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TERLIPRESSINE SUN 1 mg/8,5 mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 01/03/2024
TERLIPRESSINE SUN 1 mg/8,5 mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Une ampoule contient 1 mg d’acétate de terlipressine dans 8,5 mL de solution injectable, équivalent à 0,85 mg de terlipressine.
Chaque ml contient 0,12 mg d'acétate de terlipressine, équivalent à 0,1 mg de terlipressine.
Excipient à effet notoire : Sodium. Chaque ampoule contient 1,142 mmol (26,272 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable claire et incolore avec un pH compris entre 3,7 et 4,2, et d’une osmolalité comprise entre 290 et 360 mOsm/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La dose initiale recommandée est de 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine# (équivalent à 8,5 à 17 mL de solution injectable), administrée par voie intraveineuse.
Selon le poids corporel du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante:
· Poids inférieur à 50 kg: 1 mg d’acétate de terlipressine (8,5 mL).
· Poids compris entre 50 kg et 70 kg: 1,5 mg d’acétate de terlipressine (12,75 mL).
· Poids supérieur à 70 kg: 2 mg d’acétate de terlipressine (17 mL).
Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg d’acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.
La valeur approximative de la dose journalière maximale de TERLIPRESSINE SUN est de 120 microgrammes d’acétate de terlipressine par kg de poids corporelle.
Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et être adapté à l'évolution de la maladie.
# 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine équivalent à 0,85 à 1,7 mg de terlipressine.
Personnes âgées
TERLIPRESSINE SUN doit être utilisé avec précaution chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
En raison de l’insuffisance de données de tolérance et d'efficacité, l'utilisation de TERLIPRESSINE SUN n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
TERLIPRESSINE SUN doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (voir la rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· choc d'origine septique ;
· asthme, insuffisances respiratoires ;
· hypertension artérielle non contrôlée ;
· maladies vasculaires cérébrales ou périphériques ;
· arythmies cardiaques ;
· syndrome coronarien aigu, insuffisances coronariennes ou antécédent d'infarctus du myocarde ;
· insuffisance rénale chronique ;
· chez les patients de plus de 70 ans, l'expérience étant limitée dans ce groupe ;
· grossesse (voir rubrique 4.6).
De plus, les patients hypovolémiques ont souvent une vasoconstriction accrue et des réactions cardiaques atypiques.
En raison du faible effet antidiurétique de la terlipressine (seulement 3 % de l'effet antidiurétique de la vasopressine native), il est nécessaire de porter une attention toute particulière aux patients souffrant déjà de troubles du métabolisme électrolytique et de surveiller une éventuelle hyponatrémie ou hypokaliémie.
En principe, l'utilisation de ce médicament doit être soumise à la surveillance d'un spécialiste dans des unités permettant de surveiller régulièrement le fonctionnement cardiovasculaire, les valeurs sanguines relatives à l'hématologie et aux électrolytes.
Dans des situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat du patient avant de l'envoyer à l'hôpital, les symptômes d'hypovolémie doivent être particulièrement bien évalués.
La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.
Afin d'éviter les nécroses locales au niveau du site d'injection, ce médicament doit être administré par voie intraveineuse.
Nécrose de la peau
Après la commercialisation plusieurs cas d'ischémie et de nécroses cutanées sans relation avec le site d'injection (voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Les patients souffrant d'hypertension veineuse périphérique ou d'obésité morbide semblent être plus enclins à cette réaction. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'administration de terlipressine chez ces patients.
Torsade de pointes
Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effet concomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou d'anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants qui peuvent prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (exemple certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).
Une attention toute particulière est de rigueur dans la prise en charge de cette pathologie chez l'enfant, l'adolescent et le sujet âgé, du fait d'une expérience limitée et du manque de données relatif aux posologies à recommander dans ces populations particulières.
Ce médicament contient 15,7 mmol (soit 361 mg) de sodium par dose maximale. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition de l'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire la bradycardie (exemple / propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie grave.
La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des «torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines et une pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus. Un avortement spontané et une malformation ont été rapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine (voir rubrique 5.3).
La terlipressine ne doit, par conséquent, être utilisée qu'en cas de nécessité vitale, au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitement endoscopique.
Allaitement
Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu. L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou de continuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par la terlipressine pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes:
· Très fréquent (≥ 1/10).
· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).
· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100).
· Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000).
· Très rare (< 1/10000).
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le traitement des saignements par rupture des varices de l'œsophage avec la terlipressine (1 mg et plus par voie intraveineuse) peut être accompagné des effets indésirables suivants:
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents: Hyponatrémie en l’absence de surveillance hydrique.
Très rares: Hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées.
Peu fréquents: Déclenchement d'un trouble convulsif.
Très rares: Attaque.
Affections cardiaques
Fréquents: Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie, signes d'ischémie sur l'ECG.
Peu fréquents: Angine de poitrine, hausse importante de l'hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypertension (en général, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, surcharge hydrique avec œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, torsades de pointes.
Très rares: Ischémie myocardique.
Affections vasculaires
Fréquents: Hypertension, hypotension, ischémie périphérique, vasoconstriction périphérique, pâleur faciale.
Peu fréquents: Ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquents: Douleur dans la poitrine, bronchospasme, insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire.
Rares: Dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Crampes abdominales transitoires, diarrhées transitoires.
Peu fréquents: Nausées transitoires, vomissements transitoires.
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Fréquents: Pâleur.
Peu fréquents: Lymphangite, nécrose cutanée sans lien avec le site d'administration.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: Douleurs abdominales convulsives (chez les femmes).
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Peu fréquents : Hypertonie utérine, ischémie utérine
Fréquence indéterminée: Contractions utérines, baisse du débit sanguin utérin.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquents: Nécrose cutanée locale.
Lors d'essais cliniques et d'après des données post-commercialisation, plusieurs cas de prolongations de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 4.5).
D'après des données cliniques obtenues après la commercialisation, plusieurs cas d'ischémie cutanée et de nécrose sans relation avec le site d'injection ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'effets indésirables graves sur la circulation sanguine est dose-dépendant.
Une crise d'hypertension aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 microgrammes de clonidine par voie intraveineuse.
La bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l'atropine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l'œsophage avec compression consécutive des varices œsophagiennes.
La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration effective minimale et en dessous des concentrations toxiques.
Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante:
Système gastro-intestinal:
La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.
Reins:
La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d'hypovolémie.
Pression artérielle:
La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.
Cœur:
Aucune des études concernée n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer des effets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.
Utérus:
La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l'endomètre.
Peau:
L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont démontré une pâleur évidente du visage et du corps.
En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices de l'œsophage.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés lors d'études sur les animaux pouvant avoir une signification éventuelle lors de l'utilisation clinique sont les suivants:
En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, la terlipressine peut induire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.
Une étude embryo-fœtale chez le rat n'a démontré aucun effet indésirable de la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont été rapportés, probablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies de l'ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus et un cas isolé de palatoschisis est apparu.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été conduite avec la terlipressine.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
8,5 ml en ampoule OPC (One Point Cut) en verre (type I) de 10 ml marquée d’un point bleu et d’une bande verte.
Boîte de 5 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE BV
POLARISAVENUE 87
2132 JH HOOFDDORP
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 585 784 0 3 : 8,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.
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