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OXALIPLATINE TEVA 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 09/09/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

OXALIPLATINE TEVA 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Oxaliplatine.............................................................................................................................. 5 mg

Pour 1 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine............................................................................................................................ 20 mg

Pour 4 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine............................................................................................................................ 50 mg

Pour 10 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine.......................................................................................................................... 100 mg

Pour 20 mL de solution à diluer.

Oxaliplatine.......................................................................................................................... 200 mg

Pour 40 mL de solution à diluer.

Excipient : lactose monohydraté

1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 45 mg de lactose monohydraté.

4 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 180 mg de lactose monohydraté.

10 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 450 mg de lactose monohydraté.

20 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 900 mg de lactose monohydraté.

40 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 1800 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore ou pratiquement incolore.

pH : 4,0 – 6,0.

Osmolarité : 0,200 osmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

RESERVÉ À L’ADULTE

La dose recommandée de l’oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l’oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures, dans 250 à 500 mL d'une solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/mL et 0,70 mg/mL ; 0,70 mg/mL est la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Dans une étude de phase I incluant des patients atteints de différents degrés d'insuffisance hépatique, il est apparu que la fréquence et la sévérité des troubles hépatobiliaires sont liées à la progression de la maladie et aux anomalies de la fonction hépatique initiales. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n’a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Aucune aggravation de toxicités sévères n'a été observée avec l'utilisation de l'oxaliplatine seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication justifiant l’utilisation de l’oxaliplatine chez l’enfant. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chez l’enfant présentant une tumeur solide n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/mL, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder l’administration de 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

· ayant des antécédents connus d’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· qui allaitent ;

· présentant une insuffisance médullaire, reflétée par un nombre initial de neutrophiles < 2 x 109/L et/ou un nombre de plaquettes < 100 x 109/L, avant de commencer le premier cycle de traitement ;

· atteints d'une neuropathie périphérique sensitive avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux départements spécialisés en oncologie et il doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques aux substances contenant du platine doivent faire l’objet d’une surveillance clinique particulière. En cas de survenue d’une réaction de type anaphylactique à l’oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré. Une nouvelle administration d’oxaliplatine est contre-indiquée dans un tel cas. Des réactions croisées, qui peuvent être mortelles, ont été signalées avec tous les composés de platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et le traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être effectué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) pendant ou dans les heures qui suivent une perfusion de 2 heures, la perfusion suivante d'oxaliplatine devra être passée en 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine, basée sur la durée et de la sévérité de ces symptômes, sera la suivante :

· Si les symptômes persistent plus de sept jours et sont pénibles, la dose suivante d'oxaliplatine devra être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la prochaine dose devra être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

· Si les symptômes s'améliorent après l'interruption de l'oxaliplatine, la reprise du traitement pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de la persistance de symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

Des cas de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (RPLS, ou syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)) ont été signalés chez certains patients recevant de l’oxaliplatine en chimiothérapie combinée.

Le RPLS est une affection neurologique rare, réversible, à l’évolution rapide, qui peut entraîner crises d’épilepsie, hypertension, céphalées, confusion, cécité, et autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic du RPLS est confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une IRM (imagerie par résonance magnétique).

Nausée, vomissements, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive, caractérisée par des nausées et des vomissements, justifie la prescription d'un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent résulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en cas d'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être instaurées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/L ou plaquettes < 50 x 109/L), il conviendra de retarder l'administration du cycle de traitement suivant jusqu'au retour des paramètres hématologiques à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec formule leucocytaire différentielle devra être réalisé avant le début du traitement et avant chacun des cycles suivants. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère et persistante ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l’issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être bien informés du risque de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue d'une mucite ou d'une stomatite, avec ou sans neutropénie, l'administration suivante devra être retardée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 selon l'OMS, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 × 109/L), d’une neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux absolu de neutrophiles < 1,0 x 109/L, une température isolée > 38,3 °C ou une température > 38 °C persistant pendant plus d’une heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 × 109/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, l'oxaliplatine devra être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait permis d'exclure une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu’une infection, un sepsis doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine.

Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. En cas d’allongement de l’intervalle QT, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques 4.5. et 4.8).

Ulcère gastro-intestinal/Hémorragie et perforation d’ulcère gastro-intestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastro-intestinal et de possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforation d’ulcère gastro-intestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcère gastro-intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Hépatique

En cas de résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques ou d'hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, il convient d'envisager la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement de la liaison de l'oxaliplatine aux les protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4).

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

A ce jour, il n'existe aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine chez la femme enceinte. Au cours des études sur l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L’administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque de vertiges, de nausées et de vomissements et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Des troubles visuels, en particulier une perte temporaire de la vision (réversible après l’arrêt du traitement) peuvent affecter la capacité des patients à conduire et utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être informés des effets potentiels de ces troubles sur la capacité à conduire et utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique (5-FU/AF) ont été digestifs (diarrhée, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et liée à l'accumulation des doses).

Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'association d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) qu'avec l'association 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) seule.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences indiquées dans le tableau ci-dessous sont tirées d'études cliniques du traitement métastatique et du traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1 108 patients dans le groupe de traitement oxaliplatine + 5-fluorouracile/acide folinique [5-FU/AF]) et de l'expérience acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des détails complémentaires sont présentés après le tableau.

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestations*

Infection

Rhinite

Infection des voies respiratoires supérieures

Neutropénie septique

Sepsis+

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Anémie

Neutropénie

Thrombopénie

Leucopénie

Lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombopénie immuno-allergique

Anémie hémolytique

Affections du système immunitaire*

Allergie/réaction allergique++

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hypernatrémie

Déshydratation

Hypocalcémie

Acidose métabolique

Affections psychiatriques

Dépression

Insomnie

Nervosité

Affections du système nerveux*

Neuropathie périphérique sensitive

Troubles sensoriels

Dysgueusie

Céphalées

Vertiges

Névrite motrice

Syndrome méningé

Dysarthrie

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (RPLS ou SEPR) (voir rubrique 4.4)

Affections oculaires

Conjonctivite

Troubles de la vue

Baisse transitoire de l'acuité visuelle

Amputations des champs visuels

Névrite optique

Perte de vision temporaire réversible après arrêt du traitement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections cardiaques

Syndrome coronaire aigu, y compris infarctus du myocarde, artériospasme coronaire et angine de poitrine chez les patients traités par oxaliplatine en association avec le 5-FU et le bévacizumab

Affections vasculaires

Hémorragies

Bouffées vasomotrices

Thrombose veineuse profonde

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Toux

Epistaxis

Hoquet

Embolie pulmonaire

Pneumopathie interstitielle, parfois mortelle

Fibrose pulmonaire**

Affections gastro-intestinales*

Nausées

Diarrhée

Vomissements

Stomatites/Mucites

Douleurs abdominales

Constipation

Dyspepsie

Reflux gastro-œsophagien

Hémorragie gastro-intestinale

Rectorragies

Iléus

Obstruction intestinale

Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile

Pancréatites

Œsophagite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles cutanés

Alopécie

Exfoliation cutanée (c'est à dire syndrome main-pied)

Eruption érythémateuse

Rash cutané

Hyperhidrose

Trouble des phanères

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Lombalgie

Arthralgies

Douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Dysurie

Fréquence anormale des mictions

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fièvre+++

Asthénie

Douleur

Réaction au site d'injection++++

Investigations

Elévation des enzymes hépatiques

Elévation des phosphatases alcalines sanguines

Elévation de la bilirubine sanguine

Elévation de la lactate déshydrogénase (LDH) sanguine

Augmentation du poids (traitement adjuvant)

Augmentation de la créatininémie

Perte de poids (traitement métastatique)

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chute

* Voir la rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique 4.4.

+ Incluant des cas d’issue fatale.

++ Très fréquent : allergies/réactions allergiques très fréquentes survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales. Les réactions allergiques fréquentes incluent les éruptions cutanées en particulier l’urticaire, la conjonctivite et la rhinite. Les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluent le bronchospasme, l’angioedème, l’hypotension, la sensation de douleur thoracique et le choc anaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

+++ Très fréquent : fièvre, frissons (tremblements) dus à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) ou éventuellement à un mécanisme immunologique.

++++ Des réactions au site d’injection comprenant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été signalées. Une extravasation peut également causer une douleur et une inflammation locales, qui peuvent être graves et conduire à des complications telles qu’une nécrose, en particulier lorsque l’oxaliplatine est perfusée par l’intermédiaire d’une veine périphérique (voir rubrique 4.4).

Description des effets indésirables sélectionnés

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine 85 mg/m2 et 5-FU/AF

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombopénie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Syndrome hémolytique et urémique.

Pancytopénie auto-immune.

Leucémie secondaire

Pancytopénie

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine 85 mg/m2 et 5-FU/AF

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Tous grades

Sepsis (incluant sepsis et sepsis neutropénique)

1,5

1,7

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée

Choc septique, incluant des cas dont l’issue a été fatale.

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%) et par grade

Oxaliplatine 85 mg/m2 et 5-FU/AF

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réaction allergique/allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux

La toxicité dose-limitante de l’oxaliplatine est neurologique. Il s'agit d'une neuropathie périphérique sensitive, caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des membres, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée d'évolution de ces symptômes, qui régressent habituellement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle traduit, selon la durée des symptômes, la nécessité d'une adaptation posologique, voire d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 % et 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la plupart des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent complètement à l'arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients ne présentaient aucun symptôme ou que des symptômes d'intensité légère. Après une durée de suivi atteignant 3 ans, 3 % environ des patients présentaient soit des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies susceptibles d'interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. Elles apparaissent dans les heures qui suivent l'administration et résultent souvent d'une exposition au froid. Il s'agit habituellement de paresthésies transitoires, de dysesthésies et d'hypoesthésies. On observe un syndrome dysesthésique pharyngo-laryngé chez 1 à 2 % des patients, qui se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie et/ou de dyspnée ou de sensation d'étouffement, sans signes objectifs de détresse respiratoire (absence de cyanose ou d'hypoxie), de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Indépendamment de l'administration d'antihistaminiques ou de bronchodilatateurs dans de tels cas, les symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de perfusion contribue à réduire la fréquence de ces symptômes (voir rubrique 4.4).

Il arrive que d'autres symptômes soient observés : trismus, spasmes musculaires, contractions involontaires des muscles, fasciculations musculaires, myoclonies, troubles de la coordination, troubles de la marche, ataxie, troubles de l'équilibre, oppression, compression, gêne ou douleurs laryngées ou thoraciques. De plus, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent être associés aux événements susmentionnés ou surviennent isolément sous la forme d'un ptosis, d'une diplopie, d’une aphonie/dysphonie/enrouement, parfois décrits comme la paralysie d'une corde vocale, une sensation linguale anormale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, des douleurs faciales, des douleurs oculaires, une baisse de l'acuité visuelle ou des anomalies des champs visuels.

D'autres symptômes neurologiques, comme la dysarthrie, l'abolition des réflexes ostéo-tendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés au cours du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été décrits.

Expérience de pharmacovigilance avec fréquence indéterminée

Convulsion

Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique

Affections cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Laryngospasme

Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine 85 mg/m2 et 5-FU/AF

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Diarrhées

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucites/Stomatites

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est vivement recommandé.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent résulter d'une diarrhée ou de vomissements sévères, notamment en cas d'association de l'oxaliplatine au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Ulcère gastro-intestinal et perforation d’ulcère gastro-intestinal, qui peuvent être fatals (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 000)

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également appelé maladie veino-occlusive hépatique, ou manifestations pathologiques en rapport avec ce type de syndrome, avec péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative et fibrose périsinusoïdale. Il peut se traduire cliniquement par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000) :

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Vascularite d’hypersensibilité

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Prise en charge

Les paramètres hématologiques doivent être surveillés et un traitement symptomatique mis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, dérivés du platine, code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L'oxaliplatine est une substance active antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de substances à base de platine, dans laquelle l'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupement oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, de forme cis- [oxalate (trans-I-1,2- DACH) platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans un grand nombre de modèles tumoraux, dont des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine fait également preuve d'activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile, in vitro et in vivo.

Les études du mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité et sécurité clinique

Chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m2 répétés toutes les deux semaines) associé au 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

· En traitement de première ligne, l’étude comparative de phase III EFC2962, en 2 bras, a randomisé 420 patients entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

· Chez des patients prétraités, l’étude comparative de phase III EFC4584, en 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l'oxaliplatine seul (N = 275) et l'association d'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, l’étude de phase II EFC2964, non contrôlée, a inclus des patients réfractaires au 5-FU/AF seul (LV5FU2) qui ont été traités avec l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées, celle du traitement de première ligne EFC2962 et celle des patients prétraités EFC4584, ont mis en évidence un taux de réponses significativement plus élevé et un allongement de la survie sans progression de la maladie (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul (LV5FU2). Dans l'étude EFC4584 réalisée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale (SG) médiane avec l'association d'oxaliplatine et de 5-FU/AF (FOLFOX4) n'a pas été statistiquement significative.

Taux de réponse sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)

Taux de réponse % (IC à 95 %)
Revue radiologique indépendante
Analyse en ITT

5-FU/AF
(LV5FU2)

Oxaliplatine + 5-FU/AF
(FOLFOX4)

Oxaliplatine seul

Traitement en première ligne

EFC2962

22 (16-27)

49 (42-46)

NA*

Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines

Valeur de p = 0,0001

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires à l'ironotécan + 5-FU/FA)

Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines

0,7 (0,0-2,7)

11,1 (7,6-15,5)

1,1 (0,2-3,2)

Valeur de p < 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/FA)

Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines

NA*

23 (13-36)

NA*

IC Intervalle de confiance

5-FU 5-fluorouracile

AF Acide folinique

ITT Intention de traiter

*NA Non applicable

Valeurs médianes de la survie sans progression de la maladie (PFS) et du temps jusqu'à la progression (TTP) sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)

Médiane PFS/TTP, mois (IC à 95 %)
Revue radiologique indépendante
Analyse en ITT

5-FU/AF (LV5FU2)

oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4)

Oxaliplatine seul

Traitement de première ligne

EFC2962 (PFS)

6,0 (5,5-6,5)

8,2 (7,2-8,8)

NA*

Log-rank p = 0,0003

Patients prétraités

EFC4584 (TTP)

(réfractaires à l'irinotécan + 5-FU/AF)

2,6 (1,8-2,9)

5,3 (4,7-6,1)

2,1 (1,6-2,7)

Log-rank p < 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

5,1 (3,1-5,7)

NA*

IC Intervalle de confiance

5-FU 5-fluorouracile

AF Acide folinique

ITT Intention de traiter

*NA Non applicable

Médiane de la survie globale (SG) sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)

SG médiane, mois (IC à 95 %)
Analyse en ITT

5-FU/AF (LV5FU2)

oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4)

Oxaliplatine seul

Traitement de première ligne

EFC2962

14,7 (13,0-18,2)

16,2 (14,7-18,2)

NA*

Log-rank p = 0,12

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires à l'iriniotécan + 5-FU/AF

8,8 (7,3-9,3)

9,9 (9,1-10,5)

8,1 (7,2-8,7)

Log-rank p = 0,09

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

10,8 (9,3-12,8)

NA*

IC Intervalle de confiance

5-FU 5-fluorouracile

AF Acide folinique

ITT Intention de traiter

*NA Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport à ceux traités par 5-FU/AF seul (LV5FU2) (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2 246 patients (899 stade II/B2 de Duke et 1 347 stade III/C de Duke), après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon, entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 1 123 [B2/C = 488/675]) et l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 1 123 [B2/C = 451/672]).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* pour la population totale

Groupe de traitement

5-FU/AF (LV5FU2)

oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4)

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95 %)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76,2-81,1)

Rapport de risque (IC à 95 %)

0,76

(0,64-0,89)

Test du log rank stratifié

p = 0,0008

* Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant 3 ans au moins)

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la maladie

Stade du patient

Stade II (B2 de Duke)

Stade III (C de Duke)

Groupe de traitement

5-FU/AF
(LV5FU2)

oxaliplatine + 5-FU/AF
(FOLFOX4)

5-FU/AF
(LV5FU2)

oxaliplatine + 5-FU/AF
(FOLFOX4)

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95 %)

84,3
(80,9-87,7)

87,4
(84,3-90,5)

65,8
(62,2-69,5)

72,8
(69,4-76,2)

Rapport de risque (IC à 95 %)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

Test du log rank

p = 0,151

p = 0,002

* Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant 3 ans au moins)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère de jugement principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4), contre 83,8 % dans le bras 5-FU/AF (LV5FU2), ce qui s'est traduit par une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4), sans atteindre le seuil de significativité statistique (rapport de risque = 0,90). Les chiffres ont été respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population des patients au stade II (B2 de Duke) (rapport de risque = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population des patients au stade III (C de Duke) (rapport de risque = 0,87) pour l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) et le 5-FU/AF (LV5FU2), respectivement.

Population pédiatrique

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (166 patients). Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul, dans les populations pédiatriques traitées n'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption et distribution

La pharmacocinétique des différents métabolites actifs n'a pas été déterminée. La pharmacocinétique du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à raison de 130 mg/m2 répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et la perfusion d'oxaliplatine à la posologie de 85 mg/m2 répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Résumé des estimations des paramètres pharmacocinétiques du platine déterminés sur l'ultrafiltrat après l'administration de doses multiples d'oxaliplatine de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines.

Dose

Cmax

ASC0-48

ASC

T½α

T½β

T½γ

Vss

CL

µg/mL

µg.h/mL

µg.h/mL

h

h

h

L

L/h

85 mg/m2

Moyenne

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

ET

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m2

Moyenne

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

ET

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Les valeurs moyennes de l'ASC0-48 et de la Cmax ont été déterminées au cours du cycle 3 (85 mg/m2) ou du cycle 5 (130 mg/m2).

Les valeurs moyennes de l'ASC, du Vss et de la CL ont été déterminées au cours du cycle 1.

Les valeurs de la Cmax, de l'ASC, de l'ASC0-48, du Vss et de la CL ont été déterminées par analyse non compartimentale.

Les valeurs de t½α, t½β et t½γ, ont été calculées par analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués aux tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après une perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et l'état d'équilibre a été atteint au cours du cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter- et intra-individuelle est généralement faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme ; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 mL/min, n = 13) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 mL/min, n = 11) et à une dose de 65 mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min, n = 5). L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement. Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’aire sous la courbe (ASC), ASC/dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère : estimation ponctuelle (IC à 90 %) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’ASC/dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26 % chez les patients avec insuffisance légère, de 57 % pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale. La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30 %, de 65 % chez les insuffisants rénaux modérés et de 84 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale. Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur.

Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments à base de platines et les autres médicaments cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'Homme, sauf au niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'Homme.

Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltage-dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères, et embryo- et fœtotoxique chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté (45 mg/mL).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même poche ou tubulure de perfusion. Se reporter à la rubrique 6.6 pour les instructions concernant la co-administration de l'oxaliplatine et de l'acide folinique au moyen d'une tubulure en Y.

· NE PAS MELANGER avec des médicaments ou des solutions de nature alcaline, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol comme excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS DILUER l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d’autres solutions contenant des ions chlorure (y compris sous forme de chlorure de sodium, de potassium ou de calcium).

· NE PAS MELANGER avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (se reporter à la rubrique 6.6 pour les instructions pour l'administration simultanée d'acide folinique [AF]).

· NE PAS UTILISER de matériel de perfusion contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant l'ouverture du flacon

2 ans.

Solution après dilution

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, et pendant 6 heures à 25 °C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsies dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

1 flacon contenant 4 mL de solution (verre incolore de type I) muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.

1 flacon contenant 10 mL de solution (verre incolore de type I) muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.

1 flacon contenant 20 mL de solution (verre incolore de type I) muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.

1 flacon contenant 40 mL de solution (verre incolore de type I), muni d'un bouchon en bromobutyle, d'un sertis en aluminium et d'une capsule en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme avec toute autre substance potentiellement toxique, il convient d'être prudent en manipulant et en préparant les solutions d'oxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant de garantir la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter toute manipulation d'agents cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Voir rubrique « Elimination » ci-dessous.

En cas de contact de la peau ou d’une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer le médicament sans l'avoir dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion, ni l'administrer simultanément par la même tubulure.

· NE JAMAIS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol comme excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 % est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5 %, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion. Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % isotonique, JAMAIS dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution à diluer non utilisée doit être éliminée.

Dilution avant perfusion par voie intraveineuse

Prélever la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/mL et 0,7 mg/mL.

L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée est compris entre 0,2 mg/mL et 2,0 mg/mL.

Administrer en perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité chimique et physique avant utilisation est démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C et pendant 6 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsies dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination » ci-dessous).

Ne JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/mL, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures.

Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder l’administration du 5-fluorouracile.

Elimination

Tout médicament non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 571 870 7 1 : flacon (verre de type I) de 20 mg. Boîte de 1.

· 34009 571 871 3 2 : flacon (verre de type I) de 50 mg. Boîte de 1.

· 34009 571 873 6 1 : flacon (verre de type I) de 100 mg. Boîte de 1.

· 34009 573 239 2 9 : flacon (verre de type I) de 200 mg. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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