ANSM - Mis à jour le : 02/04/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FARMORUBICINE 10 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d'épirubicine....................................................................................................... 10 mg

Pour un flacon

Excipient à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers bronchiques à petites cellules,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose totale de chlorhydrate d’épirubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.

· Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m² par cycle, administrés en monothérapie en dose unique ou sur 2-3 jours successifs, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m².

· Carcinomes mammaires :

La dose initiale recommandée de chlorhydrate d’épirubicine, utilisée comme composant d’un traitement adjuvant du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, est de 100 à 120 mg/m².

Des posologies jusqu'à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

· Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

· Si le chlorhydrate d’épirubicine est associé à d’autres cytotoxiques, pouvant présenter les mêmes effets toxiques, la dose recommandée par cycle doit être réduite en conséquence.

· Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de dose sont recommandées selon :

· En cas d'insuffisance rénale sévère, une réduction de dose doit être envisagée sans qu’aucune recommandation spécifique en ce qui concerne la posologie ne puisse être formulée sur la base des données limitées disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Administration intraveineuse stricte.

Reconstituer la solution à l'aide de 5 ml d'eau pour préparations injectables ou de solution isotonique de chlorure de sodium. La reconstitution du produit, quel que soit le solvant précité utilisé, est généralement très rapide (moins de 15 secondes) et ne nécessite pas d'agitation.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Le délai d’injection est généralement compris entre 3 et 20 minutes (selon la dose et le volume de la perfusion) pour minimiser les risques de thrombose ou d’extravasation. Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguin adéquat à l’aspiration.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres anthracyclines ou anthracènediones,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· myélosuppression persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmie sévère,

· traitements antérieurs par l’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique 4.4),

· patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

· angor instable,

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

L’épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant une bonne pratique de l’usage des traitements cytotoxiques.

Avant d’initier un traitement par l’épirubicine, le patient devra s’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

Même si l’administration de fortes doses d’épirubicine (par ex. > 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des événements indésirables généralement similaires à ceux observés aux doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie, de la stomatite ou de l’inflammation des muqueuses peut être plus importante. Le traitement par de fortes doses d’épirubicine nécessite une vigilance particulière à l’égard des éventuelles complications cliniques causées par la dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate (aiguë) ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate (aiguë)

Elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T.

Des tachyarythmies incluant des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée

Elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose de ce médicament.

Le risque d’insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement lorsque les doses cumulatives d’épirubicine dépassent 900 mg/m² ; cette dose ne doit donc être dépassée qu’avec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de l'épirubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle.

La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue.

Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

Etant donné le risque de cardiomyopathie, la dose cumulative de 900 mg/m² d'épirubicine ne peut être dépassée qu'avec une extrême prudence.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque (par ex. trastuzumab), (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez la personne âgée.

Une insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] de classe II-IV) a été observée chez les patients recevant un traitement par trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l'épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère, voire mortelle.Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pas actuellement être utilisés en association, sauf dans le cadre d’un essai clinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité lors d’un traitement par trastuzumab, bien que le risque soit plus faible que dans le cas d’une utilisation concomitante de trastuzumab et d’anthracyclines.

La demi-vie rapportée du trastuzumab est longue. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement par trastuzumab. Les patients recevant des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois suivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracylines telles que l’épirubicine au cours de cette période, les patients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonction cardiaque.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par le trastuzumab après un traitement par épirubicine, un traitement standard doit être utilisé pour traiter cette pathologie.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à l'épirubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale manifestation de toxicité hématologique de l’épirubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie sont généralement plus graves au cours des traitements à hautes doses, avec un nadir survenant le plus souvent entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; ce phénomène est généralement transitoire, les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique (syndrome myélodysplasique) a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont l’épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

· en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l’ADN ;

· en association avec une radiothérapie ;

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

· ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

(voir rubrique 5.1)

Toxicité gastrointestinale

L’épirubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaît généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3^ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de l’épirubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’épirubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et/ou la toxicité de l’épirubicine.

Fonction rénale

La créatinine sérique doit être déterminée avant et pendant le traitement. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients dont le taux de créatinine sérique est supérieur à 5 mg/dL (>440 µmol/l) (voir rubrique 4.2).

Réaction au point d’injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités d’administrations (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

L’extravasation de l’épirubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d’extravasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse d’épirubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Les effets indésirables dus à l’extravasation des anthracyclines peuvent être prévenus ou réduits par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique tel que le dexrazoxane (pour l’utilisation, se référer aux RCP de ces spécialités).

La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone touchée et en la maintenant fraîche, et par l’utilisation d’acide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde. Le patient doit être étroitement suivi pendant la période suivant l’administration du produit, l’apparition d’une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l’extravasation.

Un chirurgien plastique doit être consulté en vue d’une éventuelle excision.

Autres

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise d’épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison d’un catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation du traitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administration prophylactique d’allopurinol dans le but de prévenir l’hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs-sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant l’épirubicine, peut entraîner des infections sévères ou fatales (voir rubrique 4.5).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Il est possible d’administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Organes de reproduction

En raison du potentiel génotoxique de l’épirubicine (voir rubrique 5.3), les hommes et les femmes traités par FARMORUBICINE doivent adopter une contraception appropriée pendant le traitement et pour une période déterminée après le traitement de 3,5 mois pour les hommes traités et de 6,5 mois pour les femmes traitées (voir rubrique 4.6).

On conseillera aux patients désireux d’avoir des enfants après la fin du traitement d’obtenir, s’il y a lieu et dans la mesure du possible, un avis médical sur le plan génétique.

Excipients

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) ; exceptionnellement, des réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.

Interactions

Ce médicament est déconseillé en association avec l’olaparib et la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Autres formes d’interaction

L’épirubicine est surtout utilisée en association avec d’autres cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4). L’utilisation de l’épirubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par exemple le cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent être administrés en association avec d’autres agents cardiotoxiques que sous surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient.

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients sous épirubicine (voir rubrique 4.3). Il est possible d’administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de l’épirubicine de 50% : elle doit être interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant l’épirubicine, le paclitaxel peut augmenter les taux plasmatiques d’épirubicine et de ses métabolites, ces derniers n’étant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-administration de paclitaxel ou de docétaxel n’affecte pas la pharmacocinétique de l’épirubicine si celle-ci est administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée à condition d’espacer l’administration de ces deux produits. Les perfusions d’épirubicine et de paclitaxel doivent être réalisées avec un intervalle minimum de 24 heures.

Une augmentation de la dépression médullaire peut survenir chez les patients recevant un traitement associant une anthracycline et la dexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme

En raison du potentiel génotoxique de l’épirubicine (voir rubrique 5.3), il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse et d’utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par FARMORUBICINE et au moins 6,5 mois après la fin du traitement.

Il est recommandé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant et d’utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par FARMORUBICINE et au moins 3,5 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’épirubicine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si l’épirubicine traverse le placenta, mais compte tenu du poids moléculaire de l’épirubicine, un passage transplacentaire de la mère au fœtus ne peut être exclu.

L’épirubicine est potentiellement tératogène et la prise d’épirubicine durant la grossesse peut entraîner des fausses couches, une toxicité embryonnaire et une mort fœtale. Durant la grossesse, en particulier durant le 1er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisés dans des indications strictes et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère ont été pesés au regard des risques possibles d’effets indésirables sur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées du danger potentiel pour le fœtus si elles sont enceintes durant le traitement par épirubicine.

Allaitement

Chez l’être humain, l’excrétion de l’épirubicine dans le lait n’est pas connue. Comme de nombreux médicaments, y compris d’autres anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et en raison de la possibilité d’effets indésirables graves dus à l’épirubicine chez le nourrisson allaité, FARMORUBICINE est contre-indiqué au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.3). De plus, il est conseillé aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant au moins 10 jours après la fin du traitement par FARMORUBICINE.

Fertilité

Les études chez l’animal ont mis en évidence une altération de la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, en raison d’une possible infertilité causée par l’épirubicine, il est recommandé d’informer les hommes et les femmes avant le début du traitement par FARMORUBICINE de la possibilité de préservation de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables dont la liste figure dans le tableau ci-dessous ont été observés et rapportés au cours d’un traitement par épirubicine, avec les fréquences suivantes : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système organe classe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Infection Conjonctivite
	Peu fréquent	Sepsis Pneumonie
	Fréquence indéterminée	Choc septique, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)	Peu fréquent	Leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie myéloblastique aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Insuffisance de la moelle osseuse, leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, anémie, neutropénie fébrile, thrombopénie
Affections du système immunitaire	Rare	Réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Déshydratation, diminution de l’appétit
	Rare	Hyperuricémie
Affections du système nerveux	Rare	Etourdissements
Affections oculaires	Très fréquent	Kératite
Affections cardiaques	Fréquent	Tachycardie ventriculaire, bloc atrio-ventriculaire, bloc de branche, bradycardie, insuffisance cardiaque congestivea
	Rare	Cardiotoxicité||
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur, phlébite
	Fréquent	Hémorragie, rougeur
	Peu fréquent	Thrombophlébite, embolie, embolie artérielle
	Fréquence indéterminée	Choc, phlébosclérose,
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Embolie pulmonaire
	Fréquence indéterminée	Hypoxiew
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Stomatite, vomissements, diarrhées, nausées
	Fréquent	Œsophagite, douleurs gastro-intestinales, érosion gastro-intestinales, ulcère gastro-intestinal
	Peu fréquent	Hémorragie gastro-intestinale
	Fréquence indéterminée	Ulcération de la bouche, gêne abdominale, saignements et pigmentation au niveau de la bouche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Alopécie, toxicité cutanée
	Fréquent	Eruption cutanée /prurit, pigmentation des ongles, troubles cutanés, hyperpigmentation de la peau
	Peu fréquent	Urticaire, érythème
	Fréquence indéterminée	Réaction de photosensibilité
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent	Chromaturie†
Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent	Aménorrhée
	Rare	Azoospermie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Malaise, inflammation des muqueuses, fièvre
	Fréquent	Erythème au site de perfusion, frissons
	Peu fréquent	Asthénie
	Fréquence indéterminée	Douleur locale, nécrose des tissus mouse
Investigations	Très fréquent	Transaminases anormales
	Fréquent	Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Très fréquent	Cystite chimique§
	Fréquence indéterminée	Phénomène de rappelΔ

^†Coloration rouge des urines pendant 1 à 2 jours après l’administration

^§Parfois hémorragique (après administration intravésicale)

^Δ Hypersensibilité de la peau irradiée (radiodermite de rappel)/hypersensibilisation des zones irradiées de la peau (radiodermite de rappel)

^aDyspnée, œdème, hépatomégalie, ascite, œdème pulmonaire, épanchements pleuraux, bruit de galop sont mentionnés avec cet effet indésirable

^wHypoxie tissulaire consécutive à l’insuffisance médullaire

^eRisque de nécrose des tissus mous en cas d’extravasation

^||Cardiotoxicité : par exemple anomalies de l’ECG, arythmies, cardiomyopathie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Un surdosage aigu en épirubicine peut résulter en une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite) et des complications cardiaques aiguës.

Lors de l’administration d’anthracyclines, des insuffisances cardiaques latentes ont pu être observées de plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être étroitement suivis. Si des signes d’insuffisance cardiaque apparaissent, le patient doit être traité selon le protocole standard.

Traitement :

Symptomatique. L’épirubicine ne peut être éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques / antibiotiques cytotoxiques et apparentés / anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03.

(L : antinéoplasiques et immunomodulateurs)

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de l’épirubicine est linéaire dans l’intervalle de doses de 60 à 150 mg/m² et la clairance plasmatique n’est modifiée ni par la durée de perfusion ni par le schéma d’administration.

Distribution

Après administration intraveineuse, l’épirubicine est rapidement et largement distribuée dans les tissus. La fixation de l’épirubicine aux protéines plasmatiques, essentiellement l’albumine, est d’environ 77% et ne dépend pas de la concentration du produit. L’épirubicine semble aussi se concentrer dans les globules rouges ; les concentrations dans le sang total sont environ le double des concentrations plasmatiques.

Biotransformation

L’épirubicine est largement et rapidement métabolisée par le foie ainsi que par d’autres organes et cellules, dont les globules rouges. Quatre voies principales de métabolisation ont été identifiées :

(1) réduction du groupe kéto en C-13, avec formation d’un 13(S)-hydroxy-dérivé, l’épirubicinol ;

(2) conjugaison du produit inchangé et de l’épirubicinol à l’acide glucuronique ;

(3) perte de la partie aminoglucosée par hydrolyse avec formation de doxorubicine et de doxorubicinol aglycones ;

(4) perte de la partie aminoglucosée par oxydoréduction avec formation du 7-désoxy-doxorubicine aglycone et du 7-désoxy-doxorubicinol aglycone.

L’épirubicinol a une activité cytotoxique in vitro représentant 1/10^ème de celle de l’épirubicine.

Élimination

L’épirubicine et ses principaux métabolites sont éliminés par excrétion biliaire et dans une moindre mesure par excrétion urinaire. Les résultats de masse-balance chez un patient ont montré que 60% de la dose totale radioactive a été recouverte répartie comme suit : 34% dans les fécès et 27% dans les urines. Ces résultats sont concordants avec ceux de 3 patients avec obstruction extrahépatique et drainage percutané chez qui environ 35% et 20% de la dose administrée ont été retrouvés sous forme d’épirubicine ou de ses métabolites principaux dans la bile et les urines, respectivement, dans les 4 jours suivant le traitement.

La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Insuffisance hépatique

L’épirubicine est éliminée par métabolisme hépatique et excrétion biliaire et sa clairance est réduite chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Au cours d’une étude sur l’influence de ce facteur, des patients ayant des tumeurs solides ont été classés en 3 groupes : les patients du groupe 1 (n=22) avaient des AST (SGOT) au-dessus de la normale (médiane : 93 UI/l), des taux de bilirubine normaux (médiane : 9 µmol/l) et ont reçu des doses d’épirubicine de 12,5 à 90 mg/m². Les patients du groupe 2 (n=8) avaient des altérations des AST (médiane : 175 UI/l) et de la bilirubine (médiane : 46 µmol/l) et ont reçu 25 mg/m² d‘épirubicine.

Leurs paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux de patients avec des valeurs AST/bilirubine normales qui ont reçu 12,5 à 120 mg/m² d’épirubicine. La clairance plasmatique médiane de l’épirubicine a diminué, comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, d’environ 30% chez les patients du groupe 1 et de 50% chez les patients du groupe 2. Les patients avec une atteinte hépatique plus grave n’ont pas été évalués (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’épirubicine ou de son principal métabolite l’épirubicinol n’a été observée chez les patients ayant une créatinine sérique < 5 mg/dl. Une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été rapportée chez 4 patients avec une créatinine sérique ≥ 5 mg/dl (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les patients dialysés n’ont pas été étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’épirubicine est mutagène, clastogène et cancérigène chez l’animal.

Les principaux organes cibles de la toxicité suite à l’administration de l’epirubicine à l’animal étaient le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, le cœur, les reins, le foie et les organes reproducteurs (atrophie et/ou diminution de poids des testicules, épididymes, ovaires et utérus ; hypospermatogénèse).

Des études de fertilité chez le rat ont rapporté un effet embryolétal partir de 0.1 mg/kg/jour, et une infertilité à la dose de 0.3 mg/kg/jour (0.01 fois la dose maximale recommandée en clinique). L’administration d’épirubicine au cours de l’organogénèse à des doses allant de 0.03 à 0.1 fois la dose maximale recommandée en clinique induisait chez le rat un effet embryo-foetolétal et tératogène (malformations externes, viscérales, et squelettiques), et chez le lapin une augmentation des avortements en lien avec une toxicité maternelle. Une diminution de la survie périnatale était observée chez le rat à 0.02 fois la dose maximale recommandée en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), lactose.

6.2. Incompatibilités  

Ne pas mélanger FARMORUBICINE avec un autre produit, notamment l'héparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de l’épirubicine).

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution : la solution reconstituée doit être utilisée dans les 48 heures si elle est conservée entre +2 °C et +8 °C, dans les 24 heures si elle est conservée à température ambiante, à l'abri de la lumière. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (verre) contenant 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine : boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 335 877 1 0 : poudre en flacon (verre) (contenant 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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