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CISATRACURIUM HIKMA 2 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 09/12/2024
CISATRACURIUM HIKMA 2 mg/mL, solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Bésilate de cisatracurium..................................................................................................... 2,68 mg
Quantité correspondante en cisatracurium............................................................................. 2,00 mg
Pour 1 mL de solution.
Une ampoule de 2,5 mL contient 5 mg de cisatracurium.
Une ampoule de 5 mL contient 10 mg de cisatracurium.
Une ampoule de 10 mL contient 20 mg de cisatracurium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable/pour perfusion.
Solution incolore à jaune pâle ou jaune-verdâtre. Pratiquement exempte de particules visibles.
Le pH de la solution est compris entre 3,0 et 3,8.
CISATRACURIUM HIKMA est un agent bloquant neuromusculaire non dépolarisant de durée d’action intermédiaire pour administration intraveineuse.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
À noter que CISATRACURIUM HIKMA ne doit pas être mélangé dans la même seringue ou administré simultanément par la même aiguille que l’émulsion injectable de propofol ou que des solutions alcalines telles que le thiopental sodique (voir rubrique 6.2).
CISATRACURIUM HIKMA ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destiné à être utilisé chez un seul patient.
Conseils de surveillance
Comme avec tous les curares, une surveillance des fonctions neuromusculaires est recommandée lors de l’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA afin d’ajuster individuellement les besoins posologiques.
Utilisation par injection intraveineuse en bolus
Posologie chez l’adulte
Intubation trachéale. La dose de CISATRACURIUM HIKMA recommandée pour l’intubation chez l’adulte est de 0,15 mg/kg (de poids corporel). Cette dose procure de bonnes ou d’excellentes conditions d’intubation trachéale 120 secondes après l’administration de CISATRACURIUM HIKMA, après induction de l’anesthésie par du propofol.
Des doses plus élevées réduisent le délai d’installation du bloc neuromusculaire.
Le tableau suivant résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenues après administration de CISATRACURIUM HIKMA à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg (de poids corporel) chez des patients adultes sains au cours d’anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam) ou du propofol.
Tableau 1 : Données Pharmacodynamiques Moyennes Suite à l’administration d’un éventail de doses de Cisatracurium
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Dose de CISATRACURIUM HIKMA mg/kg (de poids corporel) |
Type d’anesthésie |
Délai de suppression de 90 % de T1* (min) |
Délai de suppression maximale de T1* (min) |
Délai de récupération spontanée de 25 % de T1* (min) |
|
0,1 |
Opioïdes |
3,4 |
4,8 |
45 |
|
0,15 |
Propofol |
2,6 |
3,5 |
55 |
|
0,2 |
Opioïdes |
2,4 |
2,9 |
65 |
|
0,4 |
Opioïdes |
1,5 |
1,9 |
91 |
* T1 : simple twitch ou première composante d’une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supra-maximale du nerf cubital.
L’anesthésie à l’enflurane ou à l’isoflurane peut prolonger jusqu’à 15 % la durée d’action d’une dose initiale de CISATRACURIUM HIKMA.
Entretien. Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d’entretien de CISATRACURIUM HIKMA. Une dose de 0,03 mg/kg (de poids corporel), administrée au cours d’une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.
L’injection de plusieurs doses d’entretien n’entraîne pas d’augmentation progressive de la durée de l’effet.
Récupération spontanée. Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de CISATRACURIUM HIKMA administrée. Au cours d’une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, les délais médians de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement de 13 et 30 minutes environ.
Antagonisation. Le bloc neuromusculaire induit par l’administration de CISATRACURIUM HIKMA est facilement antagonisé avec des doses standard d’anticholinestérasiques. Après administration de l’antagoniste à environ 10 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu’à récupération clinique complète (ratio T4/T1 ≥ 0,7) sont respectivement de 4 et 9 minutes environ.
Posologie chez l’enfant
Intubation trachéale (chez l’enfant âgé de 1 mois à 12 ans) : comme chez l’adulte, la dose d’intubation recommandée de CISATRACURIUM HIKMA est de 0,15 mg/kg (de poids corporel), administrée rapidement en 5 à 10 secondes. Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d’intubation trachéale 120 secondes après l’injection de CISATRACURIUM HIKMA. Les tableaux ci-dessous présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.
CISATRACURIUM HIKMA n’a pas été étudié pour l’intubation chez les enfants des classes ASA III-IV. Les données disponibles sur l’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.
Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, CISATRACURIUM HIKMA a une durée d’action plus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide que ceux observés chez l’adulte, dans des conditions anesthésiques similaires. De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont été observées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à 12 ans ; elles sont résumées dans les tableaux ci-dessous :
Tableau 2 : Enfants âgés de 1 à 11 mois
|
Dose de CISATRACURIUM HIKMA mg/kg (de poids corporel) |
Type d’anesthésie |
Délai de suppression de 90 % de T1* (min) |
Délai de suppression maximale de T1* (min) |
Délai de récupération spontanée de 25 % de T1* (min) |
|
0,15 |
Halothane |
1,4 |
2,0 |
52 |
|
0,15 |
Opioïdes |
1,4 |
1,9 |
47 |
Tableau 3 : Enfants âgés de 1 à 12 ans
|
Dose de CISATRACURIUM HIKMA mg/kg (de poids corporel) |
Type d’anesthésie |
Délai de suppression de 90 % de T1* (min) |
Délai de suppression maximale de T1* (min) |
Délai de récupération spontanée de 25 % de T1* (min) |
|
0,15 |
Halothane |
2,3 |
3,0 |
43 |
|
0,15 |
Opioïdes |
2,6 |
3,6 |
38 |
Quand l’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA n’est pas requise pour l’intubation : une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée. Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Tableau 4 : Enfants âgés de 2 à 12 ans
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Dose de CISATRACURIUM HIKMA mg/kg (de poids corporel) |
Type d’anesthésie |
Délai de suppression de 90 % de T1* (min) |
Délai de suppression maximale de T1* (min) |
Délai de récupération spontanée de 25 % de T1* (min) |
|
0,08 |
Halothane |
1,7 |
2,5 |
31 |
|
0,1 |
Opioïdes |
1,7 |
2,8 |
28 |
L’administration de CISATRACURIUM HIKMA après le suxaméthonium n’a pas été étudiée chez l’enfant (voir rubrique 4.5).
L’halothane est susceptible d’allonger jusqu’à 20 % la durée d’effet clinique d’une dose de CISATRACURIUM HIKMA. Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA chez les enfants au cours d’anesthésies avec d’autres agents anesthésiques fluorocarbones halogènes. Néanmoins, ces agents sont susceptibles d’allonger la durée d’effet clinique d’une dose de CISATRACURIUM HIKMA.
Entretien (chez l’enfant âgé de 2 à 12 ans). Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d’entretien de CISATRACURIUM HIKMA. Chez l’enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg (de poids corporel) administrée au cours d’une anesthésie à l’halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.
L’injection de plusieurs doses d’entretien n’entraîne pas d’augmentation progressive de la durée de l’effet.
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose d’entretien chez l’enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez l’enfant de moins de 2 ans suggèrent qu’une dose d’entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le bloc neuromusculaire cliniquement efficace d’une durée pouvant aller jusqu’à 25 minutes lors d’anesthésie aux opioïdes.
Récupération spontanée. Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de CISATRACURIUM HIKMA administrée. Au cours d’une anesthésie avec des opioïdes ou l’halothane, les délais médians de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement de 11 et 28 minutes environ.
Antagonisation. Le bloc neuromusculaire induit par l’administration de CISATRACURIUM HIKMA est facilement antagonisé avec des doses standard d’anticholinestérasiques. Après administration de l’antagoniste à environ 13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu’à récupération clinique complète (ratio T4/T1 ≥ 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.
Utilisation en perfusion intraveineuse
Posologie chez l’adulte et chez l’enfant de 2 à 12 ans
L’entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion de CISATRACURIUM HIKMA. Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg (de poids corporel)/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % de suppression de T1 après l’apparition de signes de récupération spontanée. Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de 1 à 2 μg/kg (de poids corporel)/min (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients.
Il peut être nécessaire de réduire jusqu’à 40 % le débit de perfusion si CISATRACURIUM HIKMA est administré au cours d’anesthésies à l’isoflurane ou à l’enflurane (voir rubrique 4.5).
Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans la solution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient. Le tableau suivant fournit des règles d’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA non dilué.
Tableau 5 : Débit de perfusion de CISATRACURIUM HIKMA 2 mg/mL, solution pour injection/perfusion
|
Poids corporel du patient (kg) |
Dose (μg/kg/min) |
Débit de perfusion |
|||
|
1,0 |
1,5 |
2,0 |
3,0 |
||
|
20 |
0,6 |
0,9 |
1,2 |
1,8 |
mL/h |
|
70 |
2,1 |
3,2 |
4,2 |
6,3 |
mL/h |
|
100 |
3,0 |
4,5 |
6,0 |
9,0 |
mL/h |
La perfusion continue à débit constant de CISATRACURIUM HIKMA ne provoque pas d’augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.
Après arrêt de la perfusion de CISATRACURIUM HIKMA, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d’un bolus unique.
Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins d’1 mois)
L’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA chez le nouveau-né n’est pas recommandée dans la mesure où elle n’a pas été étudiée dans cette population de patients.
Posologie chez le patient âgé
Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patients âgés. Chez ces patients, CISATRACURIUM HIKMA a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares, il peut avoir un délai d’action légèrement plus long.
Posologie chez l’insuffisant rénal
Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal.
Chez ces patients, CISATRACURIUM HIKMA a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais il peut avoir un délai d’action légèrement plus long.
Posologie chez l’insuffisant hépatique
Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique au stade terminal.
Chez ces patients, CISATRACURIUM HIKMA a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais il peut avoir un délai d’action légèrement plus court.
Posologie chez le patient atteint d’une pathologie cardiovasculaire
L’administration de CISATRACURIUM HIKMA par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologie cardiovasculaire sévère (classe I à III de la classification de la New York Heart Association) et subissant une intervention pour pontage aorto-coronarien (PAC) n’a pas provoqué d’effets cardiovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allant jusqu’à 0,4 mg/kg (8 x DE95). Toutefois, les données pour des doses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population de patients).
CISATRACURIUM HIKMA n’a pas été étudié chez les enfants subissant une intervention de chirurgie cardiaque.
Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)
CISATRACURIUM HIKMA peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez les adultes en USI.
Un débit de perfusion initial de CISATRACURIUM HIKMA de 3 μg/kg (de poids corporel)/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez l’adulte en USI. Il peut exister d’importantes variations interindividuelles des besoins posologiques qui peuvent augmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des études cliniques, le débit moyen de perfusion a été de 3 μg/kg/min [intervalle de 0,5 à 10,2 μg/kg (de poids corporel)/min (0,03 à 0,6 mg/kg/h)].
Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion au long cours (jusqu’à 6 jours) de CISATRACURIUM HIKMA chez les patients en USI a été de 50 minutes environ.
Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM HIKMA chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que les autres muscles squelettiques, mais n’a pas d’effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif. CISATRACURIUM HIKMA ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l’utilisation et l’action des curares ou sous leur contrôle. Du matériel d’intubation trachéale, d’assistance respiratoire et d’oxygénation artérielle adéquate doit être disponible.
Lors de l’administration de CISATRACURIUM HIKMA, une attention particulière sera portée aux patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité à d’autres curares, car un taux élevé de réactions d’hypersensibilité croisée (supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté (voir rubrique 4.3).
Le cisatracurium n’a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, CISATRACURIUM HIKMA n’a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.
Les patients atteints de myasthénie et d’autres pathologies neuromusculaires ont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares non dépolarisants. Il est donc recommandé de ne pas dépasser une dose initiale de 0,02 mg/kg de CISATRACURIUM HIKMA chez ces patients.
Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.
Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA chez le nouveau-né de moins d’1 mois, en l’absence d’études dans cette population de patients.
Le cisatracurium n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d’hyperthermie maligne. Les études réalisées chez les porcs sensibles à l’hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenche pas ce syndrome.
Il n’y a pas eu d’étude du cisatracurium chez les patients devant subir une intervention chirurgicale sous hypothermie induite (25 °C à 28 °C).
Comme pour les autres curares, on peut s’attendre à ce que le débit de perfusion nécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans ces conditions soit significativement réduit.
Le cisatracurium n’a pas été étudié chez les brûlés ; toutefois, si CISATRACURIUM HIKMA, doit être administré à ces patients, comme pour les autres curares non dépolarisants, il faut envisager la possibilité d’une augmentation des besoins posologiques et d’une durée d’action plus courte.
CISATRACURIUM HIKMA est une solution hypotonique et ne doit pas être perfusé dans la même tubulure qu’une transfusion sanguine.
Patients en Unité de Soins Intensifs (USI) :
L’administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et de l’atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d’hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d’excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d’atracurium.
Du fait d’un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu’avec l’atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration de cisatracurium.
Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en USI qui avaient reçu entre autres de l’atracurium. Ces patients présentaient, en général, une ou plusieurs affections médicales prédisposant aux convulsions (par exemple : traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause à effet avec la laudanosine n’a pu être établie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Potentialisation de l’effet :
Par les agents anesthésiants tels que l’enflurane, l’isoflurane, l’halothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine, par d’autres curares non dépolarisants, ou par d’autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine), les antiarythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol et l’acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).
Dans de rares cas, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente voire induire un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces médicaments comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des antiarythmiques (procaïnamide, quinidine), des antirhumatismaux (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les corticoïdes, la phénytoïne et le lithium.
L’administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques.
Diminution de l’effet :
Une diminution de l’effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine.
Le traitement par des anticholinestérasiques utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, comme le donézépil, peut diminuer la durée et l’intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.
Pas d’effet :
L’administration préalable de suxaméthonium n’a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM HIKMA ou sur l’adaptation du débit de perfusion.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de CISATRACURIUM HIKMA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme est inconnu.
CISATRACURIUM HIKMA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse
On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Compte tenu de sa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur le nourrisson allaité si la mère reprend l’allaitement après dissipation des effets de la substance. Par mesure de précaution, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenir d’allaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c’est-à-dire pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion de cisatracurium.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les données provenant d’essais cliniques combinés ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables, de très fréquents à peu fréquents.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare < 1/10 000.
Données d’essais cliniques
Affections cardiaques
Fréquent : bradycardie
Affections vasculaires
Fréquent : hypotension
Peu fréquent : rougeur cutanée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : bronchospasme
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : éruption cutanée
Données post-commercialisation
Affections du système immunitaire
Très rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères, y compris un choc anaphylactique, ont été observées après l’administration d’agents curarisants. Dans de très rares cas, des réactions anaphylactiques sévères ont été rapportées chez des patients recevant CISATRACURIUM HIKMA en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très rare : myopathie, faiblesse musculaire
Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à la suite de l’administration prolongée de myorelaxants chez des patients en état grave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapie concomitante. Ces événements ont été peu fréquemment rapportés en association à CISATRACURIUM HIKMA et aucune relation de cause à effet n’a été établie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Symptômes et signes
Les principaux signes de surdosage attendus avec CISATRACURIUM HIKMA sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.
Prise en charge
Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l’oxygénation artérielle jusqu’à l’observation d’une respiration spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n’est pas modifiée par CISATRACURIUM HIKMA. La récupération peut être accélérée par l’administration d’anticholinestérasiques dès l’observation des premiers signes de récupération spontanée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le cisatracurium est un agent bloquant neuromusculaire.
Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiques de durée d’action intermédiaire de la famille des benzylisoquinolines.
Effets pharmacodynamiques
Les études cliniques chez l’homme montrent que l’administration de CISATRACURIUM HIKMA n’est pas associée à une libération dose-dépendante d’histamine, même à des doses allant jusqu’à 8 x DE95.
Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice pour antagoniser l’action de l’acétylcholine, provoquant un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est facilement antagonisée par des anticholinestérasiques, tels que la néostigmine ou l’édrophonium.
La DE95 (dose requise pour obtenir une suppression de 95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d’anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam).
La DE95 du cisatracurium chez l’enfant au cours d’une anesthésie à l’halothane est de 0,04 mg/kg.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le cisatracurium est dégradé dans l’organisme, au pH et à température physiologiques, par la réaction d’Hofmann (processus chimique) pour former de la laudanosine et un métabolite, l’acrylate monoquaternaire. L’acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former un métabolite, l’alcool monoquaternaire. L’élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes, mais le foie et les reins interviennent en premier dans l’élimination de ses métabolites.
Pharmacocinétique chez l’adulte
La pharmacocinétique en analyse non compartimentale du cisatracurium est indépendante de la dose, dans l’intervalle des doses étudiées (0,1 à 0,2 mg/kg, soit 2 à 4 x DE95).
L’analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit ces résultats jusqu’à 0,4 mg/kg (8 x DE95).
Les paramètres pharmacocinétiques, après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg de CISATRACURIUM HIKMA à des patients adultes sains opérés, sont résumés dans le tableau ci-dessous :
|
Paramètre |
Intervalle des valeurs moyennes |
|
Clairance |
4,7 à 5,7 mL/min/kg |
|
Volume de distribution à l’état d’équilibre |
121 à 161 mL/kg |
|
Demi-vie d’élimination |
22 à 29 min |
Pharmacocinétique chez le patient âgé
Il n’y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre le patient âgé et l’adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé.
Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal/hépatique
Il n’y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre l’insuffisant rénal ou hépatique au stade terminal et l’adulte jeune en bonne santé. Leurs profils de récupération sont également inchangés.
Pharmacocinétique au cours des perfusions
La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion de CISATRACURIUM HIKMA est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM HIKMA est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après injection en bolus unique.
Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)
La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de CISATRACURIUM HIKMA chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.
Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients en USI présentant une fonction rénale et/ou hépatique anormale (voir rubrique 4.4). Ces métabolites ne participent pas au bloc neuromusculaire
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n’ont pu être réalisées.
Pour les symptômes de toxicité, voir « Surdosage »
Toxicité subaiguë :
Des études de toxicité après administrations répétées, pendant 3 semaines chez le chien et le singe, n’ont pas montré de signes de toxicité spécifiques au produit.
Mutagénicité
Le cisatracurium ne s’est pas montré mutagène lors des tests de mutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu’à 5 000 µg/plaque.
Lors d’une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n’a été constatée pour des doses allant jusqu’à 4 mg/kg administrées en sous-cutané.
Le cisatracurium s’est montré mutagène lors d’un test de mutagénicité in vitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ou égales à 40 µg/mL.
La pertinence clinique d’une seule réponse positive à un test de mutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève est discutable.
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogenèse n’a été effectuée.
Toxicologie de la reproduction
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée. Les études de reproduction chez le rat n’ont révélé aucun effet indésirable du cisatracurium sur le développement fœtal.
Tolérance locale
Une étude d’administration en intra-artériel chez le lapin a montré que l’injection de CISATRACURIUM HIKMA est bien tolérée et qu’aucune modification liée au produit n’a été observée.
Par conséquent, il est recommandé de pas utiliser de soluté injectable de Ringer Lactate glucosé à 5 % ni de soluté injectable de Ringer Lactate comme diluant pour préparer les solutions de CISATRACURIUM HIKMA pour perfusion.
CISATRACURIUM HIKMA n’est stable qu’en solution acide et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue ou administré simultanément par la même aiguille que des solutions alcalines telles que le thiopental sodique. Il n’est pas compatible avec le kétorolac trométamol ni avec l’émulsion injectable de propofol.
Durée de conservation avant dilution : 18 mois
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant au maximum 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à 25 °C. Les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées (voir rubrique 6.6).
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
CISATRACURIUM HIKMA 2 mg/mL, solution injectable/pour perfusion
2,5 mL en ampoule (verre) : boîte de 5 et 10
5 mL en ampoule (verre) : boîte de 5 et 10
10 mL en ampoule (verre) : boîte de 5 et 10
Ampoules en verre neutre transparent de type I
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ce produit est à usage unique. N’utiliser que des solutions limpides et presque incolores ou très légèrement colorées en jaune/jaune-verdâtre. Le produit doit être contrôlé visuellement avant l’utilisation et si l’aspect visuel a changé ou si le contenant est endommagé, le produit doit être jeté.
La stabilité physico-chimique de la solution diluée de CISATRACURIUM HIKMA a été démontrée pendant au maximum 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à 25 °C à des concentrations comprises entre 0,1 mg/mL et 2 mg/mL dans les solutions pour perfusion suivantes, dans des contenants en chlorure de polyvinyle ou en polypropylène.
Chlorure de sodium (0,9 % m/v) pour perfusion intraveineuse.
Glucose (5 % m/v) pour perfusion intraveineuse.
Chlorure de sodium (0,18 % m/v) et glucose (0,45 % m/v) pour perfusion intraveineuse.
Chlorure de sodium (0,45 % m/v) et glucose (5 % m/v) pour perfusion intraveineuse.
Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doit être effectuée immédiatement avant utilisation ; dans le cas contraire, la solution diluée doit être conservée dans les conditions précisées à la rubrique 6.3.
Il a été démontré que CISATRACURIUM HIKMA est compatible avec les médicaments suivants qui sont utilisés couramment en périopératoire lorsqu’il est mélangé dans des conditions simulant une administration par perfusion intraveineuse à travers une tubulure en Y : chlorhydrate d’alfentanil, dropéridol, citrate de fentanyl, chlorhydrate de midazolam et citrate de sufentanil. Lorsque d’autres médicaments sont administrés par la même aiguille ou le même cathéter que CISATRACURIUM HIKMA, il est recommandé de rincer chaque médicament avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple du chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 % m/v).
Comme pour tous les médicaments injectés par voie intraveineuse, quand une petite veine est choisie comme site d’injection, la veine doit être rincée avec une solution intraveineuse adaptée, par exemple du chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 % m/v).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.
ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8, 8A E 8B
FERVENÇA
2705-906 TERRUGEM SNT
PORTUGAL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 551 025 0 2 : 2,5 mL en ampoule (verre). Boîte de 5 ampoules.
· 34009 551 025 1 9 : 5 mL en ampoule (verre). Boîte de 5 ampoules.
· 34009 551 025 2 6 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 5 ampoules.
· 34009 551 036 9 1 : 2,5 mL en ampoule (verre). Boîte de 10 ampoules.
· 34009 551 037 0 7 : 5 mL en ampoule (verre). Boîte de 10 ampoules.
· 34009 551 037 1 4 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 10 ampoules.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
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