ANSM - Mis à jour le : 21/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque capsule molle contient 27,70 mg de tartrate de vinorelbine équivalant à 20 mg de vinorelbine.

Excipient à effet notoire :

Chaque capsule molle contient jusqu’à 26,91 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Capsule molle.

Capsule molle ovale de couleur marron clair.

Longueur environ : 11,3 mm.

Largeur environ : 6,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement :

· du cancer du poumon non à petites cellules (stade 3 ou 4),

· en monochimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique (stade 4) chez qui un traitement associant une anthracycline et un taxane a échoué ou n’est pas approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Il est recommandé de prendre VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie.

Posologie

En monothérapie :

Trois premières administrations :

Dose de 60 mg/m² de surface corporelle, administrée une fois par semaine.

Administrations suivantes :

Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m² une fois par semaine, à l'exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois en dessous de 500/mm³ ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm³ au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m² de surface corporelle.

Voir Tableau 1.

Tableau 1

Ajustement de dose :

Pour toute administration prévue à la dose de 80 mg/m² de surface corporelle par semaine, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm³ ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm³, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m² de surface corporelle par semaine pour les 3 administrations suivantes (voir aussi la rubrique 4.4).

Voir Tableau 2.

Tableau 2

Il est possible d’augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m² de surface corporelle par semaine si le nombre de neutrophiles n’est pas inférieur à 500/mm³ ou plus d’une fois compris entre 500 et 1000/mm³ au cours des trois dernières administrations réalisées à 60 mg/m², en accord avec le mode d’administration décrit pour les trois premières administrations.

Protocoles d’association :

Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m² correspond à une dose IV de 30 mg/m² et qu'une dose per os de 60 mg/m² correspond à une dose IV de 25 mg/m².

Ceci a été la base des protocoles d’association alternant formes IV et orale de vinorelbine améliorant l’acceptabilité du patient.

Pour les protocoles d’association avec d’autres cytostatiques, la dose exacte doit être prise à partir des protocoles de traitements qui se sont révélés efficaces dans le traitement de la maladie.

Général :

Même pour les patients dont la surface corporelle est > 2 m², la dose totale ne doit en aucun cas dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/m²) ou 160 mg par semaine (posologie à 80 mg/m²).

Durée d’utilisation :

La durée du traitement sera déterminée par le médecin en fonction de l’état du patient et du schéma thérapeutique choisi.

Administration chez les personnes âgées :

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différences significatives chez les personnes âgées au regard du taux de réponse, bien qu’une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne puisse être exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été étudiées, par conséquent, l’administration de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle est déconseillée (voir rubrique 5.1).

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique :

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle peut être administrée à la dose standard de 60 mg/m² par semaine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x limite supérieure de la normale (LSN), et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN). Chez les patient atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quel que soit le niveau d’ALAT et d’ASAT), VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle doit être administrée à une dose de 50 mg/m²/semaine. L’administration de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle chez l’insuffisant hépatique sévère n’est pas recommandée car il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance rénale :

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Instructions pour l’utilisation et la manipulation de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle voir rubrique 6.6.

Mode d’administration

Des capsules molles de différents dosages (20 et 30 mg) sont disponibles afin que la dose individuelle puisse être ajustée avec précision. En utilisant le tableau ci-dessous, la dose correspondante peut être déterminée pour chaque surface corporelle.

Surface corporelle [m2]	60 mg/m2 de surface corporelle dose [mg]	80 mg/m2 de surface corporelle dose [mg]
0.95 à 1.04	60	80
1.05 à 1.14	70	90
1.15 à 1.24	70	100
1.25 à 1.34	80	100
1.35 à 1.44	80	110
1.45 à 1.54	90	120
1.55 à 1.64	100	130
1.65 à 1.74	100	140
1.75 à 1.84	110	140
1.85 à 1.94	110	150
≥ 1.95	120	160

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle doit être administrée uniquement par voie orale.

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle doit être avalée en entier avec de l'eau, idéalement au moment des repas.

Les capsules doivent être avalées immédiatement, sans les mâcher, ni les sucer ou les dissoudre.

Tenir compte des précautions à prendre lors de l’administration de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle mentionnées à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d’autres vinca-alcaloïdes ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception fiable (voir rubrique 4.4 et 4.6),

· pathologie affectant l’absorption de manière importante,

· antécédent de résection chirurgicale étendue de l’estomac ou de l’intestin grêle,

· taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm³,

· infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines précédentes),

· taux de plaquette < 100 000/mm³,

· patients nécessitant une oxygénothérapie au long cours,

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté en chimiothérapie et disposant d’équipements de suivi des traitements cytotoxiques.

Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide contenu est irritant. Procéder au rinçage de la bouche avec de l'eau ou, de préférence, une solution saline isotonique.

Si la capsule est endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux.

Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être rapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée.

En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, une solution saline isotonique.

En cas de vomissements après la prise de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle, ne pas répéter l'administration de cette dose mais continuer comme prévu avec la prochaine dose programmée. Un traitement antiémétique tel que des antagonistes 5-HT₃ (exemple : ondansétron ou granisétron) peuvent réduire la fréquence de survenue des vomissements (voir rubrique 4.5). La vinorelbine en capsule molle présente une incidence plus élevée de nausées ou vomissements que la forme injectable. Un traitement prophylactique antiémétique est recommandé.

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux (hémoglobinémie, numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes seront vérifiées avant chaque administration du produit). Les fonctions hépatique et rénale doivent également être surveillées régulièrement, de même que les électrolytes sériques.

La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique :

· si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm³ et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm³, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres,

· en ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m² par semaine après la troisième administration, se reporter à la rubrique 4.2,

· en ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m², si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm³ ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm³, il faut non seulement retarder l'administration jusqu'à normalisation du taux de neutrophiles mais également réduire la dose à 60 mg/m² par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m² par semaine (voir rubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont été débutés à la dose de 80 mg/m², quelques patients dont les patients présentant un mauvais état général, ont développé des complications à type de neutropénie excessive. Il est donc recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/m², puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m² si la dose initiale est bien tolérée, comme décrit dans la rubrique 4.2.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

Précautions particulières d’emploi

Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8) et chez les patients avec un mauvais état général.

Des tests neurologiques (y compris un test EMG si nécessaire) doivent être effectués au cours d’un traitement prolongé avec VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle et chez les patients à risque élevé.

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle ne doit pas être administrée en même temps qu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

En cas de radiothérapie concomitante du bassin, de la colonne vertébrale ou des os longs, une myélotoxicité accrue est à craindre lors de l’administration de vinorelbine. Il en va de même pour la radiothérapie antérieure (< 3 semaines) des zones nommées.

La prise de ce médicament est contre-indiquée avec le vaccin contre la fièvre jaune.

L’utilisation concomitante avec d’autres vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.

La prudence est recommandée lorsque VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle est utilisée en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne (comme tous les cytostatiques) et avec l’itraconazole (comme avec tous les vinca-alcaloïdes) est déconseillée.

Vinorelbine capsule molle a été étudiée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique aux doses suivantes :

· 60 mg/m²/semaine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x LSN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN),

· 50 mg/m²/semaine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quel que soit le niveau d’ALAT ou d’ASAT).

La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine n’ont pas été modifiées chez ces patients aux doses testées.

Vinorelbine, capsule molle n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, son utilisation n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de vinorelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 5.2).

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle contient du sorbitol

Ce médicament contient jusqu’à 26,91 mg de sorbitol dans chaque capsule molle.

L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Tous les produits cytotoxiques

Comme le risque de thrombose augmente avec les maladies tumorales, les anticoagulants sont souvent utilisés pour le traitement. En raison de la forte variabilité intra-individuelle de la coagulation sanguine au cours de l'évolution de la maladie et d'une interaction potentielle entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie, la fréquence du test INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée lors du traitement d'un patient sous anticoagulants oraux.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

+ Phénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Association faisant l’objet d’une précaution d’emploi

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes

Association déconseillée

+ Itraconazole :

Majoration de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes en raison de leur métabolisme hépatique retardé.

Association faisant l’objet d’une précaution d’emploi

+ Mitomycine C :

Risque de majoration de bronchospasme et de dyspnée. Une pneumopathie interstitielle a été observée dans de rares cas.

+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glycoprotéine P, et en l’absence d’études spécifiques, des précautions doivent être prises lors de l’association de la VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle avec des modulateurs forts du transport membranaire (par exemple, le ritonavir, la clarithromycine, la ciclosporine, le vérapamil, la quinidine ou la liste des inducteurs du CYP3A4 ci-dessous).

Interactions spécifiques à la vinorelbine

L'association de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l’association de la vinorelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant l’incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l’association de la vinorelbine avec le cisplatine que lors de l’utilisation de la vinorelbine en monothérapie.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de l’association de la vinorelbine avec plusieurs autres anti-cancéreux (paclitaxel, docétaxel, capécitabine, et cyclophosphamide oral).

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l’association avec de puissants inducteurs comme la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, l'Hypericum perforatum ou inhibiteurs (comme l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone), cet isoenzyme peut influer la concentration de vinorelbine (voir rubrique 4.4).

Selon certaines indications, la vinorelbine pourrait potentialiser la toxicité muqueuse induite par le 5-fluorouracile, en particulier lorsque le 5-fluorouracile est administré à fortes doses et en perfusion continue en association avec de l'acide folinique. L'association de vinorelbine à forte dose et de mitomycine C semble entraîner des signes d'augmentation de la toxicité pulmonaire (bronchospasme, dyspnée) dans des cas individuels, pour lesquels une origine allergique est en cours de discussion.

Comme la mitomycine C intensifie aussi occasionnellement la toxicité pulmonaire potentielle d’autres vinca-alcaloïdes, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de vinorelbine et de mitomycine C chez les patients présentant une prédisposition allergique (asthme bronchique, allergies connues).

Les antiémétiques tels que les antagonistes de la 5-HT3 (exemple : ondansétron, granisétron) n’entrainent pas de modifications de la pharmacocinétique de la vinorelbine, capsule molle (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de lapatinib administré quotidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avec prudence.

Interaction avec les aliments : l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas la biodisponibilité de la vinorelbine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine s’est révélée embryotoxique, foetotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’action pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.

VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels.

Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement par VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle et jusqu’à 7 mois après le traitement.

La vinorelbine étant génotoxique, un conseil génétique est recommandé si la patiente souhaite avoir des enfants.

Allaitement

L’excrétion de vinorelbine dans le lait maternel humain n’est pas connue.

Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l’allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes traités par VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle doivent être avertis de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement, et a minima jusqu’à 4 mois après le traitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le sperme à cause du risque d’infertilité irréversible suite au traitement par vinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a été effectuée. Cependant, la prudence est nécessaire lors de la conduite et l’utilisation de machines pendant le traitement par vinorelbine au regard des effets indésirables liés à ce médicament (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

L’incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d’études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de vinorelbine, capsule molle (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/semaine, suivies d’administrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).

Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence, en accord avec la classification MedDRA. Les effets indésirables additionnels issus de l’expérience post-AMM ont été ajoutés avec la fréquence indéterminée, en accord avec la classification MedDRA.

Les réactions sont définies comme suit en utilisant les grades de sévérité NCI CTC.

Effets indésirables rapportés avec vinorelbine, capsule molle

Expérience pré-AMM :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l’aplasie médullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, ainsi que la toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites et constipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.

Expérience post-AMM :

Vinorelbine, capsule molle est utilisée en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques comme le cisplatine ou la capécitabine.

Les systèmes classe-organe les plus impactés sont les « Affections hématologiques et du système lymphatique », les « Affections gastro-intestinales » et les « Troubles généraux et anomalies au site d’administration ». Ces informations sont cohérentes avec l’expérience pré-AMM.

Infections et infestations	Très fréquent	Infections bactériennes, virales ou fongiques, sans neutropénie, touchant différents systèmes (G1-4 : 12.7 %; G3-4 : 4.4 %).
	Fréquent	Infections bactériennes, virales ou fongiques résultant d’une dépression médullaire et/ou d’une affection immunologique (infections associées à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitement approprié. Infections associées à une neutropénie G3-4 : 3.5 %.
	Indéterminé	Neutropénie septique. Septicémie compliquée et parfois fatale. Sepsis grave avec parfois défaillance d’autres organes. Septicémie.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Dépressions médullaires entraînant surtout des neutropénies G1-4 : 71,5 % ; G3 : 21,8 % ; G4 : 25,9 % ; réversibles et représentant la toxicité dose limitante. Leucopénie G1-4 : 70.6 %; G3 : 24.7 %; G4 : 6 %. Anémie G1-4 : 67.4 %; G3-4 : 3.8 %. Thrombopénie G1-2 : 10.8 %.
	Fréquent	Neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à 38°C, incluant les neutropénies fébriles : 2.8 %.
	Indéterminé	Thrombocytopénie G3-4. Pancytopénie.
Affections endocriniennes	Indéterminé	Sécrétion Inappropriée de l’Hormone Anti-Diurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Anorexie G 1-2 : 34.5 % ; G 3-4 : 4.1 %.
	Indéterminé	Hyponatrémie sévère
Affections psychiatriques	Fréquent	Insomnie (G1-2 : 2.8 %).
Affections du système nerveux	Très fréquent	Troubles neuro-sensitifs (G1-2 : 11.1 %) généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d’intensité sévère
	Fréquent	Troubles neuromoteurs G1-4 : 9.2 % ; G3-4 : 1.3 %. Maux de tête G1-4 : 4.1 %, G3-4 : 0.6 %. Vertiges G1-4 : 6 %; G3-4 : 0.6 %. Altération du gout G1-2 : 3.8 %. Somnolence et agitation (G1-2).
	Peu fréquent	Ataxie (G3 : 0.3 %).
	Indéterminé	Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.
Affections oculaires	Fréquent	Troubles visuels (G1-2 : 1.3 %).
Affections cardiaques	Peu fréquent	Insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque.
	Indéterminé	Infarctus du myocarde chez des patients présentant des antécédents de troubles cardiaques ou des facteurs de risque.
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension artérielle (G1-4 : 2.5 %; G3-4 : 0.3 %). Hypotension artérielle (G1-4 : 2.2 %; G3-4 : 0.6 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Dyspnées (G1-4 : 2.8 %; G3-4 : 0.3 %). Toux (G1-2 : 2.8 %).
	Indéterminé	Embolie pulmonaire.
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées G1-4 : 74,7 % ; G3-4 : 7,3 %. Vomissements G1-4 : 54,7 % ; G3-4 : 6,3 % ; la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement d’appoint (antagonistes oraux 5-HT3). Diarrhées G1-4 : 49,7 % ; G3-4 : 5,7 %. Stomatites G1-4 : 10,4 % ; G3-4 : 0,9 %. Douleurs abdominales G1-4 : 14.2 %. Constipation G1-4 : 19 % ; G3-4 : 0.9 %. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et/ou sous traitement concomitant par morphine ou morphino-mimétiques. Autres troubles gastriques : G1-4 : 11.7 %.
	Fréquent	Œsophagites G1-3 : 3,8 % ; G3 : 0,3 %. Dysphagies G1-2 : 2,3 %.
	Peu fréquent	Iléus paralytiques G3-4 (0,9 %) [Exceptionnellement fatal]. Le traitement peut être repris dès retour à la normale de la motricité intestinale.
	Indéterminé	Saignement gastro-intestinal
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Affections hépatiques (G1-2 : 1.3%).
	Indéterminé	Elévation transitoire des tests de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Une alopécie G1-2 (29,4 %), généralement légère peut apparaître.
	Fréquent	Réactions cutanées (G1-2 : 5.7%).
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire. Myalgies (G1-4 : 7 % ; G3-4 : 0,3 %).
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Dysuries G1-2 : 1,6 %. Autres troubles génito-urinaires G1-2 : 1,9 %.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Fatigue/malaise (G1-4 : 36.7 %; G3-4 : 8.5 %), fièvre (G1-4 : 13.0 %; G3-4 : 12.1 %).
	Fréquent	Douleurs, notamment au site tumoral (G1-4 : 3.8 % ; G3-4 : 0.6 %), frissons (G1-2 : 3.8 %).
Investigations	Très fréquent	Perte de poids (G1-4 : 25 %; G3-4 : 0.3 %).
	Fréquent	Prise de poids (G1-2 : 1.3 %).

Pour la forme intraveineuse de vinorelbine, les effets indésirables suivants ont été observés : réactions allergiques systémiques, paresthésies sévères, faiblesse des membres inférieurs, bouffées vasomotrices, refroidissement des extrémités, hypotensions sévères et collapsus, angor, bronchospasme, pneumopathie interstitielle, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les surdosages peuvent provoquer une dépression grave de la moelle osseuse avec fièvre et infections, et des dysfonctionnements iléaux et hépatiques ont également été rapportés.

En l'absence d'un antidote spécifique en cas de surdosage avec la vinorelbine, des mesures symptomatiques sont nécessaires en cas de surdosage. Ces mesures comprennent :

· contrôle continu des signes vitaux et suivi particulièrement attentif du patient,

· numération sanguine quotidienne pour évaluer le besoin de transfusions sanguines, de facteurs de croissance et / ou de soins médicaux intensifs, et pour minimiser les risques d'infection,

· mesures de prévention de l'iléus paralytique,

· surveillance étroite du système circulatoire et de la fonction hépatique.

Les complications dues aux infections peuvent être traitées avec des antibiotiques à large spectre et un iléus paralytique par décompression à l'aide d'un tube.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes. Code ATC : L01CA04

Mécanisme d’action

La vinorelbine est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca-alcaloïdes mais, à la différence des autres vinca- alcaloïdes, la fraction catharantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée.

Effets pharmacodynamiques

Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein de l'appareil des microtubules de la cellule.

La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques et n’affecte les microtubules axonaux qu’à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

La vinorelbine bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la vinorelbine dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, n’ont pas démontré d’efficacité clinique significative. Des doses de 30 ou 33,75 mg/m² de surface corporelle ont été administrées par voie IV les jours 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Absorption

Après administration orale, la vinorelbine est rapidement absorbée et le T_max est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (C_max) d'environ 130 ng/ml après administration à la dose de 80 mg/m². La biodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas la biodisponibilité de la vinorelbine.

La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m² se traduit par une biodisponibilité sanguine comparable à celle procurée respectivement par des doses de 25 et de 30 mg/m² de la forme intraveineuse.

La variabilité interindividuelle de l'exposition est équivalente après administration par voie IV et par voie orale.

L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose pour une dose allant jusqu’à 100 mg/m².

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est important, 21,2 L/kg en moyenne (intervalle 7.5 - 39.7 L/kg), ce qui témoigne d'une large distribution dans l’organisme.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), en revanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300.

La vinorelbine n’a pas été détectée dans le système nerveux central.

Métabolisme

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. Tous les métabolites ont été identifiés et, à l'exception de la 4-O-déacétylvinorelbine, principal métabolite du sang, tous sont inactifs. La glucuronidation et la sulfatation ne sont pas impliquées dans le métabolisme de la vinorelbine.

Elimination

La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est d’environ 40h. La clairance sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, et son taux est de 0,72 L/h/kg (fourchette : 0,32 à 1,26 L/h/kg).

L'élimination rénale est faible (< 5 % de la dose administrée) et c'est principalement le produit inchangé qui est retrouvé. L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination, tant des métabolites que de la vinorelbine inchangée (principal composé retrouvé).

Populations particulières

Insuffisance rénale et insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné la faible élimination rénale de la vinorelbine, une réduction des doses n'est pas indiquée en cas d'insuffisance rénale.

La pharmacocinétique de la vinorelbine par voie orale n’a pas été modifiée après l’administration de la dose de 60mg/m²/semaine lors d’insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x LSN et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN), et de la dose de 50 mg/m²/semaine lors d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 X LSN, quel que soit le niveau d’ALAT ou d’ASAT). La vinorelbine en capsule molle n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4)

Patients âgés

Une étude de l'administration de vinorelbine per os chez des patients âgés (> 70 ans) atteints de CPNPC a démontré que l'âge n’influence pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.

Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d’être prudent lors de l’augmentation des doses de VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle (voir rubrique 4.2).

Relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie

Une forte corrélation a été mise en évidence entre l'exposition sanguine et la diminution des leucocytes ou des neutrophiles.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aigüe et chronique

Les symptômes du surdosage chez les animaux testés ont consisté en des pertes de poils, comportement anormal (prostration, somnolence), lésions pulmonaires, perte de poids et divers degrés d'aplasie médullaire.

Dans les tests de toxicité aiguë et chronique, une myélotoxicité dose-dépendante est apparue chez plusieurs espèces animales et a été étendue à toutes les cellules de la moelle osseuse. Une atrophie des follicules lymphoïdes et spléniques a également été observée occasionnellement. Des doses élevées ont provoqué une augmentation des enzymes hépatiques, signe d'hépatotoxicité lors d'essais sur des animaux.

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à la dose maximale tolérée ; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, non significatifs, sont apparus sur l’ECG des chiens comme avec les autres vinca-alcaloïdes testés. Aucun effet sur le système cardio-vasculaire n'a été observé chez des primates traités par des doses répétées de vinorelbine pendant 39 semaines.

La littérature contient des rapports faisant état de cas isolés d’événements cardiovasculaires tels que l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde au cours d’un traitement par vinca-alcaloïdes.

Potentiel mutagène et carcinogène

La vinorelbine induit des lésions chromosomiques, mais ne montre aucun potentiel mutagène dans le test d’AMES.

L'aneuploïdie et la polyploïdie induites par la vinorelbine ont été testées sur des animaux. On suppose que la vinorelbine peut avoir des effets mutagènes (aneuploïdie de la polyploïdie) chez l’homme.

Les résultats des études de cancérogénicité chez la souris et le rat étaient négatifs, bien que seules des doses faibles aient été testées.

Etudes de la reproduction

Dans les études sur la reproduction chez l’animal, des effets ont été observés à des doses sous-thérapeutiques. Des embryo- et fœtotoxicités ont été observées, tels qu'un retard de croissance intra-utérin et une ossification retardée. Une tératogénicité (fusion des vertèbres, côtes manquantes) a été observée à des doses toxiques pour la mère. En outre, la spermatogenèse et la sécrétion de la prostate et des vésicules séminales ont été réduites, mais la fertilité chez le rat n'a pas été réduite.

Tolérance pharmacologique

Les études pharmacologiques d'innocuité réalisées chez le chien et le singe n'ont révélé aucun effet indésirable sur le système cardiovasculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la capsule :

Macrogol 400, polysorbate 80, eau purifiée

Enveloppe de la capsule :

Gélatine 160, sorbitol liquide partiellement déshydraté (E420), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), eau purifiée

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C)

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC / PVDC / Aluminium) avec une couche de papier sécurité enfant ou plaquettes en Aluminium/Aluminium.

Boîte de 1 plaquette contenant 1 capsule molle.

Boite de 4 plaquettes contenant chacune 1 capsule molle.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation :

Comment ouvrir la plaquette :

1) découper la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir,

2) enlever la couche de papier,

3) expulser la capsule au travers du feuillet d’aluminium.

Lavez-vous soigneusement les mains après avoir utilisé VINORELBINE SANDOZ 20 mg, capsule molle

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 Levallois Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 772 6 6 : 1 capsule molle sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 301 772 7 3 : 4 capsules molles sous plaquettes unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Un livret d’information et de suivi destiné au patient est fourni par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

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