ANSM - Mis à jour le : 27/01/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARBOPLATINE VIATRIS 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Carboplatine ........................................................................................................................ 10 mg

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

CARBOPLATINE VIATRIS 10 mg/ml, solution pour perfusion est un agent antinéoplasique indiqué dans le traitement du :

· Carcinome de l'ovaire d'origine épithéliale.

· Carcinome bronchique à petites cellules.

· Carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée de carboplatine chez les patients adultes non pré-traités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine > 60 ml/min) est de 400 mg/m², injectés par perfusion intraveineuse de brève durée (15 à 60 min). Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm³ et le nombre de plaquettes à 100 000/mm³.

Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'un traitement myélosuppresseur antérieur et un mauvais état général (ECOG-Zubrod 2-4 ou indice de Karnofsky inférieur à 80).

Il est recommandé de déterminer le nadir hématologique par des numérations sanguines hebdomadaires au cours des premières cures de carboplatine en vue de l’ajustement ultérieur de la posologie.

Insuffisance rénale :

Le risque d'aplasie médullaire sévère est plus important chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min.

La fréquence de leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie a été maintenue à environ 25 % avec les recommandations posologiques suivantes :

Dans l'état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 15 ml/min.

Toutes les recommandations de dosage mentionnées ci-dessus s'appliquent à la première série de traitements. Les dosages ultérieurs doivent être ajustés en fonction de la tolérance du traitement par le patient et afin de garantir un niveau acceptable d’immunodépression.

L’utilisation optimale du carboplatine chez les patients insuffisants rénaux nécessite des adaptations de posologie et une surveillance fréquente des nadirs hématologiques et de la fonction rénale.

Autres méthodes de détermination de posologie (en mono ou polychimiothérapie, y compris dans le cas d'insuffisance rénale) :

L'adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi être approchée en utilisant la formule de Calvert ou la formule d'Egorin.

· La formule de Calvert tient compte du débit de filtration glomérulaire (GFR en ml/min) et de l'aire sous la courbe (AUC en mg/ml x min) :

Dose (mg) = AUC x (GFR + 25) (la formule de Calvert calcule la dose totale en mg, et non en mg/m²).

La méthode de référence pour déterminer le débit de filtration glomérulaire (GFR) est la mesure de la clairance à l'EDTA marqué au chrome 51 qui implique la manipulation de produits radioactifs. En pratique, on estime que le débit est correctement évalué par la clairance de la créatinine (Clcr), elle-même estimée grâce à la méthode prédictive de Jeliffe qui tient compte de l'âge, du sexe et de la créatininémie plasmatique (Pcr) :

GFR (femme) = 0,9 x GFR (homme)
GFR (homme) =	98 – 16 (Age – 20) / 20
	Pcr (mg / 100 ml)

Les AUC cibles sont fonction des éventuels traitements antérieurs et du protocole thérapeutique selon que le carboplatine est utilisé seul ou en association :

Remarques :

· Les valeurs d'AUC ont été validées pour le carboplatine en association avec le cyclophosphamide chez les patients non pré-traités et avec l'étoposide chez les patients pré-traités et non pré-traités.

· La formule d'Egorin calcule la dose totale en mg/m² :

· Patient non pré-traité par chimiothérapie :

Dose (mg/m²) : 0,091 x	Clcr (ml/min)	x	(prétt plaq – nadir plaq) x 100	+ 86
	surf.corpor (m2)		prétt plaq

Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm³ ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatif versus palliatif).

· Patient pré-traité par chimiothérapie :

Dose (mg/m²) : 0,091 x	Clcr (ml/min)	x	(prétt plaq – nadir plaq) x 100 – 17	+ 86
	surf.corpor (m2)		prétt plaq

Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm³ ou l'adapter en fonction de l'objectif thérapeutique (curatif versus palliatif).

Thérapies associées :

L'utilisation optimale du carboplatine associé à d'autres agents myélosuppresseurs requiert un ajustement de la posologie en fonction du protocole thérapeutique et du calendrier à adopter.

Patients âgés :

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, un ajustement de la posologie, initial ou ultérieur, peut être rendu nécessaire par l'état physique du patient.

Population pédiatrique

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de recommander une posologie particulière pour l'utilisation pédiatrique du carboplatine.

Mode d’administration

Le carboplatine doit être administré par voie intraveineuse uniquement.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

Les aiguilles ou tout matériel d'administration intraveineuse contenant de l'aluminium qui pourrait entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l'administration du produit. L’interaction entre l'aluminium et le carboplatine entraîne en effet la formation d'un précipité et/ou une baisse de l’efficacité du produit.

Les précautions d'utilisation pour substances dangereuses doivent être suivies pour la préparation et l’administration du produit. La préparation doit être réalisée par un personnel médical formé à la manipulation du produit dans des conditions assurant sa protection par le port de gants, d’un masque facial et de vêtements protecteurs.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à d’autres produits contenant du platine ;

· chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ; < 30 ml/min), à moins que le rapport bénéfice-risque soit jugé positif par le médecin et par le patient ;

· chez les patients présentant une aplasie médullaire sévère ;

· chez les patients présentant des tumeurs hémorragiques ;

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'administration du carboplatine doit être supervisée par un médecin qualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitements anticancéreux. Des numérations formule sanguine ainsi qu’une évaluation des fonctions hépatique et rénale doivent être faites régulièrement et l’administration du médicament doit être interrompue si une hypoplasie médullaire anormale ou des troubles de la fonction rénale ou hépatique sont observés.

Toxicité hématologique :

L’anémie hémolytique, avec la présence d'anticorps induits par des médicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet événement peut être fatal.

La leucopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie sont dose-dépendantes et dose-limitantes.

Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés fréquemment pendant le traitement au carboplatine et, en cas de toxicité, jusqu'à la guérison complète. Le nadir survient généralement le 21^ème jour chez les patients recevant le carboplatine seul et le 15^ème jour chez les patients recevant le carboplatine en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. En général, les cures de carboplatine ne doivent pas être répétées tant que les taux de leucocytes, de neutrophiles, et que la numération plaquettaire ne sont pas revenus à des valeurs normales.

Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm³ et le nombre de plaquettes à 100 000/mm³.

L'anémie survient fréquemment. Elle est cumulative et peut très rarement nécessiter une transfusion.

Les patients ayant reçus un traitement antérieur (en particulier avec du cisplatine) et/ou présentant une insuffisance rénale sont davantage exposés à une myélotoxicité plus sévère. Chez ces patients, une réduction de la posologie initiale de carboplatine (voir rubrique 4.2) ainsi qu’un contrôle fréquent de la numération sanguine entre les cures doivent être réalisés.

En cas d'association du carboplatine et d'autres agents myélosuppresseurs, une grande prudence est nécessaire dans la planification des doses et du rythme des prises afin d'atténuer les effets additifs. Des effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie administrée en association. Les patients ayant une myélosuppression sévère et persistante ont un risque élevé de complications infectieuses, pouvant conduire à une issue fatale (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement doit être interrompu et l’adaptation de la posologie ou l’arrêt complet du traitement doit être envisagé.

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.

Maladie veino-occlusive du foie

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d'obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l'utilisation de carboplatine seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Réactions d’hypersensibilité :

En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique ou anaphylactoïde, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La réadministration de carboplatine chez ces patients est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées entre les sels de platine. Des cas de réactions d’hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis (spasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportés.

Toxicité rénale :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, l'action du carboplatine sur le système hématopoïétique est plus importante et prolongée que chez des patients avec une fonction rénale normale. Chez ces patients, le carboplatine doit donc être administré avec prudence (voir rubrique 4.2).

La fréquence et l'intensité de la néphrotoxicité sont d'autant plus importantes que la fonction rénale était altérée avant le traitement.

Les altérations de la fonction rénale sont en règle générale rapidement réversibles. Une modification des doses, voire une interruption du traitement, sont à envisager en présence d'une insuffisance rénale sévère.

Toxicité neurologique :

La neurotoxicité est fréquente, généralement limitée à des paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l'intensité de ces manifestations sont plus importantes chez les patients de plus de 65 ans et/ou ayant été traités au préalable par le cisplatine pour lesquels une surveillance neurologique régulière est recommandée.

Des troubles visuels, y compris la perte de la vision, ont été rapportés après l'administration de carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Ces troubles disparaissent en partie ou totalement dans les semaines suivant l'arrêt de ces doses trop élevées.

Utilisation en gériatrie :

Dans les études impliquant un traitement au carboplatine en association avec le cyclophosphamide, les patients âgés traités avec du carboplatine étaient plus susceptibles de développer une thrombopénie sévère que les patients plus jeunes. La fonction rénale étant souvent diminuée chez les personnes âgées, la posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) :

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été signalés chez les patients recevant du carboplatine en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Un RPLS est une maladie rare, réversible après l'arrêt du traitement, pouvant rapidement évoluer vers des troubles neurologiques tels que des convulsions, une hypertension, des maux de tête, une confusion, une cécité, et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de RPLS est basé sur la confirmation par imagerie cérébrale, de préférence IRM (imagerie par résonance magnétique).

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) :

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire potentiellement mortel. Le traitement par carboplatine doit être arrêté dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu’une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Autres :

Des problèmes auditifs ont été rapportés au cours de traitements au carboplatine. L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Des cas de perte auditive avec une réapparition tardive de l’audition ont été rapportés dans la population pédiatrique. Un suivi à long terme de l’audiométrie est recommandé dans cette population.

Chez les patients immunodéprimés, suite à un traitement par des agents chimiothérapiques (incluant le carboplatine), l'administration de vaccins vivants ou vivants atténués peut entraîner des infections graves voire mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant le carboplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Aucun équipement contenant de l’aluminium ne doit être utilisé durant la préparation et l'administration du carboplatine (voir rubrique 6.2). L’aluminium et le carboplatine peuvent interagir, et être à l’origine de la formation d’un précipité et/ou d’une perte d’efficacité du carboplatine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées

· Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

· Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

· Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

· Phénytoïne, fosphénytoïne : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique, ou risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

· Ciclosporine (par extrapolation tacrolimus et sirolimus).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

· Aminosides :

Une administration concomitante de carboplatine avec des aminosides doit être prise en compte du fait de l’addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

· Vancomycine /capréomycine:

Une administration concomitante de carboplatine avec la vancomycine ou la capréomycine doit être prise en compte du fait de l’addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

· Diurétiques de l'anse :

Une administration concomitante de carboplatine avec des diurétiques de l'anse doit être prise en compte du fait de l’addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par le carboplatine et doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement (voir rubrique 5.3).

En raison du potentiel génotoxique du carboplatine (voir rubrique 5.3), Il est recommandé de mettre en place une contraception efficace chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement par CARBOPLATINE VIATRIS et pendant au moins 7 mois après l’arrêt du traitement

Il est recommandé aux hommes traités par CARBOPLATINE VIATRIS d'utiliser des mesures contraceptives efficaces,pendant le traitement et pendant au moins4 mois après l’arrêt du traitement..

Grossesse

Carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat recevant la molécule pendant l'organogenèse. Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle est sous traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.

Les patientes en âge de procréer doivent être informée de ne pas tomber enceinte.

Le médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que dans des situations mettant en danger la vie de la patiente ou en cas de maladies pour lesquelles des médicaments plus sûrs ne peuvent être utilisés ou sont inefficaces.

Allaitement

Il n’y a pas suffisamment d’informations sur l’excrétion de carboplatine ou de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Si le traitement est nécessaire, l’allaitement doit être interrompu.

Fertilité

Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou à une azoospermie peut survenir lors d’un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. La prévision du degré d'altération de la fonction testiculaire ou ovarienne est compliquée par l’administration fréquente de l’association de plusieurs antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effets spécifiques de chaque agent.

La fertilité masculine et féminine peut être affectée par le traitement par carboplatine (voir rubrique 5.3). Les hommes et les femmes doivent demander conseil pour la conservation des gamètes avant traitement par le carboplatine en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible due au carboplatine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été réalisée.

Les patients doivent toutefois être prévenus du risque de survenue de nausées, de vomissements, de troubles de la vision et de l'ototoxicité pendant le traitement par le carboplatine et il doit leur être recommandé de ne pas conduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez 1893 patients ayant reçu du carboplatine en monothérapie aux doses recommandées.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe, selon la terminologie MedDRA, et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé en fonction des données disponibles).

* Fatal chez < 1 %, accidents cardiovasculaires fatals chez < 1 % incluant les insuffisances cardiaques, embolies et accidents vasculaires cérébraux.

Myélotoxicité :

L'aplasie médullaire est la toxicité dose-limitante du carboplatine. Chez les patients possédant des valeurs normales, une thrombocytopénie avec une numération plaquettaire inférieure à 50000/mm³ survient chez 25 % des patients, une neutropénie avec un nombre de granulocytes inférieur à 1000/mm³ survient chez 18 % des patients et une leucopénie avec une numération leucocytaire en dessous de 2000/mm³ survient chez 14 % des patients. Le nadir survient généralement au 21^ème jour. L'aplasie médullaire peut aussi être aggravée en associant le carboplatine à d'autres composés myélosuppresseurs.

La myélotoxicité peut s'avérer plus grave chez les patients pré-traités, en particulier chez les patients précédemment traités avec du cisplatine et chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant un mauvais état général, l’incidence d’une leucopénie ou d’une trombocytopénie est augmentée. Ces effets, généralement réversibles ont entrainé des complications infectieuses ou hémorragiques chez respectivement 4 et 5 % des patients. Ces complications ont été fatales dans moins de 1 % des cas.

Une anémie avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dL a été observée chez 15 % des patients avec des valeurs initiales normales. Le risque d’apparition d’une anémie augmente avec l’augmentation de l’exposition au carboplatine.

Toxicité gastro-intestinale :

Des vomissements surviennent chez 65 % des patients et sont graves dans un tiers des cas. Des nausées apparaissent dans 15 % des cas. Les patients préalablement traités (en particulier les patients précédemment traités par du cisplatine) semblent être plus sujets à des vomissements

Nausées et vomissements peuvent être contrôlés, voire prévenus, par un traitement antiémétique approprié. Enfin, ces phénomènes disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement.

Les vomissements sont plus fréquents lorsque le carboplatine est administré en association avec d’autres composés émétiques.

Les autres effets gastro-intestinaux rapportés correspondaient à des douleurs chez 8 % des patients, à des diarrhées et à une constipation chez 6 % des patients.

Neurotoxicité :

Des neuropathies périphériques s'observent chez 4 % des patients ; cependant, dans un très grand nombre de cas, elles ne se traduisent que par des paresthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l'intensité de ces anomalies augmentent chez les patients préalablement traités par le cisplatine, chez les patients âgés de plus de 65 ans ainsi que chez les patients recevant un traitement prolongé au carboplatine.

Des troubles sensoriels (troubles de la vision, troubles du goût) ont été rapportés chez 1 % des patients.

La fréquence des effets secondaires neurologiques semble augmenter chez les patients traités par le carboplatine en association. Cette augmentation peut être lié à une exposition cumulative.

Ototoxicité :

A l'audiogramme, on retrouve des anomalies dans la gamme des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz) chez 15 % des patients. De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.

De telles anomalies, lorsqu'elles sont le fait d'un traitement antérieur par le cisplatine, peuvent persister ou s'aggraver chez les patients ayant reçu le carboplatine en seconde intention.

Néphrotoxicité :

Aux doses normales, un niveau faible de toxicité rénale a été observé bien qu’aucune mesure préventive d’hydratation massive ou de diurèse forcée n’aient été appliquées pendant l’administration du carboplatine.

Une augmentation de l'urée sanguine, de l'uricémie et de la créatininémie a été observée chez respectivement 14 %, 5 % et 6 % des patients. Ces anomalies sont généralement bénignes et réversibles dans environ la moitié des patients. La clairance de la créatinine est la mesure de la fonction rénale la plus sensible lors d’un traitement par le carboplatine. Une réduction de la clairance de la créatinine est observée chez 27 % des patients présentant des valeurs initiales de la clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.

Electrolytes :

Une réduction des taux sériques de sodium, potassium, calcium, et magnésium a été observée chez respectivement 29 %, 20 %, 22 %, et 29 % des patients avec en particulier quelques cas d'hyponatrémie précoce ; néanmoins, ces anomalies n'ont jamais été suffisamment marquées pour être responsables de manifestations cliniques.

Hépatotoxicité :

Chez des patients présentant des valeurs normales, des modifications de la fonction hépatique ont été observées telles qu’une augmentation de la bilirubine totale chez 5 % des cas, des SGOT chez 15 % et des phosphatases alcalines chez 24 % des patients. Ces modifications ont généralement été bénignes et réversibles dans environ la moitié des patients.

Dans une série limitée de patients recevant des doses très élevées de carboplatine et une autogreffe de moelle osseuse, une élévation sévère des tests de la fonction hépatique est apparue.

Des cas de nécrose hépatique aigue et fulminante sont survenus après administration de doses élevées de carboplatine.

Réactions allergiques :

Des réactions de type anaphylactique ou anaphylactoïde, parfois fatales, peuvent survenir, le plus souvent pendant la perfusion : oedème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme.

Autres effets indésirables :

Des anomalies secondaires malignes aiguës ont été signalées après des thérapies en association avec d’autres agents cytostatiques.

Des cas d’alopécie, de fièvre et frissons, de mucite, d’asthénie, de malaise ainsi que de dysgueusie ont parfois été observés.

Dans de rares cas, un syndrome hémolytique et urémique est survenu.

Des cas isolés d'incidents cardio-vasculaires (insuffisance cardiaque, embolie) et d'accidents cérébro-vasculaires ont été rapportés.

Des cas d'hypertension ont été signalés.

Réactions locales :

Des réactions au site d'injection (brûlure, douleur, rougeur, gonflement, urticaire, nécrose en relation avec une extravasation) ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les complications attendues du surdosage devraient être celles liées à l'aplasie médullaire et aux troubles des fonctions hépatique, rénale et auditive.Une perte de la vision, a été observée après l'administration de carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

Traitement

Il n'existe pas d'antidote pour le surdosage au carboplatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, code ATC : L01XA02.

Mécanisme d’action

Le carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine.

Le carboplatine se fixe sur la molécule d'ADN en produisant des liaisons alkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de la molécule ou entre les chaînes de deux molécules d'ADN adjacentes. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l'ARN et des protéines cellulaires.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après l'injection d'une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m² chez des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.

Élimination

Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m²), les demi-vies d'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.

Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.

24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total. 95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25e heure.

Les clairances totales et rénales de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.

Il a été rapporté que la clairance du carboplatine varie d'un facteur 3 à 4 dans la population pédiatrique. Comme pour les patients adultes, la littérature suggère que la fonction rénale peut contribuer à la variation de la clairance du carboplatine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les propriétés embryotoxique et tératogène du carboplatine ont été mises en évidence chez le rat. Le carboplatine est mutagène in vivo et in vitro et bien que le pouvoir carcinogène du carboplatine n’ait pas été étudié, des produits possédant un mécanisme d’action similaire et une mutagénicité sont considérés comme étant carcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et former un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits pour administration IV contenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration de ce médicament. (voir rubriques 4.2 et 4.4).

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

2 ans

Après dilution :

Une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois la stabilité de la solution a été démontrée :

3 heures à une température inférieure à 25°C après dilution dans une solution :

· de glucose à 5 %,

· de chlorure de sodium 0,9 %.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 1 flacon de 5 ml (verre type I) avec bouchon en caoutchouc halobutyle.

Boîte de 1 flacon de 15 ml (verre type I) avec bouchon en caoutchouc halobutyle.

Boîte de 1 flacon de 45 ml (verre type I) avec bouchon en caoutchouc halobutyle.

Boîte de 1 flacon de 60 ml (verre type I) avec bouchon (bromobutyle) et capsule (aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Il est recommandé de perfuser la solution de carboplatine à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,2 µm ou ≤ 5 µm.

La filtration ne modifie pas la composition de la solution.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Instruction pour la dilution

Les différents dosages de carboplatine peuvent être administrés tels quels à la concentration de 10 mg/ml en dérivation d'une perfusion de solution de glucose à 5 %. Ils peuvent aussi être dilués avant administration à l'aide d'une solution de glucose à 5 %, jusqu'à une concentration minimale de 0,5 mg/ml. Dans tous les cas, il est recommandé après perfusion de carboplatine de rincer la veine avec une solution de glucose à 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 561 803 5 6 : flacon (verre de type I) de 5 ml, boîte de 1

· 34009 561 804 1 7 : flacon (verre de type I) de 15 ml, boîte de 1

· 34009 561 805 8 5 : flacon (verre de type I) de 45 ml, boîte de 1

· 34009 563 184 0 7 : flacon (verre de type I) de 60 ml, boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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