Logo du ministère des affaires sociale et de la santé

Base de données publique
des médicaments

Visiter [medicaments.gouv.fr] Visiter [medicaments.gouv.fr]

Sommaire

Onglet fiche informationOnglet résumé des caractéristiques du produitOnglet notice patient
 

BUPRENORPHINE/NALOXONE MYLAN 2 mg/0,5 mg, comprimé sublingual sécable - Résumé des caractéristiques du produit

Imprimer le document

ANSM - Mis à jour le : 30/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN 2 mg / 0,5 mg, comprimé sublingual sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé sublingual sécable contient 2 mg de buprénorphine (sous forme de chlorhydrate de buprénorphine) et 0,5 mg de naloxone (sous forme de chlorhydrate de naloxone dihydraté).

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé sublingual sécable contient 39,90 mg de lactose.

Chaque comprimé sublingual sécable contient 0,18 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé sublingual sécable.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond et biconvexe, avec une barre de cassure sur une face et d’un diamètre d’environ 6,5 mm.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique. La naloxone est un composant destiné à empêcher le mésusage du produit par voie intraveineuse. Le traitement est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 15 ans qui ont accepté d'être traités pour leur dépendance.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement doit se faire sous le contrôle d'un médecin spécialisé dans la prise en charge de la dépendance/addiction aux opiacés.

Précautions à prendre avant l'induction

Avant d'instaurer le traitement, le médecin doit prendre en compte le type de dépendance aux opioïdes (opioïdes à durée d'action longue ou courte), l'intervalle de temps écoulé depuis la dernière prise d'opioïdes et le niveau de dépendance aux opioïdes. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage, l'induction du traitement par buprénorphine/naloxone ou par buprénorphine seule doit être effectuée dès l'apparition des signes objectifs et évidents de sevrage (démontrés, par ex., par un score indiquant un sevrage léger à modéré sur l'échelle clinique validée des symptômes de sevrage des opioïdes (COWS)).

· Pour les patients dépendants à l'héroïne ou aux opioïdes à courte durée d'action, la première dose de buprénorphine/naloxone doit être prise lors de l'apparition des premiers signes de sevrage, mais doit intervenir au moins 6 heures après la dernière prise d'opioïdes.

· Pour les patients recevant de la méthadone, la dose de méthadone doit être réduite à une posologie maximum de 30 mg/jour avant d'instaurer un traitement par buprénorphine/naloxone. Il convient de prendre en considération la longue demi-vie de la méthadone au moment d'instaurer le traitement par la buprénorphine/naloxone. La première dose de buprénorphine/naloxone ne doit être prise que lorsqu'apparaissent les premiers signes de sevrage, mais doit intervenir au moins 24 heures après la dernière prise de méthadone par le patient. La buprénorphine peut précipiter l'apparition de symptômes de sevrage chez les patients dépendants à la méthadone.

Posologie

Instauration du traitement (induction)

La dose initiale recommandée chez l'adulte et l'adolescent âgé de plus de 15 ans est de deux comprimés de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN 2 mg/0,5 mg, comprimé sublingual sécable. Cette dose peut être obtenue en utilisant deux comprimés sublinguaux de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN 2 mg/0,5 mg en une prise, qui peut être répétée jusqu’à deux fois le premier jour pour minimiser les symptômes de sevrage indésirables et maintenir le patient sous traitement.

Pendant la phase d'instauration du traitement, il est recommandé de contrôler quotidiennement son administration afin de s'assurer que le comprimé est placé correctement sous la langue et d'observer la réponse du patient au traitement, ce qui permettra d'adapter efficacement la dose administrée en fonction de l'effet clinique.

Stabilisation de la posologie et traitement d'entretien

Suite à l’induction du traitement le jour 1, il convient de stabiliser rapidement le patient à une dose d’entretien adéquate en ajustant la posologie pour atteindre une dose permettant de maintenir le patient sous traitement et supprimer les effets de sevrage des opioïdes ; l’adaptation de la posologie est fonction de la réévaluation de l’état clinique et psychologique du patient. La posologie maximale ne doit pas dépasser 24 mg par jour de buprénorphine.

Pendant le traitement d’entretien, il peut être nécessaire périodiquement de stabiliser à nouveau le patient à une nouvelle dose d’entretien en réponse à l’évolution de ses besoins.

Administration non quotidienne

Après obtention d'une stabilisation satisfaisante, la fréquence d'administration du traitement peut être réduite à une administration tous les deux jours en doublant la dose quotidienne du patient. Par exemple, un patient stabilisé recevant une dose quotidienne de 8 mg/2 mg peut recevoir 16 mg/4 mg un jour sur deux, sans traitement les jours intermédiaires. Chez certains patients, après l'obtention d'une stabilisation satisfaisante, la fréquence d'administration du traitement peut être réduite à 3 administrations par semaine (par exemple, lundi, mercredi et vendredi). La dose du lundi et du mercredi doit être égale à deux fois la dose quotidienne du patient, et la dose du vendredi doit être égale à trois fois la dose quotidienne du patient, sans traitement les jours intermédiaires. En aucun cas, la dose ne doit dépasser 24 mg par jour. Cette posologie peut ne pas convenir aux patients nécessitant une dose quotidienne > 8 mg/jour.

Arrêt du traitement

Après l'obtention d'une stabilisation satisfaisante, si le patient l'accepte, la dose peut être réduite progressivement jusqu'à parvenir à une dose d'entretien plus faible ; dans certains cas favorables, le traitement peut être arrêté. La mise à disposition de comprimés sublinguaux dosés à 2 mg/0,5 mg et 8 mg/2 mg permet une diminution progressive de la dose. Chez les patients nécessitant des doses plus faibles de buprénorphine, il est possible d'utiliser les comprimés sublinguaux de buprénorphine 0,4 mg. Les patients doivent être surveillés après l'arrêt du traitement en raison du risque de rechute.

Relais entre la buprénorphine et la buprénorphine/naloxone

En cas d’administration par voie sublinguale, la buprénorphine/naloxone et la buprénorphine ont des effets cliniques comparables et sont interchangeables ; cependant, avant le relais entre la buprénorphine/naloxone et la buprénorphine, le prescripteur et le patient doivent convenir du changement et le patient doit être surveillé afin que la dose puisse être réajustée si nécessaire.

Relais entre le comprimé sublingual et le film sublingual (le cas échéant)

En cas de relais entre la buprénorphine/naloxone en comprimés sublinguaux et la buprénorphine/naloxone en film, le traitement doit être instauré à la même dose que le médicament précédemment administré. Cependant, des ajustements posologiques peuvent être nécessaires en cas de relais entre les médicaments. Du fait de la biodisponibilité relative potentiellement plus élevée de la buprénorphine/naloxone en film par rapport à la buprénorphine/naloxone en comprimés sublinguaux, les patients passant des comprimés sublinguaux aux films doivent être surveillés afin de détecter des signes de surdosage. Les patients passant des films aux comprimés sublinguaux doivent être surveillés afin de détecter des symptômes de sevrage ou d’autres signes de sous-dosage. Dans les études cliniques, les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine/naloxone en film n’étaient pas toujours similaires à ceux de la buprénorphine/naloxone en comprimés sublinguaux aux dosages et aux associations de dosages correspondants (voir rubrique 5.2). En cas de relais entre la buprénorphine/naloxone en film et la buprénorphine/naloxone en comprimés sublinguaux, le patient doit être surveillé afin que la dose puisse être réajustée si nécessaire. Il n’est pas recommandé d’associer les différentes formulations ou d’alterner entre les formulations en film et en comprimé sublingual.

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine/naloxone chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

Comme la pharmacocinétique de la buprénorphine/naloxone peut être modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé d'instaurer le traitement avec une dose plus faible et d'adapter la posologie avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. L'administration de buprénorphine/naloxone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

La modification de la posologie de la buprénorphine/naloxone n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine/naloxone chez les enfants et adolescents âgés de moins de 15 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les médecins doivent informer les patients que la voie sublinguale constitue la seule voie efficace et bien tolérée pour l'administration de ce médicament (voir rubrique 4.4). Le comprimé doit être maintenu sous la langue jusqu'à sa dissolution complète. Les patients ne doivent pas avaler ou consommer des aliments ou des boissons avant la dissolution complète du comprimé.

La dose peut être composée de comprimés de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable de différents dosages, qui peuvent être pris simultanément ou en deux parts ; la deuxième part doit être prise dès que le ou les comprimés de la première part sont dissous.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance respiratoire sévère.

Insuffisance hépatique sévère.

Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

Association avec des antagonistes opioïdes (naltrexone, nalméfène) utilisés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes ou à l’alcool.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mésusage, abus et usage détourné

Tout comme les autres opioïdes, licites ou illicites, la buprénorphine peut être mal utilisée ou utilisée de manière abusive. Parmi les risques de mésusage et d'abus figurent le surdosage, la propagation d'infections virales ou d’infections localisées et systémiques transmises par voie sanguine, la dépression respiratoire et l'atteinte hépatique. Le mauvais usage de la buprénorphine par une personne autre que le patient à qui le produit est destiné risque également de créer une nouvelle catégorie d'individus primodépendants à cette substance. Ce type d'utilisation peut aussi apparaître lorsque le médicament est distribué directement par le patient en vue d'un usage illicite ou lorsqu’il est volé, n'étant pas conservé en lieu sûr.

Un traitement sous-optimal par la buprénorphine/naloxone peut indiquer un mésusage par le patient, ce qui peut entraîner un surdosage ou l’abandon du traitement. Un patient sous-dosé en buprénorphine/naloxone peut continuer à gérer ses symptômes de sevrage avec des opioïdes, de l’alcool ou d’autres hypnotiques sédatifs (par ex., des benzodiazépines).

Afin de réduire le risque de mésusage, d'abus et d'usage détourné, des précautions appropriées doivent être prises lors de la prescription et de la délivrance de buprénorphine, par exemple éviter de donner des ordonnances pour de multiples renouvellements dès le début du traitement ; d'autre part, effectuer des visites de suivi du patient tout en mettant en place un contrôle clinique adapté aux besoins du patient.

L'association de la buprénorphine et de la naloxone dans BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable vise à prévenir tout mauvais usage ou abus de la buprénorphine. Comparé à la buprénorphine seule, BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable devrait moins faire l'objet d'un mauvais usage par voie intraveineuse ou intranasale, car la présence de naloxone dans ce médicament précipite l'apparition du syndrome de sevrage chez les individus dépendants à l'héroïne, à la méthadone ou à tout autre agoniste opioïde.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN et de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut se traduire par une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour qui aucune option thérapeutique alternative n’est possible. Si la décision est prise de prescrire BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN de façon concomitante avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signes et des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afin qu’ils soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Le risque de dépression respiratoire existe également lorsque la buprénorphine n’est pas utilisée conformément aux informations posologiques. Des décès ont également été rapportés après la prise concomitante de buprénorphine et d'autres dépresseurs, tels que l'alcool ou d'autres opioïdes. L'administration de buprénorphine à des personnes non dépendantes aux opioïdes, qui ne sont pas tolérantes aux effets des opioïdes, peut entraîner une dépression respiratoire potentiellement mortelle.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'asthme ou d'insuffisance respiratoire (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique, un cœur pulmonaire, une diminution de la capacité respiratoire, une hypoxie, une hypercapnie, une dépression respiratoire préexistante ou une cyphoscoliose (déformation de la colonne vertébrale pouvant entraîner une dyspnée)).

L'association buprénorphine/naloxone peut provoquer une dépression respiratoire sévère potentiellement mortelle chez les enfants et les personnes non dépendantes qui l'ingèrent accidentellement ou de manière délibérée. Les patients doivent être avertis de conserver les plaquettes en sûreté, de ne jamais sortir à l’avance les comprimés de la plaquette, de tenir les plaquettes hors de portée des enfants et des autres membres de la famille, et ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d'urgence doit être immédiatement contacté en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion.

Dépression du SNC

L'association buprénorphine/naloxone peut provoquer de la somnolence, en particulier lorsqu'il y a prise/administration concomitante avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques) (voir rubriques 4.5 et 4.7).

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel agissant sur le récepteur opiacé µ (mu) ; la prise prolongée de ce produit entraîne une dépendance de type opioïde. Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ont démontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance, celle-ci étant toutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet, tel que la morphine.

L'interruption brutale du traitement n'est pas recommandée, car elle peut entraîner un syndrome de sevrage dont les premiers signes peuvent apparaître plus tard.

Hépatite et atteintes hépatiques

Des cas d'atteinte hépatique aiguë ont été signalés chez des toxicomanes dépendants aux opioïdes, à la fois dans les rapports des essais cliniques et dans les rapports sur les effets indésirables survenus après la commercialisation du produit. Les anomalies observées vont d'une élévation transitoire asymptomatique des transaminases hépatiques à des cas d'insuffisance hépatique, de nécrose hépatique, de syndrome hépatorénal, d'encéphalopathie hépatique et de décès. Dans de nombreux cas, la présence d'un dysfonctionnement mitochondrial préexistant (maladie génétique, anomalies enzymatiques hépatiques, infection par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, abus d'alcool, anorexie, utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques) et la persistance d'injections de drogues peuvent être responsables de l'atteinte hépatique ou y contribuer. Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine/naloxone et au cours du traitement. En cas de suspicion d'atteinte hépatique, un bilan biologique et étiologique approfondi doit être pratiqué. En fonction des résultats obtenus, le traitement peut être interrompu avec prudence afin de prévenir l'apparition de symptômes de sevrage et d'éviter le retour à l'utilisation de drogues illicites. En cas de poursuite du traitement, il faudra étroitement surveiller la fonction hépatique.

Précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes

Lors de l'instauration du traitement par buprénorphine/naloxone, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine et être conscient que le traitement peut précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si le traitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisation d'héroïne ou d'un autre opioïde à durée d'action courte, ou s'il est administré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone. Les patients doivent être surveillés de près lors du passage de la buprénorphine ou de la méthadone à la buprénorphine/naloxone, car des symptômes de sevrage ont été signalés. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage, l'induction du traitement par buprénorphine/naloxone doit être effectuée dès l'apparition des signes objectifs de manque (voir rubrique 4.2).

Les symptômes de sevrage peuvent aussi être associés à un sous-dosage.

Insuffisance hépatique

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la naloxone ont été évalués dans une étude réalisée après commercialisation. En raison de la métabolisation importante dans le foie de la buprénorphine et de la naloxone, on retrouve des taux plasmatiques de buprénorphine et de naloxone plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère que chez les volontaires sains. Les patients doivent être surveillés afin d’éviter les signes et symptômes de précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes, de toxicité ou de surdosage causés par des taux élevés de naloxone et/ou buprénorphine.

Un bilan de la fonction hépatique initiale et un dépistage des hépatites virales sont recommandés avant le début du traitement. Le risque d’atteinte hépatique est majoré chez les patients présentant une hépatite virale, recevant un traitement concomitant (voir rubrique 4.5) et/ou présentant un dysfonctionnement hépatique. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

L’association buprénorphine/naloxone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.3 et 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’utilisation de l’association buprénorphine/naloxone est contre‑indiquée.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la dose administrée est éliminée par la voie rénale. Les métabolites de la buprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Inhibiteurs du CYP3A

Les médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 peuvent contribuer à une augmentation des concentrations de buprénorphine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de buprénorphine/naloxone. Chez les patients déjà traités par des inhibiteurs du CYP3A4, la posologie de la buprénorphine/naloxone doit être adaptée avec prudence car une dose moindre peut s'avérer suffisante chez ces patients (voir rubrique 4.5).

Effets de classe

L'administration d'opioïdes peut déclencher une hypotension orthostatique chez les patients traités en ambulatoire.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien, ce qui peut être à l'origine de crises épileptiques. C'est la raison pour laquelle les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes et dans d'autres situations pouvant induire une augmentation de la pression du liquide céphalorachidien ou chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'hypotension, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Un myosis induit par des opioïdes, des altérations du niveau de conscience ou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou compliquer le diagnostic ou le traitement clinique d'une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxœdème, d'hypothyroïdie ou d'insuffisance corticosurrénale (par ex., maladie d'Addison).

Les opioïdes peuvent être responsables d'une augmentation de la pression intra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patients âgés ou affaiblis.

Selon les données disponibles sur la morphine, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer une majoration des effets des opioïdes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique

L’administration concomitante de BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN et d’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Utilisation chez les adolescents (âgés de 15 à moins de 18 ans)

En raison de l’absence de données chez les adolescents (âgés de 15 à moins de 18 ans), les patients appartenant à cette tranche d’âge doivent être plus étroitement surveillés pendant le traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

La buprénorphine/naloxone ne doit pas être prise en association avec :

· des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, en raison de la majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la buprénorphine (voir rubrique 4.7).

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante avec :

· des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux de s'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites tout en prenant ce médicament, et doivent également être avertis qu'ils doivent suivre scrupuleusement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent des benzodiazépines simultanément avec ce médicament (voir rubrique 4.4) ;

· d'autres dépresseurs du système nerveux central, d'autres dérivés opioïdes (par exemple, la méthadone, les analgésiques et les antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées : ces associations majorent la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines ;

· par ailleurs, une analgésie adéquate peut être difficile à obtenir lorsque l'on administre un opioïde agoniste complet chez des patients recevant l'association buprénorphine/naloxone. Par conséquent, le risque de surdosage avec un agoniste complet existe, en particulier lorsque l'on essaye de surmonter les effets de l’agoniste partiel buprénorphine ou lorsque les concentrations plasmatiques de la buprénorphine diminuent ;

· la naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdes susceptibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. L’administration concomitante pendant un traitement par buprénorphine/naloxone est contre-indiquée en raison de l’interaction potentiellement dangereuse pouvant précipiter l'apparition brutale de symptômes de sevrage prolongés et intenses aux opioïdes (voir rubrique 4.3).

· des inhibiteurs du CYP3A4 : une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (respectivement de 50 % et 70 % environ) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Les patients traités par BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple, les inhibiteurs de la protéase, tels que le ritonavir, le nelfinavir ou l’indinavir, ou les antifongiques azolés, tels que le kétoconazole ou l’itraconazole, les antibiotiques type macrolide) ;

· des inducteurs du CYP3A4 : l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques de buprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de la dépendance aux opioïdes par buprénorphine. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par buprénorphine/naloxone si des inducteurs (par ex., phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont co- administrés. La posologie de buprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 doit être ajustée en conséquence ;

· selon les données disponibles concernant la morphine, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer une majoration des effets des opioïdes ;

· des médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la buprénorphine/naloxone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

En fin de grossesse, la buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né, même si la durée d'administration est courte. L'administration à long terme de buprénorphine au cours des trois derniers mois de la grossesse peut provoquer l'apparition d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (par ex., hypertonie, tremblement du nouveau-né, agitation onatale, myoclonie ou convulsions). Le syndrome est généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance.

En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, une surveillance néonatale de plusieurs jours doit être envisagée à la fin de la grossesse pour éviter le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Par ailleurs, l'utilisation de l'association buprénorphine/naloxone pendant la grossesse doit être évaluée par le médecin. Lassociation buprénorphine/naloxone ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si la naloxone est excrétée dans le lait maternel. La buprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, il a été démontré que la buprénorphine inhibait la lactation. L'allaitement doit donc être interrompu au cours du traitement par BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une baisse de la fertilité chez les femelles lors de la prise de doses élevées (exposition systémique > 2,4 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 24 mg de buprénorphine, selon l'ASC, voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'association buprénorphine/naloxone a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu'elle est administrée à des patients dépendants aux opioïdes. Ce produit peut provoquer de la somnolence, des vertiges ou une confusion mentale, en particulier pendant l'induction du traitement et l'adaptation de la posologie. Si le produit est pris en même temps que de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, son effet risque d'être majoré (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Les patients doivent être avertis que la prise de buprénorphine/naloxone peut affecter leur capacité à conduire et à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résu du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés au cours des études cliniques pivots ont été la constipation et les sympmes fréquemment associés au syndrome de sevrage (à savoir insomnie, céphalée, nausées, hyperhidrose et douleurs). Parmi les cas de crise épileptique, vomissements, diarrhée et résultats élevés des tests de la fonction patique qui ont été rapportés, certains ont été considérés comme graves.

Tableau récapitulant les effets indésirables

Le tableau 1 récapitule les effets indésirables signalés lors des essais cliniques pivots au cours desquels 342 patients sur 472 (72,5 %) ont signalé des effets indésirables et les effets indésirables signalés lors de la surveillance après commercialisation.

La fréquence des effets indésirables possibles, indiqués ci-dessous, est définie conformément à la convention suivante :

Très fréquent (1/10), fréquent (1/100, < 1/10), peu fréquent (1/1 000, < 1/100), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables liés aux traitements signalés dans les essais cliniques et lors de la surveillance après commercialisation portant sur l'association buprénorphine/naloxone

Classe de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminée

Infections et infestations

Grippe

Infection Pharyngite

Rhinite

Infection du tractus urinaire

Infection vaginale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Leucocytose Leucopénie Lymphadénopathie Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

Hyperglycémie Hyperlipidémie Hypoglymie

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Dépression Diminution de la libido

Nervosité

Pensée anormale

Rêves anormaux

Agitation Apathie Dépersonnalisation Pharmacodépendance Humeur euphorique Hostilité

Hallucinations

Affections du système nerveux

Céphalées

Migraine

Sensations vertigineuses

Amnésie

Hyperkinésie

Crise épileptique

Encéphalopathie hépatique

Syncope

Hypertonie

Paresthésie

Somnolence

Trouble du langage

Tremblement

Affections oculaires

Amblyopie

Trouble lacrymal

Conjonctivite

Myosis

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges

Affections cardiaques

Angine de poitrine

Bradycardie

Infarctus du myocarde

Palpitations Tachycardie

Affections vasculaires

Hypertension

Vasodilatation

Hypotension

Hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Asthme

Dyspnée

Bâillement

Bronchospasme

Dépression respiratoire

Affections gastro- intestinales

Constipation

Nausées

Douleurs abdominales

Diarrhée

Dyspepsie Flatulences Vomissements

Ulcération buccale

Décoloration de la langue

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Hépatite aiguë

Jaunisse

Nécrose hépatique Syndrome hépatorénal

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose

Prurit

Rash

Urticaire

Acné

Alopécie

Dermatite exfoliatrice Sécheresse cutanée Masse cutanée

Angio-œdème

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Dorsalgie

Arthralgie Spasmes musculaires Myalgie

Arthrite

Affections du rein et des voies urinaires

Anormalité de l'urine

Albuminurie

Dysurie

Hématurie Néphrolithiase Rétention urinaire

Affections des organes reproducteurs et du sein

Dysérection

Aménorrhée

Trouble de l'éjaculation Ménorragie Métrorragie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Syndrome de sevrage médicamenteux

Asthénie

Douleur thoracique Frissons

Fièvre

Hypothermie

Syndrome de sevrage néonatal (voir rubrique 4.6)

Malaise

Douleur

Œdèmes périphériques

Investigations

Test anormal de la fonction hépatique

Poids diminué

Créatininémie augmentée

Transaminases élevées

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Lésion

Coup de chaleur

Description d'effets indésirables lectionnés

· En cas de mauvais usage du médicament par voie intraveineuse, certains effets indésirables qui sont attribués au mésusage plutôt quau médicament et qui ont été rapportées, sont des réactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite), des hépatites aiguës potentiellement graves et d'autres infections, telles que des pneumonies ou des endocardites (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, la premre administration de buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevrage médicamenteux du même type que celui induit par la naloxone (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort. Les autres signes de surdosage sont notamment la somnolence, l’amblyopie, le myosis, l'hypotension, les nausées, les vomissements et/ou les troubles du langage.

Prise en charge

Une prise en charge globale, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient, doit être instituée. Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soins intensifs doivent être mis en place. La libération des voies aériennes supérieures ainsi qu'une ventilation assistée ou contrôlée doivent être assurées. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires.

Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter qu'il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde (à savoir la naloxone) est recommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression des symptômes respiratoires induits par la prise de buprénorphine comparé à ses effets sur les agonistes opioïdes complets.

En cas d'utilisation de la naloxone, la longue durée d'action de la buprénorphine doit être prise en compte afin de déterminer la durée du traitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de la buprénorphine, préalablement contrôlés par la naloxone, peuvent réapparaître. Une perfusion peut donc s’avérer nécessaire. Si celle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise. Les débits de perfusion intraveineuse continue doivent être titrés selon la réponse du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux central, médicaments utilisés pour traiter les troubles addictifs, code ATC : N07BC51.

Mécanisme d’action

La buprénorphine est un agoniste partiel/antagoniste opioïde qui se fixe aux récepteurs opioïdes cérébraux µ et k (kappa). Son activité dans le traitement de substitution aux opiacés est attribuée à sa liaison lentement versible aux récepteurs opioïdes µ qui, sur une période prolongée, peut réduire au minimum le besoin en drogues chez les patients toxicomanes.

Les effets plafond des agonistes opioïdes ont été observés au cours d'études de pharmacologie clinique chez des personnes dépendantes aux opioïdes.

La naloxone est un antagoniste des récepteurs opioïdes m. Lorsque la naloxone est administrée par voie orale ou sublinguale, aux posologies habituelles, chez des patients présentant un syndrome de sevrage aux opioïdes, elle n'expose qu'à peu ou pas d'effets pharmacologiques en raison de son métabolisme presque complet lors du premier passage. Cependant, en cas d'administration intraveineuse à des personnes dépendantes aux opioïdes, la présence de naloxone dans BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable provoque des effets antagonistes opioïdes marqués ainsi qu'un syndrome de sevrage aux opioïdes, dissuadant donc de toute utilisation abusive du produit par voie intraveineuse.

Efficacité et sécurité clinique

Les données d'efficacité et de sécurité de l'association buprénorphine/naloxone proviennent principalement d'une étude clinique menée sur un an, comprenant la comparaison de l'administration randomisée, en double aveugle, de comprimés de buprénorphine/naloxone, de buprénorphine et de placebo sur une période de 4 semaines, suivie d'une étude de tolérance à la buprénorphine/naloxone pendant 48 semaines. Dans cette étude, 326 sujets héroïnomanes ont été randomisés pour recevoir soit 16 mg par jour de buprénorphine/naloxone, soit 16 mg par jour de buprénorphine ou soit un placebo. Les sujets randomisés pour recevoir l’un des traitements actifs ont commencé par recevoir 8 mg de buprénorphine le Jour 1, puis 16 mg (deux comprimés de 8 mg) de buprénorphine le Jour 2. Le Jour 3, les sujets randomisés pour recevoir l'association buprénorphine/naloxone sont passés au comprimé combiné. Les sujets ont été suivis chaque jour à la clinique (du lundi au vendredi) pour évaluer la posologie et l'efficacité. Des doses ont été délivrées aux patients pour qu'ils les prennent chez eux pendant le week-end. L'objectif principal de l'étude consistait à comparer individuellement l'efficacité de la buprénorphine et de l'association buprénorphine/naloxone par rapport au placebo. Le pourcentage de prélèvements urinaires, effectués trois fois par semaine, qui se sont révélés négatifs aux opioïdes non inclus dans l'étude était statistiquement plus élevé dans le groupe sous buprénorphine/naloxone que dans le groupe sous placebo (p < 0,0001) et dans le groupe sous buprénorphine que dans le groupe sous placebo (p < 0,0001).

Dans le cadre d'une étude en double aveugle, double placebo, en groupes parallèles, comparant une solution éthanolique de buprénorphine versus un contrôle actif d'agoniste complet, 162 sujets ont été randomisés pour recevoir une solution éthanolique de buprénorphine sublinguale à une dose de 8 mg/jour (une dose à peu près comparable à une dose de 12 mg/jour de buprénorphine/naloxone), ou deux doses relativement faibles du contrôle actif, l'une d'elles étant suffisamment faible pour servir d'alternative au placebo, pendant une phase d'induction de 3 à 10 jours, une phase d'entretien de 16 semaines et une phase de désintoxication de 7 semaines. La dose d'entretien de la buprénorphine a été atteinte au Jour 3 ; les doses du contrôle actif ont été adaptées plus progressivement. En se basant sur le maintien sous traitement et sur le pourcentage de prélèvements urinaires, réalisés trois fois par semaine, négatifs aux opioïdes non inclus dans l'étude, la buprénorphine s'est révélée plus efficace que la dose faible du groupe contrôle dans le maintien des héroïnomanes sous traitement et dans la réduction de leur consommation d'opioïdes pendant le traitement. L'efficacité de la prise de 8 mg par jour de buprénorphine était similaire à celle de la dose modérée du contrôle actif ; toutefois, l'équivalence n'a pas été démontrée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Buprénorphine

Absorption

Après administration par voie orale, la buprénorphine subit l'effet de premier passage avec une N‑désalkylation et une glucuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie. L'administration de ce médicament par voie orale est donc inappropriée.

Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes après l'administration sublinguale. Les concentrations plasmatiques de buprénorphine augmentent avec les doses croissantes de buprénorphine/naloxone administrées par voie sublinguale. La Cmaxet l'ASC de la buprénorphine augmentent lorsque la dose est augmentée (dans une fourchette de 4 à 16 mg), bien que cette hausse soit proportionnellement inférieure à l'augmentation de la dose.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques moyens de la buprénorphine

Paramètres pharmacocinétiques

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable 4 mg

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable 8 mg

BUPRENORPHINE / NALOXONE MYLAN, comprimé sublingual sécable 16 mg

Cmaxng/ml

1,84 (39)

3,0 (51)

5,95 (38)

ASC0-48

heure ng/ml

12,52 (35)

20,22 (43)

34,89 (33)

Tableau 3 : Variations des paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine/naloxone film administré par voie sublinguale ou bucco-gingivale par rapport à la buprénorphine/naloxone comprimé sublingual

Dosage

Paramètre PK

Augmentation du paramètre PK de la buprénorphine

Paramètre PK

Augmentation du paramètre PK de la naloxone

Film sublingual versus comprimé sublingual

Film bucco‑gingival versus comprimé sublingual

Film bucco‑gingival versus film sublingual

Film sublingual versus comprimé sublingual

Film bucco‑gingival versus comprimé sublingual

Film bucco‑gingival versus film sublingual

1x 2 mg/0,5 mg

Cmax

22 %

25 %

-

Cmax

-

-

-

ASC0-last

-

19 %

-

ASC0-last

-

-

-

2x 2 mg/0,5 mg

Cmax

-

21 %

21 %

Cmax

-

17 %

21 %

ASC0-last

-

23 %

16 %

ASC0-last

-

22 %

24 %

1x 8 mg/2 mg

Cmax

28 %

34 %

-

Cmax

41 %

54 %

-

ASC0-last

20 %

25 %

-

ASC0-last

30 %

43 %

-

1x 12 mg/3 mg

Cmax

37 %

47 %

-

Cmax

57 %

72 %

9 %

ASC0-last

21 %

29 %

-

ASC0-last

45 %

57 %

-

1x 8 mg/2 mg plus 2x 2 mg/0,5 mg

Cmax

-

27 %

13 %

Cmax

17 %

38 %

19 %

ASC0-last

-

23 %

-

ASC0-last

-

30 %

19 %

Note 1. Le tiret (-) indique l’absence de variation lorsque les intervalles de confiance à 90 % des rapports des moyennes géométriques des valeurs de la Cmax et de l’ASC0-last sont dans la limite de 80 % à 125 %.

Note 2. Il n’existe pas de données pour le film de 4 mg/1 mg ; sa composition est proportionnelle à celle du film de 2 mg/0,5 mg et ses dimensions sont identiques à celles de deux films de 2 mg/0,5 mg.

Distribution

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide (demi-vie de distribution de 2 à 5 heures).

La buprénorphine est très lipophile, ce qui entraîne un passage rapide de la barrière hémato‑encéphalique.

La liaison de la buprénorphine aux protéines, essentiellement aux alpha- et bêta-globulines, est d’environ 96 %.

Biotransformation

La buprénorphine est métabolisée principalement par 14‑N‑désalkylation via l’enzyme CYP3A4 du système microsomal hépatique. La molécule mère et le métabolite primaire désalkylé, la norbuprénorphine, font ensuite l’objet d’une glucuroconjugaison. La norbuprénorphine se lie aux récepteurs opioïdes in vitro ; cependant, on ne sait pas si elle contribue à l’effet global de l’association buprénorphine/naloxone.

Elimination

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et a une demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 32 heures.

La buprénorphine est excrétée dans les fèces (environ 70 %) par excrétion biliaire des métabolites glucuroconjugués, le reste (environ 30 %) étant excrété dans l'urine.

Linéarité/non-linéarité

La Cmax et l’ASC de la buprénorphine augmentent de façon linéaire avec la dose (dans l’intervalle de 4 à 16 mg), bien que l’augmentation ne soit pas directement proportionnelle à la dose.

Naloxone

Absorption et distribution

Après administration de buprénorphine/naloxone par voie sublinguale, les concentrations plasmatiques de naloxone sont faibles et diminuent rapidement. Les concentrations plasmatiques moyennes de naloxone étaient trop faibles pour permettre d’évaluer la proportionnalité à la dose.

La naloxone ne modifie pas la pharmacocinétique de la buprénorphine ; les concentrations plasmatiques de buprénorphine délivrées par les comprimés sublinguaux de buprénorphine et par le film sublingual de buprénorphine/naloxone sont comparables.

Distribution

La liaison de la naloxone aux protéines, essentiellement à l’albumine, est d’environ 45 %.

Biotransformation

La naloxone est métabolisée dans le foie, principalement par glucuronoconjugaison, et excrétée dans l'urine. La naloxone est métabolisée par glucuroconjugaison directe pour former la naloxone 3‑glucuronide, ainsi que par N‑désalkylation et réduction du groupe 6‑oxo.

Elimination

La naloxone est éliminée dans les urines, avec une demi-vie d’élimination moyenne de 0,9 à 9 heure(s).

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale joue un rôle relativement peu important (environ 30 %) dans la clairance totale de la buprénorphine/naloxone. Aucune modification de la posologie basée sur la fonction rénale n'est requise, mais la prudence est recommandée lors de l'administration du produit à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude réalisée après commercialisation.

Le tableau 4 résume les résultats d’une étude clinique dans laquelle l’exposition à la buprénorphine et à la naloxone a été déterminée après administration d’un comprimé sublingual de buprénorphine/naloxone 2 mg/0,5 mg chez des volontaires sains et chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique.

Tableau 4. Effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine et de la naloxone après administration de buprénorphine/naloxone (modification par rapport aux volontaires sains)

Paramètres PK

Insuffisance Hépatique Légère

(Child-Pugh de Classe A) (n = 9)

Insuffisance Hépatique Modérée

(Child-Pugh de Classe B) (n = 8)

Insuffisance Hépatique Sévère

(Child-Pugh de Classe C) (n = 8)

Buprénorphine

Cmax

1,2 fois plus

1,1 fois plus

1,7 fois plus

ASCdéfini

Identique au groupe contrôle

1,6 fois plus

2,8 fois plus

Naloxone

Cmax

Identique au groupe contrôle

2,7 fois plus

11,3 fois plus

ASCdéfini

0,2 fois moins

3,2 fois plus

14,0 fois plus

L’exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, tandis que l’exposition plasmatique à la naloxone était 14 fois plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L'association de buprénorphine et de naloxone a été étudiée dans le cadre d'études de toxicité aiguë et répétée chez l'animal (jusqu'à 90 jours chez le rat). Aucun accroissement synergique de la toxicité n'a été observé. Les effets indésirables étaient liés à l'activité pharmacologique connue des substances agonistes et/ou antagonistes opioïdes.

L'association de chlorhydrate de buprénorphine et de chlorhydrate de naloxone (ratio 4 :1) ne s'est pas révélée mutagène dans le test de mutation bactérienne (test d'Ames), ni clastogénique dans le test cytogénétique in vitro sur les lymphocytes humains ou lors du test du micronucleus intraveineux chez le rat.

Des études de reproduction, au cours desquelles de la buprénorphine et de la naloxone (ratio 1 :1) étaient administrées par voie orale, ont révélé l'apparition d'une embryolétalité chez le rat en présence de toxicité maternelle à toutes les doses. La plus faible dose étudiée correspondait à une exposition multipliée par 1 pour la buprénorphine et par 5 pour la naloxone par rapport à la dose thérapeutique humaine maximale calculée en mg/m². Chez le lapin, aucune toxicité sur le développement n'a été observée à des doses maternelles toxiques. De plus, aucune tératogénicité n'a été observée ni chez le rat ni chez le lapin. Aucune étude péri-postnatale n'a été conduite avec l'association buprénorphine/naloxone ; cependant, l'administration maternelle orale de buprénorphine à doses élevées pendant la gestation et la lactation a entraîné une parturition difficile (conséquence possible de l'effet sédatif de la buprénorphine), une mortalité néonatale élevée et un léger retard de développement de certaines fonctions neurologiques (réflexe de redressement au contact d’une surface et réaction de sursaut) chez le rat nouveau-né.

Chez le rat, l'administration de buprénorphine/naloxone dans la nourriture à des doses supérieures ou égales à 500 ppm a provoqué une baisse de la fertilité, démontrée par des taux de conception plus bas chez la femelle. L'ajout d'une dose de 100 ppm à la nourriture (exposition estimée pour la buprénorphine environ 2,4 fois supérieure comparée à une dose de 24 mg de buprénorphine/naloxone chez l'Homme en se basant sur l'ASC ; les concentrations plasmatiques de naloxone étaient en dessous de la limite de détection chez le rat) n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des femelles.

Une étude de carcinogénicité utilisant de la buprénorphine/naloxone a été menée chez le rat à des doses de 7 mg/kg/jour, 30 mg/kg/jour et 120 mg/kg/jour, avec une exposition estimée 3 fois à 75 fois supérieure, par rapport à une dose sublinguale quotidienne de 16 mg administrée chez l'Homme, calculée en mg/m². Des hausses statistiquement significatives de l'incidence d'adénomes testiculaires bénins à cellules interstitielles (de Leydig) ont été observées dans tous les groupes, quel que soit le dosage.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté

Mannitol

Amidon de maïs

Povidone (K = 29,7)

Acide citrique monohydraté

Citrate de sodium

Stéarate de magnésium

Acésulfame potassique

Arômes naturels de citron (contenant des préparations aromatisantes, de la maltodextrine et de l’acacia) et de citron vert (contenant des préparations aromatisantes, de la maltodextrine et de l’acacia).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

7 ou 28 comprimés sous plaquettes (OPA / aluminium / PVC – aluminium).

7x1 ou 28x1 comprimés sous plaquettes unitaires (OPA / aluminium / PVC – aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117, allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 507 3 3 Comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium/PVC–aluminium). Boîte de 7

· 34009 301 507 4 0 Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/aluminium/PVC–aluminium). Boîte de 7x1

· 34009 301 507 5 7 Comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium/PVC–aluminium). Boîte de 28

· 34009 301 507 6 4 Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/aluminium/PVC–aluminium). Boîte de 28x1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription sur ordonnance sécurisée répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours.


Retour en haut de la page Retour en haut de la page

 
Plan du site |  Accessibilité |  Contact |  Téléchargement |  Service-Public.fr |  Legifrance |  Gouvernement.fr