Résumé des caractéristiques du produit - DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg, comprimé pelliculé

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	DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 08/07/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Darunavir (sous forme de darunavir propylène glycolate)........................................................ 400 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 0,2496 mg de jaune orangé S (E110), 75,94 mg de lactose monohydraté et 55,55 mg de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale de couleur orange clair, portant la mention « 400 » gravée sur une face. Dimension : longueur : 18,2 ± 0,2 mm, largeur : 9,2 ± 0,2 mm et épaisseur : 5,7 ± 0,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DARUNAVIR REDDY PHARMA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg comprimé peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :

· naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2).

· pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l. Lors de l’instauration d’un traitement par darunavir chez des patients pré-traités par des ARV, l’utilisation de darunavir doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par DARUNAVIR REDDY PHARMA, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur médecin.

Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Posologie

DARUNAVIR REDDY PHARMA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR REDDY PHARMA.

Darunavir est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui sont incapables d’avaler les comprimés de darunavir.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Patients adultes pré-traités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, ou 600 mg comprimés.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg et 800 mg comprimés peuvent être utilisés pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

Les posologies recommandées sont les suivantes :

· Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶cellules/l (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour.

· Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, et 600 mg comprimés.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de darunavir et/ ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de darunavir et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence ou de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de DARUNAVIR REDDY PHARMA associé à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de DARUNAVIR REDDY PHARMA associé à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent darunavir doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi darunavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

DARUNAVIR REDDY PHARMA ne doit pas être utilisé chez les enfants :

- âgés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3)

- ou pesant moins de 15 kg dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg et 800 mg ne sont pas disponibles pour cette population. D’autres formulations sont disponibles, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du DARUNAVIR REDDY PHARMA 75 mg, 150 mg et 600 mg.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. Le darunavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). darunavir/ritonavir peut être envisagé comme alternative.

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre DARUNAVIR REDDY PHARMA une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :

· L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

· Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet therapeutique et un développement de résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition au médicament co-administré.

Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique au darunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :

· alfuzosine

· amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine

· astémizole, terfénadine

· colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5)

· les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)

· elbasvir / grazoprevir

· cisapride

· dapoxetine

· dompéridone

· naloxegol

· lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

· triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

· sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil

· simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)

· dabigatran, ticagrélor (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Darunavir 400 mg doit toujours être pris par voie orale avec une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec DARUNAVIR REDDY PHARMA.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, darunavir en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

Darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d’environ 90 % des concentrations C_min (voir rubrique 5.2). Les concentrations de cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir /ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir /ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant darunavir /ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. DARUNAVIR REDDY PHARMA est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.

Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.

Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.

Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et une hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :

· Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A : l’utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

· Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d’un des médicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec le darunavir boosté peut entraîner une C_min sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec le darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de DARUNAVIR REDDY PHARMA/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de darunavir 75 mg, 150 mg, et 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).

DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg contient du jaune orangé S (E110) susceptible d’entraîner une réaction de type allergique.

DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience totale en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

DARUNAVIR REDDY PHARMA 400 mg contient 55,55 mg de propylène glycol dans chaque comprimé. La co-administration avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase tel que l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir.

Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, le bocéprévir, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co-administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci-dessous).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d’interactions présentée dans le tableau n’a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat.

Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « darunavir boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d’exemples d’interactions médicamenteuses n’est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec le darunavir pour obtenir des informations sur la voir métabolique, les modalités d’interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS
Médicaments par classe thérapeutique	Interaction Variation de la moyenne géométrique (%)	Recommandations concernant la co-administration
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Dolutégravir	dolutégravir ASC ↓ 22% dolutégravir C_24h ↓ 38% dolutégravir C_max ↓ 11% darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques	darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le dolutégravir peuvent être utilisé sans adaptation posologique.
Raltégravir	Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir.	A ce jour, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec le raltégravir peut être utilisé sans adaptation posologique.
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine 400 mg une fois par jour	didanosine ASC ↓ 9% didanosine C_min ND didanosine C_max ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	darunavir boosté et la didanosine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de darunavir boosté avec de la nourriture.
Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour^‡	ténofovir ASC ↑ 22% ténofovir C_min ↑ 37% ténofovir C_max ↑ 24% ^# darunavir ASC ↑ 21% ^# darunavir C_min ↑ 24% ^# darunavir C_max ↑ 16% (↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)	La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé au ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques. darunavir co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l’adaptation posologique du ténofovir disoproxil.
Emtricitabine/ténofovir alafénamide	Ténofovir alafénamide ↔ Ténofovir ↑	La dose recommandée d’emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co-administration avec darunavir avec une faible dose de ritonavir
Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine	Non étudié. Sur la base des différentes voies d’élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l’abacavir pour lesquels le métabolisme n’est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n’est attendue entre ces médicaments et darunavir boosté.	darunavir boosté peut être utilisé avec ces INTI sans adaptation posologique. darunavir co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l’adaptation posologique de l’emtricitabine ou de la lamivudine.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz 600 mg une fois par jour	éfavirenz ASC ↑ 21% éfavirenz C_min ↑ 17% éfavirenz C_max ↑ 15% ^# darunavir ASC ↓ 13% ^# darunavir C_min ↓ 31% ^# darunavir C_max ↓ 15% (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) (↓ darunavir par induction du CYP3A)	Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l’exposition à l’éfavirenz peut être recommandée lorsque darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l’éfavirenz. L’association d’éfavirenz avec darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une C_min sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec darunavir /ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir /ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4). La co-administration avec darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Etravirine 100 mg deux fois par jour	étravirine ASC ↓ 37% étravirine C_min ↓ 49% étravirine C_max ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir C_max ↔	darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l’étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Névirapine 200 mg deux fois par jour	névirapine ASC ↑ 27% névirapine C_min ↑ 47% névirapine C_max ↑ 18% ^# les concentrations de darunavir étaient conformes aux données historiques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A)	darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec darunavir associé au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Rilpivirine 150 mg une fois par jour	rilpivirine ASC ↑ 130% rilpivirine C_min ↑ 178% rilpivirine C_max ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↓ 11% darunavir C_max ↔	darunavir boosté et la rilpivirine peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir ^†
Atazanavir 300 mg une fois par jour	atazanavir ASC ↔ atazanavir C_min ↑ 52% atazanavir C_max ↓ 11% ^# darunavir ASC ↔ ^# darunavir C_min ↔ ^# darunavir C_max ↔ Atazanavir: comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.	darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l’atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique. darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Indinavir 800 mg deux fois par jour	ndinavir ASC ↑ 23% indinavir C_min ↑ 125% indinavir C_max ↔ ^# darunavir ASC ↑ 24% ^# darunavir C_min ↑ 44% ^# darunavir C_max ↑ 11% Indinavir: comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.	Lorsqu’il est associé au darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d’indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d’intolérance. darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Saquinavir 1 000 mg deux fois par jour	^# darunavir ASC ↓ 26% ^# darunavir C_min ↓ 42% ^# darunavir C_max ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir C_min ↓ 18% saquinavir C_max ↓ 6% Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.	Il n’est pas recommandé d’associer darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir. darunavir co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg deux fois par jour	lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir C_min ↑ 23% lopinavir C_max ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%^‡ darunavir C_min ↓ 51%^‡ darunavir C_max ↓ 21%^‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir C_min ↑ 13% lopinavir C_max ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir C_min ↓ 55% darunavir C_max ↓ 21% ^‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées	En raison d’une diminution de l’exposition (ASC) au darunavir de 40%, des doses appropriées de l’association n’ont pas été établies. En conséquence, l’utilisation concomitante de darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir et de l’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc 150 mg deux fois par jour	maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc C_min ND maraviroc C_max ↑ 129% les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques	La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est co-administré avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA a1 ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine	En théorie, il est attendu que darunavir augmente les concentrations plasmatiques d’alfuzosine (inhibition du CYP3A).	La co-administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil	Non étudié. Le métabolisme de l’alfentanil dépend du CYP3A et peut par conséquent être inhibé par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.	L’utilisation concomitante avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut nécessiter de diminuer la posologie de l’alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide Flécaïnide Lidocaïne (systémique) Mexilétine Propafénone	Non étudié. darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et / ou CYP2D6).	La prudence est justifiée et une surveillance des concentrations thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces antiarythmiques lorsqu’ils sont coadministrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.
Amiodarone Bépridil Dronédarone Ivabradine Quinidine Ranolazine		La co-administration de darunavir boosté avec l’amiodarone, le bépridil, le dronédarone, l’ivabradine, la quinidine et la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Digoxine 0.4 mg en dose unique	digoxine ASC ↑ 61% digoxine C_min ND digoxine C_max ↑ 29% (↑ digoxine probablement par inhibition de la P-gp)	Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d’initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par darunavir boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour	clarithromycine ASC ↑ 57% clarithromycine C_min ↑ 174% clarithromycine C_max ↑ 26% ^# darunavir ASC ↓ 13% ^# darunavir C_min ↑ 1% ^# darunavir C_max ↓ 17% Les concentrations du 14-OH-clarithromycine n’étaient pas détectables en cas d’association avec darunavir /ritonavir. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp)	La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à darunavir boosté. Pour la posologie recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le Résumé des Caractéristiques du Produit de la clarithromycine doit être consulté.
ANTICOAGULANTS/ INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Non étudié. La co-administration de darunavir avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de l’anticoagulant, pouvant entraîner une augmentation du risque de saignements (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp).	L’utilisation de darunavir boosté avec ces anticoagulants n’est pas recommandée.
Dabigatran Ticagrélor Clopidogrel	Non étudié. La co-administration de darunavir boosté peut entraîner une augmentation importante de l'exposition au dabigatran ou au ticagrélor Non étudié. Il est attendu que la coadministration de clopidogrel avec du darunavir boosté entraine une diminution de la concentration plasmatique en métabolites actifs du clopidogrel, ce qui peut réduire l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.	L’utilisation de darunavir boosté avec dabigatran ou ticagrélor n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3). La co-administration de clopidogrel avec du darunavir boosté n’est pas recommandée. Il est recommandé d’utiliser d’autres antiplaquettaires qui ne sont pas affectés par l’induction ou l’inhibition des CYP (par ex. prasugrel)
Warfarine	Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est coadministrée au darunavir associé à une faible dose de ritonavir.	Il est recommandé de surveiller l’INR (international normalised ratio) lorsque la warfarine est associée au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital Phénytoïne	Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450)	darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments. L’utilisation de ces médicaments avec darunavir /cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Carbamazépine 200 mg deux fois par jour	carbamazépine ASC ↑ 45% carbamazépine C_min ↑ 54% carbamazépine C_max ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↓ 15% darunavir C_max ↔	Aucune adaptation de la dose de darunavir /ritonavir n’est recommandée. Si l’association de darunavir /ritonavir et de la carbamazépine s’avère nécessaire, la survenue possible d’effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d’association à darunavir /ritonavir L’utilisation de la carbamazépine avec darunavir co-administré avec le cobicistat est contre indiquée (voir rubrique 4.3).
Clonazépam	Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du clonazépam peut augmenter les concentrations du clonazépam. (inhibition du CYP3A).	Une surveillance clinique est recommandée lorsque darunavir boosté est co-administré avec du clonazépam.
ANTIDÉPRESSEURS
Paroxétine 20 mg une fois par jour	paroxétine ASC ↓ 39% paroxétine C_min ↓ 37% paroxétine C_max ↓ 36% ^# darunavir ASC ↔ ^# darunavir C_min ↔ ^# darunavir C_max ↔ sertraline ASC ↓ 49% sertraline C_min ↓ 49% sertraline C_max ↓ 44% ^# darunavir ASC ↔ ^# darunavir C_min ↓ 6% ^# darunavir C_max ↔	Si des antidépresseurs sont coadministrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir, il est recommandé de réaliser un dosage de l’antidépresseur reposant sur l’évaluation clinique de la réponse à l’antidépresseur. De plus, la réponse à l’antidépresseur doit être surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient un traitement par darunavir associé à une faible dose de ritonavir
Sertraline 50 mg une fois par jour	Contrairement à ces données obtenues avec darunavir /ritonavir, darunavir /cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).
Amitriptyline Désipramine Imipramine Nortriptyline Trazodone	L’utilisation concomitante de darunavir boosté et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l’antidépresseur. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).	Une surveillance clinique est recommandée lorsque darunavir associé à une faible dose de ritonavir est co-administré avec ces antidépresseurs et une adaptation posologique de l’antidépresseur peut être nécessaire.
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine	Non étudié. En théorie, darunavir coadministré avec du cobicistat est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de la metformine. (inhibition de MATE1)	Une surveillance attentive des patients et une adaptation posologique de la metformine est recommandée chez les patients qui prennent darunavir co-administré avec du cobicistat. (non applicable pour darunavir co-administré avec du ritonavir)
ANTIEMETIQUES
Dompéridone	Non étudié.	La co-administration de la dompéridone avec darunavir boosté est contre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole	Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450) Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec darunavir associé au cobicistat. (inhibition des enzymes du CYP450)	Le voriconazole ne doit pas être coadministré à darunavir associé à une faible dose de ritonavir sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.
Fluconazole Isavuconazole Itraconazole Posaconazole	Non étudié. darunavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’antifongique et le posaconazole, l’isavuconazole, l’itraconazole, ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)	La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu’une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.
Clotrimazole	Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC_24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population)
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine	Non étudié. L’utilisation concomitante de la colchicine et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l’exposition à la colchicine. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)	Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée avec darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.4).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/ Luméfantrine 80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et 60 heures	artéméther ASC ↓ 16% artéméther C_min ↔ artéméther C_max ↓ 18% dihydroartémisinine ASC ↓ 18% dihydroartémisinine C_min ↔ dihydroartémisinine C_max ↓ 18% luméfantrine ASC ↑ 175% luméfantrine C_min ↑ 126% luméfantrine C_max ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↓ 13% darunavir C_max ↔	darunavir et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans adaptation posologique; cependant, en raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avec prudence.
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine Rifapentine	Non étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaient d’importantes diminutions des concentrations d’autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres antiprotéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée la rifampicine.	L’association de la rifapentine et de darunavir boosté n’est pas recommandée. L’association de la rifampicine et de darunavir boosté est contre indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifabutine 150 mg un jour sur deux	rifabutine ASC ↑ 55% rifabutine C_min ↑ ND rifabutine C_max ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir C_min ↑ 68% darunavir C_max ↑ 39% somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé) L’étude d’interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à darunavir /ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d’environ 10 fois de l’exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l’ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la C_max restait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n’est disponible. (La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque darunavir co-administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.	Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine est justifée chez les patients recevant l’association avec darunavir co-administré au ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l’espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées. Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de darunavir /ritonavir, l’augmentation de l’exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adaptation posologique de darunavir /ritonavir. Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75% s’applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour. La co-administration de darunavir associé au cobicistat avec la rifabutine n’est pas recommandée.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib Nilotinib Vinblastine Vincristine	Non étudié. darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux. (inhibition du CYP3A)	Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co-administration avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir conduisant à un risque accru d’effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé à darunavir avec une faible dose de ritonavir. L’utilisation conconcomitante de l’évérolimus et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.
Evérolimus Irinotécan		L’utilisation conconcomitante de l’évérolimus ou de l’irinotécan et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.


ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine	Non étudié. darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces anti-psychotiques. (inhibition du CYP3A)	L’administration concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et de la quétiapine est contre indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3)
Perphénazine Rispéridone Thioridazine	Non étudié. darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces antipsychotiques. (inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-gp)	Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu’ils sont co-administrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.
Lurasidone Pimozide Sertindole		L’administration concomitante de darunavir associé à une faible dose de ritonavir et de la lurasidone, du pimozide ou du sertindole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
β-BLOQUANTS
Carvédilol Métoprolol Timolol	Non étudié. darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces β–bloquants. (inhibition du CYP2D6)	Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir et des β– bloquants. Une plus faible posologie du β–bloquant doit être envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine Diltiazem Félodipine Nicardipine Nifédipine Vérapamil	Non étudié. darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de canaux calciques. (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6)	Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir.
CORTICOSTÉROÏDES
Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (incluant la bétaméthasone, le budésonide, le fluticasone, le mométasone, la prédnisone et le triamcinolone)	Fluticasone ; au cours d’une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 μg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d’environ 86% (avec un intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale. Les effets d’une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. Autres corticostéroïdes : interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec darunavir avec une faible dose de ritonavir, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique	L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et de corticostéroïdes qui sont métabolisés par le CYP3A (par exemple propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes pris par inhalation ou voie nasale) peut augmenter le risque de développement d’effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroides métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pour détecter d’éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D’autres corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou par inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour l’utilisation à long terme.
Dexaméthasone (par voie systémique)	Non étudié. Le dexaméthasone peut diminuer l’exposition au darunavir. (induction du CYP3A)	Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est associé à darunavir boosté.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE
Bosentan	Non étudié. L’utilisation concomitante du bosentan et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A).	En cas d’administration concomitante avec darunavir et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée. La co-administration de darunavir associé au cobocistat et du bosentan n’est pas recommandée.
ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	darunavir boosté peut augmenter l’exposition au grazoprevir (inhibition du CYP3A et de l’OATP1B)	L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et d’elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)
Glécaprévir/pibrentasvir	En théorie, darunavir boosté peut augmenter l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3).	La co-administration de darunavir boosté avec glécaprévir/pibrentasvir n’est pas recommandée.
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir. (induction du CYP450)	darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), (voir rubrique 4.3). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis.
INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine Simvastatine	Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu’ils sont co-administrés avec darunavir associé à une faible dose de ritonavir. (inhibition du CYP3A)	L’augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L’utilisation concomitante de darunavir coadministré avec une faible dose de ritonavir avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Atorvastatine 10 mg une fois par jour	atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois atorvastatine C_min ↑ ≈5,5-10 fois atorvastatine C_max ↑ ≈2 fois ^# darunavir/ritonavir atorvastatine ASC ↑ 290 % ^Ω atorvastatin Cmax ↑ 319 % Ω atorvastatine Cmin ND ^Ω ^Ω avec darunavir/cobicistat 800/150 mg	Lorsque l’administration d’atorvastatine et de darunavir boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d’atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.
Pravastatine 40 mg en dose unique	pravastatine ASC ↑ 81%¶ pravastatine C_min ND pravastatine C_max ↑ 63% une augmentation jusqu’à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets	Lorsque l’association de pravastine et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d’augmenter les doses jusqu’à l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.
Rosuvastatine 10 mg une fois par jour	rosuvastatine ASC ↑ 48%^║rosuvastatine C_max ↑ 144%^║ ^║ sur la base de données publiée avec darunavir/ritonavir rosuvastatine ASC ↑ 93%^§ rosuvastatine C_max ↑ 277%^§ rosuvastatine C_min ND^§ ^§ avec darunavir/cobicistat 800/150 mg	Lorsque l’administration de la rosuvastatine et de darunavir boosté est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d’augmenter la dose jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.
AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS
Lomitapide	En théorie, darunavir boosté devrait augmenter l’exposition au lomitapide en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A)	La co-administration est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Ranitidine 150 mg deux fois par jour	^# darunavir ASC ↔ ^# darunavir C_min ↔ ^# darunavir C_max ↔	darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut être co-administré avec les antagonistes des récepteurs H₂ sans adaptation posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Evérolimus	Non étudié. L’exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de co-administration avec darunavir boosté. (inhibition du CYP3A)	Un suivi des concentrations de l’agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de co-administration. L’utilisation concomitante de l’évérolimus et de darunavir boosté n’est pas recommandée.
AGONISTES BETA INHALÉS
Salmétérol	Non étudié. L’utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol.	L’utilisation concomitante du salmétérol et de darunavir boosté n’est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d’évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour	R(-) méthadone ASC ↓ 16% R(-) méthadone Cmin ↓ 15% R(-) méthadone Cmax ↓ 24% darunavir /cobicistat peut, à l’inverse, augmenter les concentrations plasmatiques de la méthadone (voir le RCP du cobicistat).	Aucune adaptation posologique de la méthadone n’est nécessaire lors de l’initiation de la co-administration avec darunavir boosté. Cependant, une adaptation posologique de la méthadone peut être nécessaire lors d’une co-administration au long cours en raison. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.
Buprénorphine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg une fois par jour	buprénorphine ASC ↓ 11% buprénorphine C_min ↔ buprénorphine C_max ↓ 8% norbuprénorphine ASC ↑ 46% norbuprénorphine C_min ↑ 71% norbuprénorphine C_max ↑ 36% naloxone ASC ↔ C_max naloxone C_min ND naloxone C_max ↔	La significativité clinique de l’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n’a pas été établie. Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-administration avec darunavir boosté n’apparait pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.
Fentanyl Oxycodone Tramadol	En théorie, darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A)	Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration de darunavir boosté et de ces analgésiques.
CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES
Drospirénone Éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg une fois par jour) Ethinylestradiol Noréthistérone 35 µg/1 mg une fois par jour	drospirénone ASC ↑ 58 %^€ drospirénone C_min ND^€ drospirénone C_max ↑ 15 %^€ éthinylestradiol ASC ↓ 30 %^€ éthinylestradiol C_min ND^€ éthinylestradiol Cmax ↓ 14 %^€ ^€ avec darunavir/cobicistat éthinylestradiol ASC ↓ 44% ^βéthinylestradiol C_min ↓ 62% ^βéthinylestradiol C_max ↓ 32% ^β noréthistérone ASC ↓ 14% ^βnoréthistérone C_min ↓ 30% ^βnoréthistérone C_max ↔ ^β ^β avec darunavir/ritonavir	Lorsque darunavir est co-administré avec un produit contenant de la drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d’hyperkaliémie. Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d’œstrogène sont co-administrés avec darunavir boosté. Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif.
ANTAGONISTES OPIOÏDES
Naloxegol	Non étudié.	La co-administration de darunavir boosté et du naloxegol est contre-indiquée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des troubles de l’érection Avanafil Sildénafil Tadalafil Vardénafil	Au cours d’une étude d’interaction^# , il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafil co-administré avec darunavir et une faible dose de ritonavir.	L’association de l’avanafil et de darunavir boosté est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante des autres inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement des troubles de l’érection et de darunavir boosté doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration à darunavir boosté, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.
Dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire Sildénafil Tadalafil	Non étudié. L’utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil. (inhibition du CYP3A)	Il n’a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire co-administré avec darunavir boosté. Le risque d’évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C’est pourquoi la co-administration de darunavir boosté et du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec darunavir boosté n’est pas recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole 20 mg une fois par jour	^# darunavir ASC ↔ ^# darunavir C_min ↔ ^# darunavir C_max ↔	darunavir boosté peut être coadministré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone Clorazépate Diazépam Estazolam Flurazépam Midazolam (voie parentérale) Zolpidem Midazolam (voie orale) Triazolam	Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont fortement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec darunavir boosté peut entraîner une forte augmentation des concentrations de ces médicaments. Si le midazolam par voie parentérale est coadministré avec darunavir boosté, ceci peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l’utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam.	Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir avec des sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec darunavir boosté, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée. darunavir boosté avec le triazolam est contre-indiqué avec le triazolam ou le midazolam par voie orale (voir rubrique 4.3)
TRAITEMENT DE L’EJACULATION PRECOCE
Dapoxétine	Non étudié.	La co-administration de darunavir boostée avec la daloxétine est contre-indiquée.
MEDICAMENTS UROLOGIQUES
Fésotérodine Solifénacine	Non étudié.	Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou solifénacine peut être nécessaire.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi de darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

DARUNAVIR REDDY PHARMA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant.

Le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant du darunavir doivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec darunavir/cobicistat (N= 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations
Peu fréquent	herpès simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent	thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
Rare	hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse)
Affections endocriniennes
Peu fréquent	hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
Peu fréquent	goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
Fréquent	insomnie
Peu fréquent	dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido
Rare	état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation
Affections du système nerveux
Fréquent	céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
Peu fréquent	léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire, somnolence
Rare	syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent	hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
Rare	trouble de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent	infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle QT, tachycardie
Rare	infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
Peu fréquent	Hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
Rare	rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée
Fréquent	vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent	pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse, haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
Rare	stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
Fréquent	augmentation de l’alanine aminotransférase
Peu fréquent	hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
Peu fréquent	œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles
Rare	DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
Indéterminée	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent	myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
Rare	raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie
Rare	diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent	dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent	asthénie, fatigue
Peu fréquent	pyréxie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur
Rare	frissons, sensation d’état anormal, xérosis

Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes

Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Fréquent	hypersensibilité (médicamenteuse)
Peu fréquent	syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
Affections psychiatriques
Fréquent	rêves anormaux
Affections du système nerveux
Très fréquent	céphalées
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée, nausées
Fréquent	vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques
Peu fréquent	pancréatite aiguë,
Affections hépatobiliaires
Fréquent	augmentation des enzymes hépatiques
Peu fréquent	hépatite, hépatite cytolytique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux, prurigineux, l’éruption cutanée généralisée et la dermatite allergique)
Fréquent	oedème de Quincke, prurit, urticaire
Rare	DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) , syndrome de Stevens-Johnson
Indéterminée	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent	myalgies
Peu fréquent	ostéonécrose*
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent	gynécomastie*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent	fatigue
Peu fréquent	asthénie
Investigation
Fréquent	augmentation de la créatininémie

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été notés au cours du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avec darunavir/cobicistat.

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions cutanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant darunavir /ritonavir + raltégravir qu’avec les associations contenant darunavir /ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir /ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant du darunavir en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage par darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87μM à > 100 μM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

	ARTEMIS Semaine 192	ODIN Semaine 48		TITAN Semaine 48
	darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343	darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=294	darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=296	darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=298
Nombre total d’échec virologiques^a, n (%)	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
Rebonds	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Absence de réponse	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutations^b, n/N
Mutations primaires (majeures) aux IP	0/43	1/60	0/42	6/28
Mutations de résistance aux IP	4/43	7/60	4/42	10/28
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N
IP
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprénavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n’a été observée.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l’essai ARTEMIS :

ARTEMIS

Semaine 48^a

Semaine 96^b

Résultats

darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour

N=343

Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346

Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)

darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour

N=343

Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346

Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)

ARN du VIH-1

< 50 copies/mlc

Tous les patients

83,7%

(287)

78,3%

(271)

5,3%

(-0,5; 11,2)^d

79,0%

(271)

70,8%

(245)

8,2%

(1,7; 14,7)^d

Patients avec :

ARN VIH à l’inclusion

< 100 000

85,8%

(194/226)

84,5%

(191/226)

1,3%

(-5,2; 7,9)^d

80,5%

(182/226)

75,2%

(170/226)

5,3%

(-2,3; 13,0)^d

ARN VIH à l’inclusion

≥ 100 000

79,5%

(93/117)

66,7%

(80/120)

12,8%

(1,6; 24,1)^d

76,1%

(89/117)

62,5%

(75/120)

13,6%

(1,9; 25,3)^d

Taux CD4+ à l’inclusion

< 200

79,4%

(112/141)

70,3%

(104/148)

9,2%

(-0,8; 19,2)^d

78,7%

(111/141)

64,9%

(96/148)

13,9%

(3,5; 24,2)^d

Taux CD4+ à l’inclusion

≥ 200

86,6%

(175/202)

84,3%

(167/198)

2,3%

(-4,6; 9,2)^d

79,2%

(160/202)

75,3%

(149/198)

4,0%

(-4,3; 12,2)^d

Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 10⁶ /L)^e

137

141

171

188

^a Données basées sur les analyses à la semaine 48

^b Données basées sur les analyses à la semaine 96

^c Imputations selon l’algorithme TLOVR

^d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

^e Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir /ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN
Résultats	darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N=294	darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=296	Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6.1; 8.5)^b
< 50 copies/ml^a
Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)
< 100 000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 10⁶cellules/l)
≥ 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
Avec une souche
VIH-1
Type B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
Autre^c	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 10⁶ /L)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR

^b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

^c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

^d Différence entre les moyennes

^e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

Darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x10⁶ /l (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

Population pédiatrique

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log₁₀par rapport à l’inclusion.

DIONE
Résultats à la semaine 48	darunavir /ritonavir N=12
ARN VIH-1< 50 copies/mla	83,3% (10)
Variation du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion^b	14
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion^b	221
Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log₁₀par rapport à l’inclusion	100 %

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit du darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α1-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le t ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30% inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de DARUNAVIR REDDY PHARMA doivent être pris avec du ritonavir et en présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au ¹⁴C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de ¹⁴C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de ¹⁴C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir /ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir /ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1< 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir /ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir /ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période postpartum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n=12)^a	Troisième trimestre de grossesse (n=12)	Période post-partum (6-12 semaines) (n=12)
C_max, ng/ml	4 668 ± 1 097	5 328 ± 1 631	6 659 ± 2 364
ASC_12h, ng.h/ml	39 370 ± 9 597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
C_min, ng/ml	1 922 ± 825	2 661 ± 1 269	2 851 ± 2 216

^a n=10 pour l’ASC_12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n=17)	Troisième trimestre de grossesse (n=15)	Période post-partum (6-12 semaines) (n=16
C_max, ng/ml	4 964 ± 1 505	5 132± 1 198	7 310 ± 1 704
ASC_12h, ng.h/ml	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
C_min, ng/ml	1 248 ± 542	1 075 ± 594	1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max , de l’ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max , de l’ASC_12h et de la _min en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max , de l’ASC24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max , de l’ASC24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période postpartum.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période postpartum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d’environ 90% de la C_min. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-dessous).

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n=7)	Troisième trimestre de grossesse (n=6)	Période post-partum (6-12 semaines) (n=6)
C_max, ng/ml	4 340 ± 1 616	4 910± 970	7 918 ± 2 199
ASC_12h, ng.h/ml	47 293 ± 19 058	47 991 ± 9 879	99 613 ± 34 862
C_min, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1 538 ± 1 344

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hématoencéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces.

Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Phase interne : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone K30, crospovidone, silice colloïdale anhydre.

Phase externe : Stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé (orange-2) : Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogols (E1521), talc (E553b), jaune orangé S (E110).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP) fermé par un opercule thermoscellé.

1 flacon de 60 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 575 5 8 : 60 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE