ANSM - Mis à jour le : 03/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Voriconazole........................................................................................................................ 200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 259,76 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale (environ 16 mm de long x 8 mm de largeur), biconvexe, comportant la mention « V9CN » gravée en creux sur une face et la mention « 200 » gravée en creux sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :

Traitement des aspergilloses invasives.

Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.

Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.

Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

VORICONAZOLE BIOGARAN doit être principalement administré aux patients atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).

VORICONAZOLE BIOGARAN est aussi disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg et sous forme de poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg. En outre, d'autres marques proposent le voriconazole sous forme de poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/mL.

Traitement

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse soit celle de la forme orale de VORICONAZOLE BIOGARAN, afin d’obtenir, le premier jour, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

* Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition à long terme au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation posologique (adultes)

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration par voie orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus élevées, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci‑dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)

La dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car le métabolisme du voriconazole de ces jeunes adolescents est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Remarque : selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sont basées sur des études dans lesquelles le voriconazole a été administré sous forme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu d'un temps de transit gastro‑intestinal supposé limité chez les patients pédiatriques, l'absorption des comprimés peut être différente chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes. Il est donc recommandé d’utiliser la forme suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids)

La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation posologique (enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).

L'utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez les adultes et les enfants

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu’à 100 jours après celle‑ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d’âge respectifs. Voir les tableaux de traitement ci‑dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essais cliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement curatif et à la prophylaxie

Adaptation posologique

Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événements indésirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne peut être co-administrée avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg/kg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’association du voriconazole avec la rifabutine doit, si possible, être évitée. Cependant, si l’association est absolument nécessaire, la dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être co-administré avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. Une hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d’entretien chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients présentant une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazole chez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ictère, et doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés de VORICONAZOLE BIOGARAN doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide, la quinidine ou l’ivabradine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre‑indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également responsable d’une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante du voriconazole avec le naloxégol, un substrat du CYP3A4, car une augmentation des concentrations plasmatiques de naloxégol peut précipiter les symptômes de sevrage des opioïdes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante du voriconazole avec le tolvaptan car les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le voriconazole augmentent significativement les concentrations plasmatiques du tolvaptan (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante du voriconazole avec la lurasidone car des augmentations significatives de l’exposition à la lurasidone peuvent entraîner des effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le vénétoclax au début du traitement et pendant la phase de titration de dose de vénétoclax car le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques de vénétoclax et d’augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Il convient d’être prudent en cas d’administration de VORICONAZOLE BIOGARAN chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés (voir également rubrique 4.8).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des affections potentiellement pro-arythmogènes, telles que :

· allongement du QTc congénital ou acquis ;

· cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque ;

· bradycardie sinusale ;

· présence d’arythmie symptomatique ;

· médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains, l'effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalière habituelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 ms, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques graves sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d’autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autres facteurs de risques identifiables. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique chez les patients recevant VORICONAZOLE BIOGARAN. La prise en charge clinique des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice/risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice/risque du traitement ne justifie sa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables cutanés graves

· Phototoxicité

Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et pseudo-porphyrie. Il existe un risque potentiel accru de réactions cutanées/toxicité en cas d'utilisation concomitante d'agents photosensibilisants (par exemple, le méthotrexate, etc.). Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez des patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt de VORICONAZOLE BIOGARAN et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN est poursuivi malgré l’apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. VORICONAZOLE BIOGARAN doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde cutané (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à long terme).

· Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou d’issue fatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole. En cas de rash, le patient doit être étroitement surveillé et VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu si les lésions progressent.

Evénements cortico-surrénaliens

Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant des azolés, dont le voriconazole. Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des patients recevant des azolés avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des azolés sans corticostéroïdes, l’insuffisance cortico-surrénalienne est liée à l’inhibition directe de la stéroïdogenèse par les azolés. Chez les patients prenant des corticostéroïdes, l’inhibition de leur métabolisme par le CYP3A4 associée au voriconazole peut entraîner un excès de corticostéroïdes et une suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5). Un syndrome de Cushing avec et sans insuffisance cortico-surrénalienne ultérieure a également été rapporté chez des patients recevant du voriconazole simultanément avec des corticostéroïdes.

Les patients sous traitement à long terme par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés du fait qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et symptômes du syndrome de Cushing ou d’une insuffisance cortico-surrénalienne.

Traitement à long terme

Une exposition à long terme au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent donc envisager la nécessité de limiter l’exposition au voriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés comme liés au traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN à long terme (voir rubrique 4.8).

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt de VORICONAZOLE BIOGARAN doit être envisagé après avis pluridisciplinaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables visuels

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables rénaux

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies sévères traitées par voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple, chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique peut être envisagée dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les sujets pédiatriques de moins de deux ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les patients pédiatriques à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, même après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Glasdégib (substrat du CYP3A4)

Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole augmente les concentrations plasmatiques de glasdégib et augmente le risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5). Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il est recommandé d’effectuer fréquemment une surveillance ECG.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase (substrat du CYP3A4)

Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase métabolisés par le CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et le risque d’effets indésirables. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la posologie de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et une surveillance clinique étroite sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la P-gp)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après la publication d’une étude indépendante, l’utilisation concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC_0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, hydrocodone) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la C_max et de l’ASCt du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substances métabolisées par le CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 bien que l’augmentation de l’ASC dépende du substrat (voir le tableau ci-dessous).

Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction médicamenteuse ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. L’administration concomitante est contre‑indiquée lorsqu’il existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide et l’ivabradine), (voir ci‑dessous et rubrique 4.3).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci‑dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle de confiance à 90 % du rapport de la moyenne géométrique, située à l’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au‑dessus (↑) de l’intervalle 80–125 %. L’astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASCt, ASCt et ASC_0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle posologique, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l’infini.

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant : contre‑indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation de VORICONAZOLE BIOGARAN chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

VORICONAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont nettement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN.

Fertilité

Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été démontrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

VORICONAZOLE BIOGARAN a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2 000 sujets (dont 1 603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des troubles de la vision, une fièvre, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des céphalées, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité en fonction de l’âge, de la race ou du sexe.

Tableau listant les effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci‑dessous reprend, par classe de systèmes d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible, et leurs catégories de fréquence, rapportés chez 1 873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques sur le traitement (1 603) et sur la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :

* Effets indésirables rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation.

** La catégorie de fréquence est basée sur une étude observationnelle utilisant des données en conditions réelles provenant de sources de données secondaires en Suède.

¹ Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

² Y compris purpura thrombopénique immun.

³ Y compris raideur de la nuque et tétanie.

⁴ Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.

⁵ Y compris akathisie et parkinsonisme.

⁶ Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

⁷ Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. Voir rubrique 4.4.

⁸ Voir rubrique 4.4.

⁹ Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

¹⁰ Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.

¹¹ Y compris œdème péri‑orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles

Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ont disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel à long terme cliniquement significatif n’a été observé. Il y a eu des preuves d’atténuation en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère ; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’ont pas été associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des cas d’événements indésirables visuels prolongés ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables cutanés sévères ont été observés sous voriconazole, incluant syndrome de Stevens‑Johnson (SSJ) (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (rare), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4).

Le patient qui développe un rash doit être étroitement surveillé et le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été rapportées, en particulier lors des traitements à long terme (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez les patients traités par le voriconazole à long terme ; le mécanisme n’a pas été établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique portant sur le voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un événement indésirable) était de 18,0 % (319/1 768) chez les adultes et de 25,8 % (73/283) chez les sujets pédiatriques ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.

Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique grave, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique, comparative, en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % des sujets dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament à l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée au cours d’essais cliniques menés chez 288 patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans (169) et de 12 à < 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 patients pédiatriques supplémentaires âgés de 2 à < 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, rapportées comme événements indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les patients pédiatriques en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les patients pédiatriques contre 5,3 % chez les adultes). Les données post-commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1). Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés, post-commercialisation, chez des patients pédiatriques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Au cours des essais cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des patients pédiatriques, qui ont reçu des doses allant jusqu’à cinq fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a été rapporté.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique ; dérivés triazolés, code ATC : J02AC03.

Mécanisme d’action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha‑lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha‑méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2 425 ng/mL (intervalle interquartile : 1 193 à 4 380 ng/mL) et de 3 742 ng/mL (intervalle interquartile : 2 027 à 6 302 ng/mL). Aucune relation positive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les études thérapeutiques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations posologiques n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

Efficacité et sécurité clinique

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L’efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponse partielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp, y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp, y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis ; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii, Scedosporium spp, y compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp, y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d’Acremonium spp, Alternaria spp, Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 μg/mL.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Concentrations critiques

Des échantillons doivent être obtenus pour réaliser une culture fongique et d’autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d’isoler et d’identifier les micro‑organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti‑infectieux doit être modifié en conséquence.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’être humain sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.

Cependant, l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n’est pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les concentrations critiques établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Concentrations critiques de l’EUCAST

Expérience clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus — efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en termes de survie par rapport à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude en ouvert, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.

Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant au minimum 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (intervalle : 2–85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (intervalle : 2–232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le délai jusqu’au décès et le délai jusqu’à l’arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospective antérieure où une issue positive a été observée chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’environ 100 %).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

Candidémies chez les patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole, par rapport au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies, a été démontrée au cours d’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement (FT). Les patients pour lesquels aucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la FT ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’évaluation (FT, 2, 6, ou 12 semaines après la FT), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement. Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateur à chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

Infections réfractaires graves à Candida

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité ont étayé les données d’efficacité clinique.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 réponses partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été observée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’un organisme, y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs organismes. Chez 2 d’entre eux, le traitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci‑dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des infections fongiques invasives – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI prouvée ou probable

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative, en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament à l’étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption > 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament à l’étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 patients ont reçu de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament à l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères d’évaluation secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :

* Critère d’évaluation principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs de p obtenues après ajustement pour la randomisation

Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère d’évaluation principal de l’étude, c’est-à-dire le succès de la prophylaxie au Jour 180, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

LAM

* Critère d’évaluation principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour la randomisation

Conditionnement myéloablatif

* Critère principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour la randomisation

Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH avec antécédents d’IFI prouvée ou probable

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d’une étude multicentrique, non comparative, en ouvert et portant sur des adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de survenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament à l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au Jour 180 et de 70,0 % (28/40) à 1 an.

Durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu un traitement par voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, en ouvert, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant une candidémie (CIC) et de candidose œsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à < 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à < 18 ans. Le taux de réponse globale à la FT était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez ceux âgés de 12 à < 18 ans.

Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc

Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur initiale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1 200 et 1 600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 ms et de 7,0 ms après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’a présenté d’allongement du QTc ³ 60 ms par rapport à la valeur initiale et aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 ms pouvant être cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de patients. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire) correspondent à celles observées chez des sujets sains.

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour multiplie l’exposition (ASCt) par 2,5.

La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV.

Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des sujets.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graisses réduit la C_max et l’ASCt de 34 % et 24 %, respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est d’environ 4,6 L/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.

Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole était métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité inter‑individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 jouait un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents avaient, en moyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio‑marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Elimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en cas d’administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d’administrations orales répétées. La plus grande partie (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’administration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.

La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’élimination ne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Sexe

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la C_max et l’ASCt de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (³ 65 ans) aucune différence significative de la C_max et de l’ASCt n’a été observée entre les femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de sécurité et les concentrations plasmatiques observés chez les hommes et les femmes étaient similaires. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Personnes âgées

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets masculins sains, la C_max et l’ASCt des hommes âgés (³ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de C_max et d’ASCt n’a été observée chez les sujets féminins sains que ces femmes soient âgées (³ 65 ans) ou jeunes (18 à 45 ans).

Dans les études thérapeutiques, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été observée. Le profil de sécurité était similaire chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans. Des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études pharmacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le Jour 1, suivies d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter‑individuelle observée chez les patients pédiatriques était plus importante par rapport aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCt) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle. La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les patients pédiatriques qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par rapport aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 41 à 60 mL/min) à sévère (clairance de la créatinine < 20 mL/min), la pharmacocinétique du voriconazole n’a pas été significativement modifiée par l’insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était similaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale à des degrés divers (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose orale unique (200 mg) de voriconazole à des patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’altération de la fonction hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASCt était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chez des sujets présentant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie était l’organe cible. Une hépatotoxicité est survenue lors d’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’être humain, comme avec d’autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’être humain.

Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole était tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’être humain aux doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et post-natal menées chez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l’être humain aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail, a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante, et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol et correspondent à ceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration de voriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chez l’être humain aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, povidone K 29-32, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Plaquette en PVC/Alu en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ou 100 comprimés ; dose unitaire de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 567 5 2 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 567 7 6 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 567 8 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 567 9 0 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 568 0 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 568 13 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 568 3 7 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 568 4 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 568 5 1 : 30 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 201 1 0 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 201 2 7 : 100 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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