ANSM - Mis à jour le : 22/04/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Atosiban............................................................................................................................ 6,75 mg

Sous forme d’acétate

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

Solution transparente et incolore, d'un pH de 4,0-5,0 et d'une osmolalité de 265-320 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ATOSIBAN STRAGEN est indiqué pour retarder une naissance prématurée imminente chez des femmes adultes enceintes dans les cas suivants :

· contractions utérines régulières durant au moins 30 secondes à une fréquence supérieure ou égale à 4 fois par intervalle de 30 minutes,

· dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 pour les nullipares) et effacement ≥ 50 %,

· âge gestationnel de 24 à 33 semaines complètes,

· fréquence cardiaque fœtale normale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le traitement par l’atosiban doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

ATOSIBAN STRAGEN s'administre en intraveineuse en trois étapes successives :

· un bolus initial (6,75 mg) administré grâce à ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable,

· suivi immédiatement d'une dose élevée perfusée en continu (perfusion de charge 300 microgrammes/minute) de ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, pendant trois heures,

· suivie enfin d'une dose plus faible de ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable (perfusion de 100 microgrammes/minutes) pendant 45 heures au maximum.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures. La dose totale administrée lors d'un cycle complet de traitement par ATOSIBAN STRAGEN ne doit de préférence pas dépasser 330,75 mg d'atosiban.

Le traitement en intraveineuse par injection du bolus initial de ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable doit commencer le plus rapidement possible après le diagnostic de travail prématuré. Une fois le bolus injecté, commencer la perfusion (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit d’ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable). En cas de persistance des contractions utérines pendant le traitement par ATOSIBAN STRAGEN, un autre traitement devra être envisagé.

Le tableau ci-dessous indique la posologie complète de l'injection du bolus suivie de la perfusion :

Renouvellement du traitement :

Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, il doit aussi commencer par l'injection d'un bolus de ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, suivie d'une perfusion d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion.

Patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientes présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : en effet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l’atosiban chez les femmes enceintes de moins 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Pour prendre connaissance des instructions sur la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

L’atosiban ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;

· rupture prématurée des membranes après 30 semaines de gestation ;

· fréquence cardiaque fœtale anormale ;

· hémorragie utérine ante-partum nécessitant un accouchement immédiat ;

· éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

· mort fœtale in utero ;

· suspicion d'infection intra-utérine ;

· placenta praevia ;

· hématome rétroplacentaire :

· tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant dangereuse toute poursuite de la grossesse

· hypersensibilité à la ou aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lorsque l'atosiban est utilisé chez des patientes pour lesquelles il n'est pas possible d'exclure une rupture prématurée des membranes, les bénéfices d'un accouchement retardé doivent être évalués au regard du risque potentiel de chorioamnionite.

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientes présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : en effet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine. L'atosiban doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant un trouble de la fonction hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le recul clinique est limité concernant l'utilisation de l'atosiban en cas de grossesse multiple ou pour le groupe d'âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines en raison du petit nombre de patientes traitées. Les bénéfices de l'atosiban dans ces sous-groupes sont donc incertains.

Un renouvellement du traitement par ATOSIBAN STRAGEN est possible, mais le recul clinique disponible concernant des renouvellements multiples, jusqu'à 3 renouvellements, est limité (voir rubrique 4.2). En cas de retard de croissance intra-utérine, la décision de poursuivre ou de renouveler l'administration d’atosiban dépend de l'évaluation de la maturité du fœtus.

Il conviendra d'envisager de surveiller les contractions utérines et la fréquence cardiaque du fœtus pendant l'administration de l'atosiban et en cas de persistance des contractions utérines.

En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, l'atosiban peut théoriquement faciliter la relaxation de l'utérus et une hémorragie en post-partum ; en conséquence il conviendra de surveiller les pertes sanguines après l'accouchement. Toutefois, aucune contraction utérine inadéquate n'a été observée en post-partum pendant les essais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments dotés d'une activité tocolytique, comme les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, sont associés à une augmentation du risque d'œdème pulmonaire. C'est pourquoi l'atosiban doit être utilisé avec précaution en cas de grossesse multiple et/ou d'administration concomitante d'autres médicaments dotés d'une activité tocolytique (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'atosiban ne devrait pas être impliqué dans des interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P450, car les études in vitro ont montré que l'atosiban n'est pas un substrat du système du cytochrome P450 et qu'il n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant les médicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et la bétaméthasone chez des volontaires saines. Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée entre l'atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'atosiban ne doit être utilisé que lorsqu'un travail prématuré a été diagnostiqué entre 24 et 33 semaines complètes de gestation.

Allaitement

Si, pendant sa grossesse, la femme allaite déjà un enfant, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par atosiban car la libération d'ocytocine pendant l'allaitement peut augmenter la contractilité utérine et aller à l'encontre de l'effet du traitement tocolytique.

Au cours des essais cliniques, aucun effet de l'atosiban n'a été observé sur l'allaitement. Le passage de petites quantités d'atosiban du plasma dans le lait maternel de femmes allaitant a été démontré.

Fertilité

Les études de toxicité embryofoetale n'ont pas révélé d'effet toxique de l'atosiban. Aucune étude n'a été menée sur la fertilité et le début du développement embryonnaire (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les éventuels effets indésirables de l'atosiban ont été décrits chez la mère pendant l'utilisation de l'atosiban au cours d’essais cliniques. Au total, 48 % des patientes traitées par l'atosiban ont eu des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés ont été généralement légers. Les nausées sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chez le nourrisson étaient inclus dans la plage de variation normale et leur incidence était comparable à celles des groupes placebo et sous bêtamimétique.

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Expérience post-marketing

Des événements respiratoires, dont des cas de dyspnée et d'œdème pulmonaire, en particulier en association avec l'administration concomitante d'autres médicaments dotés d'une activité tocolytique, tels que les antagonistes calciques et les bêta mimétiques et/ou chez des femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés en post marketing.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Peu de cas de surdosage d'atosiban ont été rapportés. Ils n'ont été accompagnés d'aucun signe ni symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres produits gynécologiques, code ATC : G02CX01.

Mécanisme d’action

ATOSIBAN STRAGEN contient de l'atosiban (DCI), un peptide de synthèse ([Mpa1, D Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-ocytocine) qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine pour réduire la fréquence des contractions et la tonicité de la musculature de l'utérus, ce qui entraîne une inhibition des contractions utérines. Il a aussi été démontré que l'atosiban se lie au récepteur de la vasopressine dont il inhibe donc l'effet. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effets cardiovasculaires.

Effets pharmacodynamiques

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandées s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Efficacité et sécurité clinique

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) incluent des données pour 742 femmes avec diagnostic de travail prématuré entre 23 et 33 semaines de gestation et randomisées pour recevoir l'atosiban (conformément à ce RCP) ou un bêta agoniste (à la dose titrée).

Critère d'évaluation principal : le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas besoin d'une tocolyse supplémentaire dans les 7 jours suivant le début du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n = 201) et 47,7 % (n = 163) des femmes traitées par l'atosiban et par β-agoniste (p = 0,0004), respectivement, n'avaient pas accouché et n'avaient pas eu besoin d'une tocolyse supplémentaire dans les 7 jours suivant le début du traitement. La plupart des échecs du traitement, dans l'étude CAP-001, ont été causés par une mauvaise tolérance. Les échecs du traitement dus à une efficacité insuffisante ont été significativement (p = 0,0003) plus fréquents dans le groupe atosiban (n = 48, 14,2 %) que dans le groupe bêta agoniste (n = 20, 5,8 %). Dans les études CAP-001, la probabilité de ne pas accoucher et de ne pas avoir besoin d'autres tocolytiques dans les 7 jours suivant le début du traitement a été similaire pour les femmes traitées par l'atosiban et traitées par bêtamimétiques à un âge gestationnel allant de la 24ème à la 28ème semaine. Toutefois, ce résultat a été obtenu avec un échantillon de très petite taille (n = 129 patientes).

Critères d'évaluation secondaires : les paramètres d'efficacité secondaires incluaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché dans les 48 heures suivant le début du traitement. Pour ce paramètre, il n'y a eu aucune différence entre les groupes atosiban et bêta mimétique.

L'âge gestationnel moyen (écart type) lors de l'accouchement a été le même dans les deux groupes : 35,6 (3,9) et 35,3 (4,2) semaines pour les groupes atosiban et β-agoniste, respectivement (p = 0,37). Le nombre d'admissions en unité de soins intensifs néonataux a été similaire dans les deux groupes de traitement (environ 30 %), de même que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (écart type) à la naissance a été de 2 491 (813) grammes dans le groupe atosiban et de 2 461 (831) grammes dans le groupe β-agoniste (p = 0,58).

Les résultats pour les fœtus et pour les mères n'ont apparemment pas différé entre le groupe atosiban et le groupe β-agoniste, mais les études cliniques n'étaient pas dotées d'une puissance suffisante pour exclure une éventuelle différence.

Sur les 361 femmes qui ont reçu le traitement par l'atosiban pendant les études de phase III, 73 ont reçu au moins un nouveau traitement, 8 ont reçu au moins 2 nouveaux traitements et 2 ont reçu 3 nouveaux traitements (voir rubrique 4.4).

Étant donné que la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'atosiban à un âge gestationnel inférieur à 24 semaines complètes n'ont pas été établies dans des études randomisées contrôlées, le traitement de ce groupe de patientes par l'atosiban n'est pas recommandé (voir rubrique 4.3).

Dans une étude contrôlée contre placebo, le nombre de morts fœtales/de nourrissons a été de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2 %) dans le groupe atosiban, dont deux survenus à cinq mois et à huit mois. Onze des 15 décès survenus dans le groupe atosiban sont survenus dans le cadre de grossesses avec un âge gestationnel de 20 à 24 semaines, bien que la répartition des patientes dans ce sous-groupe ait été inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo).

Pour les femmes avec un âge gestationnel supérieur à 24 semaines, il n'y a pas eu de différence entre les taux de mortalité (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Chez des femmes saines non enceintes recevant des perfusions d'atosiban (10 à 300 microgrammes/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

Distribution

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérés indépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré recevant de l'atosiban en perfusion (300 microgrammes/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant le début de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, min-max 298 à 533 ng/ml).

Une fois la perfusion terminée, la concentration plasmatique a rapidement décliné avec une demi-vie initiale (tα) et terminale (tβ) de 0,21 ± 0,01 et de 1,7 ± 0,3 heure, respectivement. La valeur moyenne de la clairance a été de 41,8 ± 8,2 litres/heure.

La valeur moyenne du volume de distribution a été de 18,3 ± 6,8 litres.

La fixation de l'atosiban aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre diffère fortement entre le compartiment maternel et le compartiment fœtal.

L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 microgrammes/minute à des femmes enceintes saines arrivées à terme, le ratio concentration fœtale/maternelle d'atosiban était de 0,12.

Biotransformation

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de sujets humains. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 (des-(Orn8, Gly-NH29) [Mpa1, D Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine) et de l’atosiban était de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion, respectivement. On ne sait pas si le métabolite M1 s'accumule dans les tissus.

L'atosiban n'est retrouvé qu'en petites quantités dans l'urine. Sa concentration urinaire est environ 50 fois inférieure à celle du métabolite M1. La proportion d'atosiban éliminée dans les fèces n'est pas connue. Le principal métabolite, M1, est environ 10 fois moins puissant que l'atosiban pour inhiber les contractions utérines induites par l'ocytocine in vitro. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique 4.6).

Élimination

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientes présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : en effet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine. L'atosiban doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant un trouble de la fonction hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez la femme (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucun effet toxique systémique a été observé au cours des études de toxicité intraveineuse de deux semaines (chez le rat et le chien) à des doses environ 10 fois supérieures à la dose thérapeutique humaine ni pendant les études de toxicité de trois mois menées chez le rat et le chien (jusqu'à 20 mg/kg/jour en SC). La dose sous-cutanée maximale d'atosiban n'entraînant aucun effet indésirable a été environ deux fois supérieure à la dose thérapeutique humaine.

Aucune étude n'a été menée sur la fertilité et le début du développement embryonnaire. Les études de toxicité pour la reproduction avec administration d'atosiban depuis l'implantation jusqu'aux derniers stades de la grossesse n'ont montré aucun effet sur les mères ni sur les fœtus. Le fœtus de rat a été exposé à des doses environ quatre fois supérieures aux doses reçues par un fœtus humain pendant les perfusions intraveineuses administrées à sa mère. Les études animales ont montré une inhibition de la lactation attendue en raison de l'inhibition de l'action de l'ocytocine.

L'atosiban n'a été ni oncogène ni mutagène dans les tests in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

Après ouverture du flacon, ce médicament doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Un flacon de solution injectable contient 0,9 ml de solution.

Flacons en verre incolore (type I) de 2 ml, fermés par des bouchons gris en caoutchouc (bromobutyl) recouverts de fluoropolymère, et munis d’une capsule en aluminium amovible fermée avec un disque en plastique.

Boîtes de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les flacons doivent être inspectés visuellement pour exclure la présence de particules et de coloration avant administration.

Préparation de la solution injectable :

Prélever 0,9 ml dans un flacon d’ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable et administrer lentement, en 1 minute, le bolus par voie intraveineuse sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique.

ATOSIBAN STRAGEN 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, doit être utilisé immédiatement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Une fois que le flacon a été ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Stragen France SAS

30 rue Edouard nieuport

69008 Lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 311 1 6 : Boîte de 1 flacon (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de la santé publique).

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