une étude effectuée avec FACTANE (facteur VIII de coagulation humain) chez 12 patients atteints d'hémophilie A montré que :
· la récupération du FVIII:C est de 2,6 ± 0,7 UI/dL/UI/kg,
· la demi-vie est en moyenne de 12,1 ± 4,7 heures.
Il n'a pas été effectué d'étude de pharmacocinétique, avec FACTANE, chez les patients atteints de maladie de Willebrand.
5.3. Données de sécurité préclinique
WILSTART n'induit pas de phénomène toxique par administration unique chez la souris, lors de l'injection intraveineuse d'une dose de 1250 UI/kg de facteur Willebrand et de 625 UI/kg de facteur VIII.
Les données non cliniques ne laissent supposer aucune potentialité mutagène de WILSTART.
Composant 1 : Facteur Willebrand humain
Poudre : albumine humaine, chlorhydrate d'arginine, glycine, citrate de sodium et chlorure de calcium
Solvant : eau pour préparations injectables.
Composant 2 : Facteur VIII de coagulation humain
Poudre : saccharose, mannitol, glycine, chlorhydrate de lysine,chlorure de calcium dihydraté et inhibiteur de C1-estérase (humain)
Solvant : eau pour préparations injectables.
WILSTART ne doit pas être mélangé avec d'autre produit et(ou) médicament.
Seuls les dispositifs d'injection/perfusion homologués peuvent être utilisés car l'adsorption des protéines dérivées du plasma humain sur les surfaces internes de certains matériels de perfusion peut être responsable de l'échec du traitement.
3 ans.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité des deux solutions après mélange a été démontrée pendant 3 heures à 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, ce médicament peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant 6 mois maximum sans être remis au réfrigérateur pendant cette période. S'il n'est pas utilisé au bout de ces 6 mois, il doit être éliminé selon la réglementation en vigueur.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudres en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) et d'une capsule de protection + solvants en flacon (verre de type I ou de type II) muni d'un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d'une capsule de protection avec deux systèmes de transfert - boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Reconstitution des solutions :
Chaque boîte de WILSTART contient :
· le composant 1 constitué de la poudre 1000 UI de facteur Willebrand et de son solvant : 10 mL d'eau pour préparations injectables (flacons n° 1),
· le composant 2 constitué de la poudre 500 UI de facteur VIII et de son solvant : 5 mL d'eau pour préparations injectables (flacons n° 2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Composant 1 contenant le facteur Willebrand :
· Respecter les règles d'asepsie habituelles.
· Amener les deux flacons n° 1 (poudre et solvant) à température ambiante.
· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
· Désinfecter la surface de chaque bouchon.
· Retirer l’opercule du dispositif Mix2Vial. Sans extraire le dispositif de son emballage, enclencher l’extrémité bleue du Mix2Vial sur le bouchon du flacon de solvant.
Retirer puis jeter l’emballage. Prendre soin de ne pas toucher la partie désormais exposée du dispositif
· Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif et l’enclencher sur le flacon de poudre par la partie transparente du dispositif. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon de poudre. Maintenir l’ensemble et agiter doucement, d’un mouvement circulaire, pour dissoudre totalement le produit.
En maintenant la partie produit reconstituée d’une main et la partie solvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial
La mise en solution est généralement instantanée et doit être totale en moins de 10 minutes.
Composant 2 contenant le facteur VIII :
Procéder de la même façon en utilisant les deux flacons n° 2.
Les solutions obtenues sont limpides ou légèrement opalescentes, incolores ou légèrement jaunes. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.
Administration :
L’administration de WILSTART s'effectue après mélange des deux solutions (n° 1 et n° 2) dans une seringue d'au moins 15 mL en procédant comme suit :
· Tenir le flacon de produit reconstitué n°1 verticalement (bouchon vers le bas), en vissant une seringue stérile sur le dispositif Mix2Vial. Aspirer ensuite lentement le produit dans la seringue.
· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement (piston dirigé vers le bas), la dévisser et la revisser sur le dispositif Mix2Vial du flacon de produit reconstitué n°2.
· Tenir le flacon de produit reconstitué n°2 verticalement (bouchon vers le bas), et aspirer lentement le produit dans la seringue.
· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement (piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif Mix2Vial du flacon de produit reconstitué n°2 et le remplacer par une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne.
· Expulser l'air de la seringue et piquer la veine après désinfection.
· Injecter lentement la solution reconstituée par voie intraveineuse, sans dépasser un débit de 4 mL/minute.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3, AVENUE DES TROPIQUES
ZA DE COURTABOEUF
91940 LES ULIS
TEL : + 33 (0)1 69 82 70 04
E-mail : infomed@lfb.fr
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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