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PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 30/03/2022
PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Phosphate de codéine hémihydraté......................................................................................... 30 mg
Pour un comprimé effervescent sécable.
Excipients à effet notoire : sodium (410,00 mg), sorbitol (486,55 mg), benzoate de sodium (E211) (175,00 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé effervescent sécable.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Cette présentation est réservée à l’adulte et à l’enfant à partir de 12 ans.
Posologie
La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur ; la plus faible dose efficace doit généralement être utilisée, pour la durée la plus courte possible. Cette dose peut être prise jusqu'à 4 fois par jour en respectant un intervalle de 6 heures entre chaque prise.
La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleur n'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avis d'un médecin.
Adultes
1 comprimé effervescent, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures, ou éventuellement 2 comprimés effervescents en cas de douleur intense sans dépasser 6 comprimés effervescents par jour.
Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 6 comprimés effervescents par jour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, cette posologie peut être augmentée jusqu'à 8 comprimés effervescents par jour (posologie maximale).
Toutefois, la dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas dépasser 4 g par jour ; la dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas dépasser 240 mg.
Population pédiatrique
Enfants âgés de moins de 12 ans
La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ans à cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable et non prédictive de la codéine en morphine (Voir rubriques 4.3 et 4.4).
Enfants âgés de 12 à 18 ans
La dose quotidienne recommandée est :
· d'environ 60 mg/kg/jour de paracétamol à répartir en 4 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures,
· d’environ 3 mg/kg/jour de codéine à répartir en 4 prises, soit environ 0,5 à 1 mg/kg toutes les 6 heures.
Il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poids de l'enfant et donc de choisir une présentation adaptée. Les âges approximatifs en fonction du poids sont donnés à titre d'information.
· Entre 31 à 50 kg (de 12 à 15 ans environ) : 1 comprimé effervescent par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures minimum, sans dépasser 4 comprimés effervescents par jour.
· Enfants de plus de 50 kg (à partir d'environ 15 ans), 1 comprimé effervescent par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures minimum, ou éventuellement 2 comprimés effervescents en cas de douleur sévère, sans dépasser 6 comprimés effervescents par jour.
Populations particulières
Sujet âgé
La posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d'accumulation de codéine et de paracétamol. En conséquence :
· l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures,
· une réduction de la dose doit être envisagée,
· chez l'enfant, une surveillance rapprochée doit être mise en place.
Autres
La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/j) dans les situations suivantes :
· adultes de moins de 50 kg,
· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
· alcoolisme chronique,
· déshydratation,
· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutrition chronique, jeûne, amaigrissement récent, sujet âgé de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans et polypathologique, hépatite virale chronique et VIH, mucoviscidose, cholémie familiale (Maladie de Gilbert).
Doses maximales recommandées
Attention : prendre en compte l'ensemble des médicaments pour éviter un surdosage, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription (voir rubrique 4.4).
La dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas excéder 240 mg.
La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder (voir rubrique 4.9) :
· 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 37 kg,
· 3 g par jour chez l'enfant de 38 kg à 50 kg,
· 4 g par jour chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg.
Fréquence d'administration :
Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur :
· chez l'enfant, elles doivent être régulièrement espacées d'au moins 6 heures, y compris la nuit ;
· chez l'adulte, elles doivent être espacées d'au moins 6 heures.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un peu de liquide avant d'être administrés.
· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Liées au paracétamol :
· Hypersensibilité au paracétamol.
· Insuffisance hépatocellulaire sévère.
Liées à la codéine :
· Hypersensibilité à la codéine.
· Chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires, quel que soit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de la codéine sur les centres respiratoires.
· Au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).
· Chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ou adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, en raison de l'augmentation du risque d'évènement indésirable grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4).
· Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6 ultra-rapides (voir rubrique 4.4).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour éviter un risque de surdosage :
· vérifier l'absence de codéine et de paracétamol dans la composition d'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription,
· respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique 4.2)
Dépendance, abus et mésusage
PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable contient de la codéine, dont l’utilisation régulière ou prolongée peut entrainer une dépendance psychologique et physique. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’abus et/ou de dépendance (notamment aux médicaments et à l’alcool) ou de maladie mentale (par ex. dépression majeure). Tout abus ou mésusage peut entraîner un surdosage et/ou le décès (voir rubrique 4.9). »
LIEES A L’ASSOCIATION
Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pas à l'association codéine/paracétamol.
Ce médicament contient 410 mg de sodium par comprimé effervescent, ce qui équivaut à 21 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
La dose maximale journalière de ce produit équivaut à 164% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium par l’OMS pour un adulte.
PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable a une teneur élevée en sodium. A prendre en compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
Ce médicament contient 486,550 mg de sorbitol (E420) par comprimé. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.
Ce médicament contient 175,000 mg de benzoate de sodium par comprimé. Le benzoate de sodium peut accroître le risque d’ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau‑nés (jusqu’à 4 semaines).
LIEES A LA CODEINE
L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance (voir paragraphe « Dépendance, abus et mésusage » ci-dessus).
Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant, l'administration de codéine nécessite impérativement une prescription médicale.
La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant la prise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendance excessive ou anormale à la somnolence.
Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.
Métabolisme CYP2D6 :
La codéine est métabolisée en morphine par l'enzyme hépatique CYP2D6, son métabolite actif. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pas obtenu.
Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut présenter ce déficit.
Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment la codéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans le sérum est plus élevé qu'attendu.
Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.
Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci‑dessous :
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Population |
Prévalence % |
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Africains/Éthiopiens |
29% |
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Afro-Américains |
3,4% à 6,5% |
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Asiatiques |
1,2% à 2% |
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Caucasiens |
3,6% à 6,5% |
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Grecs |
6,0% |
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Hongrois |
1,9% |
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Européens du nord |
1% à 2% |
Risques concernant la prise concomitante d’opioïdes et d’alcool
La prise concomitante d’opioïdes, dont la codéine, et d’alcool peut entrainer une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. La prise concomitante d’alcool n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Risques concernant la prise concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des médicaments apparentés
L’utilisation concomitante de PARACETAMOL CODEINE MYLAN et de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut se traduire par une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour qui aucune option thérapeutique alternative n’est possible. Si la décision est prise de prescrire PARACETAMOL CODEINE MYLAN de façon concomitante avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signes et des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afin qu’ils soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Utilisation en post-opératoire chez les enfants
Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utilisée en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant des éléments permettaient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.
Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
La codéine n’est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité de la morphine.
Doses maximales recommandées (voir rubrique 4.9)
Paracétamol
· Chez l'enfant de moins de 37 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas dépasser 80 mg/kg/jour.
· Chez l'enfant de 38 kg à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 3 g par jour.
· Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR.
Codéine
La dose de codéine à ne pas dépasser chez l’enfant est de 1 mg/kg par prise et de 240 mg par jour.
Précautions d’emploi
LIEES A L’ASSOCIATION
La consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement est déconseillée.
LIEES AU PARACETAMOL
L’administration de paracétamol peut exceptionnellement entrainer une toxicité hépatique, même à doses thérapeutiques, après un traitement de courte durée et chez des patients sans antécédents de troubles hépatiques (voir rubrique 4.8).
Le paracétamol est à utiliser avec précaution sans dépasser 3 g/jour en cas de (voir rubrique 4.2) :
· poids < 50 kg,
· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2),
· alcoolisme chronique,
· déshydratation (voir rubrique 4.2).
· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutrition chronique, jeûne, amaigrissement récent, sujet âgé de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans et polypathologique, hépatite virale chronique et VIH, mucoviscidose, cholémie familiale (Maladie de Gilbert)
· allergie à l’aspirine et/ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
En cas de sevrage récent d’un alcoolisme chronique, le risque d’atteinte hépatique est majoré
En cas de découverte d’une hépatite virale aigüe, il convient d’arrêter le traitement.
LIEES A LA CODEINE
· En cas d’hypertension intracrânienne, la codéine risque d’augmenter l’importance de cette hypertension ;
· Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d’un spasme du sphincter d’Oddi.
· En cas de toux productive, la codéine peut entraver l’expectoration.
Sujet âgé : Diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologie recommandée, et l’augmenter éventuellement secondairement en fonction de la tolérance et des besoins.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulants oraux : warfarine et autres antivitamines K (AVK)
Risque d'augmentation de l'effet de la warfarine et des autres AVK et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours. Contrôle biologique incluant un contrôle plus fréquent de I'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de la warfarine et des autres AVK pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
+ Les résines chélatrices
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale, et potentiellement l’efficacité du paracétamol pris simultanément. D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle du paracétamol en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
+ Flucloxacilline
Risque d’acidose métabolique chez les patients recevant un traitement concomitant par flucloxacilline, en particulier chez les patients présentant un facteur de risque de déficit en glutathion, tel qu’une septicémie, une malnutrition, un alcoolisme chronique.
+ Médicaments hépatotoxiques
La toxicité du paracétamol peut être augmentée chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques ou par des médicaments inducteurs enzymatiques du cytochrome P450, tels que les médicaments antiépileptiques (tels que phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, topiramate), la rifampicine ou en cas de prise concomitante d’alcool. L’induction du métabolisme entraine une production importante du métabolite hépatotoxique du paracétamol. L’hépatotoxicité se produit si la quantité de ce métabolite dépasse les capacités de liaison au gluthation.
Interactions avec les examens paracliniques
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase‑péroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.
LIEES A LA CODEINE
+ Alcool (boisson ou excipient)
La prise concomitante d’alcool et d’opioïdes augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’addition des effets dépresseurs sur le système nerveux central.
La prise concomitante de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)
Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène)
Risque de diminution de l'effet antalgique.
Associations à prendre en compte
+ Médicaments sédatifs : Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, dextromoramide, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, sufentanil, tapentadol,tramadol), antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphines vrais (codéine, éthylmorphine), benzodiazépines et apparentés, barbituriques, méthadone.
Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés
L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel que soit le terme, à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte et le moins fréquemment possible. Son utilisation chronique doit être évitée.
En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphinomimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse).
Lié au paracétamol
En clinique les études épidémiologiques portant sur un nombre important de grossesses n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif ou fœtotoxique lié à l’utilisation du paracétamol aux posologies usuelles.
Lié à la codéine
En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif.
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.
Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.
La conduite à tenir au cours de l’allaitement est conditionnée par la présence de codéine.
A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actif peuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et il est peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfant allaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide, une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présente dans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvent entraîner des symptômes de toxicité opioïde chez l'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressions respiratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.
Fertilité
Lié au paracétamol
En raison du mécanisme d’action potentiel sur les cyclo‑oxygénases et la synthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilité chez la femme, par un effet sur l’ovulation réversible à l’arrêt du traitement.
Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étude chez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.
Lié à la codéine
Il n’y a pas de données chez l’animal concernant la fertilité mâle et femelle.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’évaluation des effets indésirables est basée sur les fréquences suivantes :
· Très fréquent (≥ 1/10) ;
· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;
· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ;
· Très rare (< 1/10 000) ;
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
LIES AU PARACETAMOL
Affections du système immunitaire
· Rares : réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, œdème de Quincke. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
· Très rares : réactions cutanées graves ont été rapportées.
· Rare : érythème, urticaire, rash cutané ont été rapportés. Leur survenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
· Fréquence indéterminée : érythème pigmenté fixe.
Affections hématologiques et du système lymphatique
· Très rares : thrombopénie, leucopénie et neutropénie.
· Fréquence indéterminée : agranulocytose, anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
Affections hépatobiliaires :
· Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases, atteinte hépatique cytolytique, hépatite aiguë, hépatite massive en particulier lors d’une utilisation dans une situation à risque (voir rubrique 4.4), hépatite cytolytique pouvant entrainer une insuffisance hépatique aigue.
Affections cardiaques :
· Fréquence indéterminée : syndrome de Kounis.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
· Fréquence indéterminée : bronchospasme (voir rubrique 4.4).
LIES A LA CODEINE
Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sont comparables à ceux des autres opiacés mais ils sont plus rares et modérés.
Affections gastro-intestinales
· Fréquence indéterminée : constipation, nausées, vomissements.
Affections hépatobiliaires
· Très rares : pancréatite.
· Fréquence indéterminée : syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.
Affections psychiatriques
· Fréquence indéterminée : Abus. L’utilisation prolongée entraîne un risque de dépendance médicamenteuse (voir rubrique 4.4)
Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et chez le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine (voir rubrique 4.6).Affections du système nerveux
· Fréquence indéterminée : sédation, euphorie, dysphorie, somnolence, états vertigineux.
Affections du système immunitaire
· Fréquence indéterminée : réaction d'hypersensibilité (prurit, urticaire et rash).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
· Fréquence indéterminée : bronchospasme, dépression respiratoire (voir rubrique 4.3).
Affections oculaires :
· Fréquence indéterminée : myosis.
Affections rénales et urinaires :
· Fréquence indéterminée : rétention urinaire.
Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et chez le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine (voir rubrique 4.6).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.
Symptômes
Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures.
Un surdosage de paracétamol peut provoquer une cytolyse hépatique susceptible d’entraîner une insuffisance hépatocellulaire, un saignement gastro-intestinal, une acidose métabolique, une encéphalopathie, un coma et le décès.
En cas de surdosage aigu, il peut être observé dans les 12 à 48 heures une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.
Le surdosage peut également entrainer une pancréatite, une hyperamylasémie, une insuffisance rénale aiguë et une pancytopénie.
Conduite d'urgence
· Arrêter le traitement.
· Transfert immédiat en milieu hospitalier.
· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol. Ce dosage sera à interpréter en fonction du délai entre l’heure supposée de la prise et l’heure de prélèvement.
· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.
· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure.
· Traitement symptomatique.
SURDOSAGE EN CODEINE :
Signes chez l'adulte :
· Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissement respiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdème pulmonaire (plus rare).
Signes chez l'enfant (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique) :
· Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminolibération : "bouffissure du visage", éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.
Conduite d'urgence :
· Arrêter le traitement.
· Assistance respiratoire.
· Administration de naloxone
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTALGIQUE PERIPHERIQUE/ANALGESIQUE OPIOIDE, code ATC : N02BE51
N: système nerveux central
· Paracétamol : antalgique périphérique, antipyrétique.
· Phosphate de codéine : antalgique central.
La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce son effet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes μ bien que son affinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à sa conversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dans le traitement des douleurs aiguës nociceptives.
L'association de paracétamol et de phosphate de codéine possède une activité antalgique supérieure à celle de ses composants pris isolément, avec un effet plus prolongé dans le temps.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
LIEES AU PARACETAMOL
Absorption
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Biotransformation
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Élimination
· L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjugée, (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
· Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
Variations physiopathologiques
· Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.
· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
LIEES A LA CODEINE
Après ingestion orale, la codéine est bien absorbée et sa biodisponibilité relative par rapport à la voie intramusculaire est de 40 - 70 %. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 1 heure puis diminuent avec une demi-vie de 2 à 4 heures.
La codéine est principalement métabolisée par glucuronidation en codéine‑6‑glucuronide. Les voies mineures de métabolisation incluent :
· l’O‑déméthylation entrainant la formation de morphine
· la N‑déméthylation entrainant la formation de norcodéine
Ces 2 voies aboutissant à la formation de normorphine.
· La morphine et la norcodéine sont ensuite transformées en dérivés glucuroconjugués.
· La codéine non modifiée et ses métabolites sont principalement excrétés par voie urinaire en 48 heures (84.4 +/- 15,9 %).
Les pourcentages de la dose administrée (produit libre + conjugué) retrouvés dans les urines sont les suivants : environ 10 % de norcodéine, 50‑70 % de codéine. Près de 25 à 30 % de la codéine administrée se lie aux protéines plasmatiques.
· La O‑déméthylation de la codéine en morphine est catalysée par le cytochrome P450 isozyme 2D6 (CYP2D6). Celui-ci montre un polymorphisme génétique pouvant affecter l’efficacité et la toxicité de la codéine.
Ce polymorphisme aboutit à des phénotypes de métaboliseurs ultra-rapides, rapides ou lents.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude animale n'est disponible concernant l'association de paracétamol et de codéine.
Lié au paracétamol :
Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée, de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques.
A forte dose, des effets sur le rein, la fertilité et des malformations ont été observés chez l'animal ; à des doses hépatotoxiques, un potentiel cancérogène a été mis en évidence.
Lié à la codéine :
Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée, de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques.
A dose maternotoxique, une toxicité fœtale a été observée chez l'animal.
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.
Bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre, acide citrique anhydre, docusate sodique, sorbitol, saccharine sodique, diméticone, benzoate de sodium (E211), macrogol 6000, arôme naturel pamplemousse atomisé 862404.
Sans objet.
Conditionnement sous films thermosoudés : 1 an.
Conditionnement en pilulier (polypropylène) : 2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
16 comprimés sous films thermosoudés (Aluminium/Polyéthylène).
16 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon (Polyéthylène) muni d'une cartouche de déshydratant (gel de silice).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 361 025 9 0 : 16 comprimés sous films thermosoudés (Aluminium/Polyéthylène).
· 34009 361 026 5 1 : 16 comprimés en pilulier (Polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
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