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PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 14/05/2024
PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour 1 mL de solution injectable.
Chaque flacon de 1,2 mL contient 24 mg de plérixafor
Excipient à effet notoire : Chaque mL contient environ 2,83 mg (0,12 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable est une solution transparente incolore à jaune pâle avec un pH de 6,0 à 7,5, d’une osmolalité de 260 à 320 mOsmol/kg et exempte de particules visibles.
4.1. Indications thérapeutiques
PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d’une autogreffe chez les patients adultes atteints de lymphome ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique 4.2).
Patients pédiatriques (de 1 jusqu’à moins de 18 ans)
PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d’une autogreffe chez les enfants atteints de lymphomes ou de tumeurs malignes solides soit :
· de manière préemptive, lorsque le taux de cellules souches circulantes est supposé insuffisant, le jour prévu de la collecte après une mobilisation adéquate par G-CSF (avec ou sans chimiothérapie), pour obtenir le greffon de cellules souches hématopoïétiques désiré, ou si
· une collecte de cellules souches hématopoïétiques en nombre suffisant a échoué précédemment (voir rubrique 4.2).
4.2. Posologie et mode d'administration
Un âge supérieur à 60 ans et/ou une chimiothérapie myélosuppressive antérieure et/ou une chimiothérapie intensive antérieure et/ou un taux de cellules souches circulantes inférieur à 20 cellules souches/microlitre, ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de mauvaise mobilisation.
Posologie
Chez l’adulte
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est de :
· 20 mg en dose fixe ou 0,24 mg/kg pour les patients pesant ≤ 83 kg (voir section 5.2).
· 0,24 mg/kg pour les patients pesant > 83 kg.
En pédiatrie (de 1 jusqu’à moins 18 ans)
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est :
· 0,24 mg/kg (voir rubrique 5.1).
Chaque flacon de plérixafor contient 1,2 mL d’une solution aqueuse pour injection dosée à 20 mg/mL de plérixafor, soit 24 mg de plérixafor
Le plérixafor doit être prélevé à l’aide d’une seringue dont la taille doit être choisie en fonction du poids du patient
Pour les patients de faible poids, jusqu’à 45 kg, des seringues de 1 mL à usage pédiatrique peuvent être utilisées. Ce type de seringue comporte des graduations majeures de 0,1 mL et des graduations mineures de 0,01 mL ; elles sont donc adaptées pour administrer le plérixafor à une dose de 240 μg/kg à des patients pédiatriques pesant au minimum 9 kg
Pour les patients de plus de 45 kg, une seringue de 1 ou 2 mL avec des graduations permettant la mesure de 0,1 mL peuvent être utilisées.
Elle doit être administrée par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de chaque cytaphérèse, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF. Lors des essais cliniques, plérixafor a généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu’à 7) jours consécutifs.
Le poids à partir duquel la dose de plérixafor sera calculée devra être déterminé dans la semaine précédant l’administration de la première dose de plérixafor. Lors des essais cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction de la masse corporelle des patients pesant jusqu’à 175 % de la masse corporelle idéale. La dose de plérixafor et le traitement des patients pesant plus de 175 % de la masse corporelle idéale n’ont pas fait l’objet d’études. La masse corporelle idéale peut être déterminée comme suit :
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Chez l’homme (kg) : |
50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60) ; |
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Chez la femme (kg) : |
45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0.,394) – 60). |
La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 40 mg par jour.
Co-prescriptions recommandées
Lors des essais cliniques pivots de plérixafor, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de 10 μg/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l’administration de la première dose de plérixafor. L’administration de G-CSF s’est poursuivie le matin avant chaque cytaphérèse.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 mL/min, la dose de plérixafor devra être réduite d’un tiers, soit de 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique 5.2). Les données cliniques sur cet ajustement posologique sont limitées. Les données cliniques disponibles à ce jour sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 mL/min ainsi que chez les patients hémodialysés
La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de plérixafor chez les enfants (de 1 jusqu’à moins de 18 ans) ont été étudiées dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Patients âgés (> 65 ans)
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés avec une fonction rénale normale. Il est néanmoins recommandé d’ajuster la dose administrée aux patients âgés ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min (voir Insuffisance rénale ci-dessus). En règle générale, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la détermination de la dose à administrer aux patients âgés, en raison de la diminution plus fréquente de la fonction rénale chez les sujets âgés.
Mode d’administration
PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable s’administre par injection sous-cutanée. Chaque flacon est à usage unique.
Les flacons devront être contrôlés visuellement avant l’administration de la solution ; ils ne devront en aucun cas être utilisés s’ils contiennent des particules ou bien si la solution présente une coloration anormale. PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable se présentant sous la forme d’une solution stérile, sans conservateur, il conviendra d’adopter des règles d’asepsie pour prélever la dose par une seringue appropriée, en vue de son administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.3).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mobilisation de cellules tumorales chez les patients présentant un lymphome ou un myélome multiple
Lorsque plérixafor est utilisé en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple‚ des cellules tumorales pourraient être libérées de la moelle osseuse puis prélevées dans le produit de la cytaphérèse. Des résultats ont montré qu’en cas de mobilisation des cellules tumorales, le nombre de cellules tumorales mobilisées n’est pas augmenté lors de l’administration de plérixafor en association avec le G-CSF par rapport à une administration de G-CSF seul.
Mobilisation de cellules tumorales chez les patients leucémiques
Dans un protocole d’utilisation compassionnelle, plérixafor et G-CSF ont été administrés à des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique ou de leucémie plasmocytaire. Quelques cas d’augmentation de cellules leucémiques circulantes ont été rapportés. Le plérixafor étant susceptible de mobiliser les cellules leucémiques et de contaminer les produits de cytaphérèse, il n’est pas recommandé pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients leucémiques.
Effets hématologiques
Hyperleucocytose
L’administration de plérixafor en association avec le G-CSF augmente le taux de leucocytes circulants ainsi que celui des cellules souches hématopoïétiques circulantes. Une surveillance de la numération des globules blancs devra être effectuée pendant le traitement par plérixafor. La décision du traitement par plérixafor devra être évaluée chez les patients dont le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 50 x 109/L.
Thrombopénie
La thrombopénie est une complication connue de la cytaphérèse et a été observée chez des patients traités par plérixafor. Une surveillance de la numération plaquettaire devra être effectuée chez tous les patients recevant plérixafor et lors des cytaphérèses.
Réactions allergiques
Dans de rares cas, l’injection sous-cutanée de plérixafor a été associée à d’éventuelles réactions systémiques telles qu’urticaire, œdème péri-orbitaire, dyspnée ou hypoxie (voir rubrique 4.8). Les symptômes se sont résolus spontanément ou après traitement (par exemple antihistaminiques, corticoïdes, remplissage vasculaire ou oxygène). Des cas de réactions anaphylactiques, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale. Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
Réactions vasovagales
Les injections sous-cutanées peuvent provoquer des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et/ou une syncope (voir rubrique 4.8). Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
Effets sur la rate
Au cours des essais précliniques, une augmentation du poids relatif et absolu de la rate associée à une hématopoïèse extra médullaire a été observée lors de l’administration quotidienne du plérixafor souscutané pendant 2 à 4 semaines chez le rat, à des doses 4 fois supérieures aux doses recommandées chez l’homme.
L’effet du plérixafor sur la taille de la rate n’a pas été évalué spécifiquement au cours des essais cliniques. Des cas de splénomégalies et/ou de ruptures spléniques ont été rapportés suite à l’administration de plérixafor en association avec le facteur de croissance G-CSF. Les patients traités par plérixafor et G-CSF présentant une douleur de l’hypocondre gauche et/ou de l’épaule gauche devront faire l’objet d’un examen clinique approprié de la rate.
Sodium
PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les tests in vitro ont montré que le plérixafor n’était pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et n’avait aucun effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro.
Lors des essais cliniques chez des patients traités pour lymphomes non hodgkiniens, l’adjonction de rituximab au protocole de mobilisation associant plérixafor et G-CSF n’a eu aucune incidence sur la tolérance des patients ni sur le rendement en cellules CD34+.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du plérixafor chez la femme enceinte.
Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l’origine de malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l’animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique 5.3). PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable ne devra en aucun cas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue.
Allaitement
L’excrétion du plérixafor dans le lait maternel n’est pas connue. Le risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. En conséquence, l’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par PLERIXAFOR TILLOMED 20 mg/mL, solution injectable.
Fertilité
Les effets du plérixafor sur la fertilité de l'homme et de la femme sont inconnus (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de tolérance
Les données de tolérance relatives à l’administration de plérixafor en association avec le G-CSF chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple sont issues de 2 études de phase III contrôlées par placebo (301 patients) et de 10 études de phase II non contrôlées (242 patients). Pour la plupart, les patients étaient traités avec des doses quotidiennes de plérixafor de 0,24 mg/kg administrées par injection sous-cutanée. Lors de ces études, l’exposition au plérixafor variait de 1 à 7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).
Lors des deux études de phase III menées chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple (AMD3100-3101 et AMD3100-3102, respectivement), un total de 301 patients a été traité dans le groupe plérixafor et G-CSF et 292 patients ont été traités dans le groupe placebo et GCSF. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l’administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe G-CSF et plérixafor que dans celui G-CSF et placebo, et observés chez plus de 1 % des patients ayant reçu plérixafor, pendant la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et les cytaphérèses, la chimiothérapie/traitement myéloablatif précédant la transplantation, sont indiqués dans le Tableau 1.
Entre la chimiothérapie/traitement myéloablatif précédant la transplantation et la fin de la phase de suivi post-transplantation de 12 mois, aucune différence significative de l’incidence des effets indésirables n’a été observée dans les différents groupes de traitement.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par système classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment dans le groupe plérixafor que dans le groupe placebo, et considérés comme liés à plérixafor pendant la mobilisation et la cytaphérèse dans le cadre des études de phase III
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Classe de systèmes d’organes |
Très fréquent |
Peu fréquent |
Fréquent |
Fréquence inconnue |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Splénomégalies, ruptures spléniques (voir 4.4 **) |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction allergique * Réaction anaphylactique y compris choc anaphylactique (voir 4.4) ** |
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Affections psychiatriques |
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Rêves anormaux, cauchemars |
Insomnie |
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Affections du système nerveux |
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Sensations vertigineuses, céphalées |
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Affections gastro-intestinales |
Diarrhées, nausées |
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Vomissements, douleurs abdominales, gêne épigastrique, dyspepsie, météorisme, constipation, flatulences, hypoesthésie buccale, sécheresse buccale |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Hyperhidrose, érythème |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Arthralgies, douleurs musculo-squelettiques |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Réactions au site d’injection ou de perfusion |
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Fatigue, malaise |
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* La fréquence des réactions allergiques indiquée repose sur les effets indésirables survenus pendant les études d’oncologie (679 patients). Les effets indésirables incluaient un ou plusieurs des symptômes suivants : urticaire (n = 2), œdème péri-orbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). En règle générale, ces effets indésirables étaient légers ou modérés, et survenaient environ 30 minutes après l’administration de plérixafor.
** Données post commercialisation
Lors des études de phase III contrôlées et des études non contrôlées, notamment une étude de phase II sur l’administration de plérixafor en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, les effets indésirables observés chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple, et ayant reçu plérixafor, sont identiques. Aucune différence significative en termes d’effets indésirables n’a été observée chez ces patients quels que soient la pathologie, l’âge ou le sexe.
Description de certains effets indésirables
Infarctus du myocarde
Lors d’essais cliniques, 7 patients sur 679 ont présenté un infarctus du myocarde après mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. Tous ces événements sont survenus au moins 14 jours après l’administration de la dernière dose de plérixafor. Par ailleurs, deux patientes participant au programme compassionnel ont présenté un infarctus du myocarde suite à la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. L’un de ces événements s’est produit 4 jours après l’administration de la dernière dose de plérixafor. L’absence de lien chronologique chez 8 des 9 patients ayant présenté un infarctus du myocarde ainsi que les facteurs de risque cardiovasculaire qu’ils présentaient ne suggèrent pas que plérixafor soit un facteur de risque indépendant dans la survenue d’infarctus du myocarde chez ces patients recevant également G-CSF.
Hyperleucocytose
Lors des essais de phase III, un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 109/L a été observé un ou plusieurs jours avant la cytaphérèse chez 7 % des patients recevant plérixafor et chez 1 % des patients recevant le placebo. Aucune complication ni aucun signe clinique de leucostase n’ont été observés.
Réactions vasovagales
Lors d’essais cliniques menés avec plérixafor chez des patients et chez des volontaires sains, des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) suite à l’administration du plérixafor par voie sous-cutanée à des doses ≤ 0,24 mg/kg ont été rapportées chez moins de 1 % des sujets. Pour la plupart des cas, ces événements se sont produits dans l’heure suivant l’administration de plérixafor.
Affections gastro-intestinales
Lors d’essais cliniques, menés avec plérixafor chez des patients, quelques rares cas d’affections gastrointestinales sévères, notamment diarrhées, nausées, vomissements et douleurs abdominales, ont été rapportés.
Paresthésie
Une paresthésie est communément observée chez les patients traités par transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues. Lors des essais contrôlés de phase III, l’incidence de la paresthésie était de 20,6 % dans le bras plérixafor et de 21,2 % dans le bras placebo.
Patients âgés
Lors de 2 essais contrôlés contre placebo, 24 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable d’incidence des effets indésirables n’a été observée dans cette population comparée à celle des patients plus jeunes
Population pédiatrique
Trente patients ont été traités par plérixafor 0,24 mg/kg dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée (DFI12860) (voir rubrique 5.1).
Le profil de tolérance dans cette étude pédiatrique était cohérent avec ce qui a été observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu’à 0,48 mg/kg, les affections gastro-intestinales, les réactions vasovagales, l’hypotension orthostatique et/ou les syncopes peuvent être plus fréquentes.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres immunostimulants, Code ATC : L03AX16.
Mécanisme d’action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF- 1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l’administration du plérixafor et l’élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d’une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont caractérisées par leur capacité d’autorenouvellement à long terme.
Effets pharmacodynamiques
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie.
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant plérixafor en association avec G-CSF selon le même schéma d’administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s’est maintenue entre 4 et 18 heures après l’administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Dans le but de comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du plérixafor après l’administration de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien (n=61) traités par 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L’étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins (médiane : 63,7 kg, min : 34,2 kg, max : 70 kg). La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois supérieure (AUC0-10h) par rapport à la dose de 0,24 mg/kg (tableau 2). La dose fixe de 20 mg a également montré un taux de réponse numériquement plus élevé (5,2% [60,0% vs 54,8%] basé sur des données du laboratoire local et 11,7% [63,3% vs 51,6%] basé sur des données du laboratoire central) pour atteindre le taux cible de ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg, par rapport à une dose en fonction du poids. Le temps médian pour atteindre un taux ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les deux groupes était similaire. Le poids corporel de 83 kg a été sélectionné comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d’une dose en fonction du poids à une dose fixe (83 kg x 0.24 mg = 19.92 mg/kg).
Tableau 2. Comparaisons des expositions systémiques (AUC0-10h) sous dose fixe et dose en fonction du poids corporel
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Moyenne Géométrique AUC |
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Fixe 20 mg (n=30) |
3991,2 |
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0,24 mg/kg (n=31) |
2792,7 |
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Ratio (90% CI) |
1,43 (1,32 ; 1,54) |
Efficacité et sécurité cliniques
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple, la dose de plérixafor ou de placebo était de 0,24 mg/kg administrée chaque soir précédant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l’administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillis en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d’évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 3 et 5 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 4 et 6.
Tableau 3. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
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Critère d’évaluation de l’efficacité b |
Plérixafor et G-CSF (n = 150) |
Placebo et G-CSF (n = 148) |
Valeur p a |
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Patients atteignant ≥ 5 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec la prise de greffe réussie |
86 (57,3%) |
28 (18,9%) |
<0,001 |
|
Patients atteignant ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie |
126 (84,0%) |
64 (43,2%) |
< 0,001 |
a valeur p calculée par le test Chi2 de Pearson
b D’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 5 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ; 19,6 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 4. Etude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥ 5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
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Jours |
Proportion de patients a dans le groupe plérixafor et G-CSF (n=147b) |
Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF (n=142b) |
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1 |
27,9% |
4,2% |
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2 |
49,1% |
14,2% |
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3 |
57,7% |
21,6% |
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4 |
65,6% |
24,2% |
a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple
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Critère d’évaluation de l’efficacité b |
Plérixafor et G-CSF (n = 148) |
Placebo et G-CSF (n = 154) |
valeur p a |
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Patients atteignant ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie |
104 (70,3%) |
53 (34,4%) |
<0,001 |
a valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
b D’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 2 jours de cytaphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53 ; 34,4 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 6. Etude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥ 6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
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Jours |
Proportion de patients a dans le groupe plérixafor et G-CSF (n=144b) |
Proportion de patients a dans le groupe placebo et G-CSF (n=150b) |
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1 |
54,2% |
17,3% |
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2 |
77,9% |
35,3% |
|
3 |
86,8% |
48,9% |
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4 |
86,8% |
55,9% |
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a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse |
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Protocole de rattrapage
Lors de l’essai AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe plérixafor + G-CSF et 52 dans le groupe de Placebo + G-CSF) qui n’étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant plérixafor et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l’essai AMD3100-3102, 7 patients (tous appartenant au groupe Placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients, (7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l’investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n’était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu’à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les deux groupes plérixafor et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/μl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse. (Tableau 7). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l’aphérèse.
Tableau 7. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l’administration de plérixafor
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Etude |
Plérixafor et G-CSF |
Placebo et G-CSF |
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|
Médiane |
Moyenne (DS) |
Médiane |
Moyenne (DS) |
|
|
AMD3100-3101 |
5,0 |
6,1 (5,4) |
1,4 |
1,9 (1,5) |
|
AMD3100-3102 |
4,8 |
6,4 (6,8) |
1,7 |
2,4 (7,3) |
Population pédiatrique
L’efficacité et la tolérance de plérixafor ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée, chez des patients atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome d’Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (DFI12860). Les patients atteints de leucémie, présentant un pourcentage élevé persistant d’envahissement médullaire avant mobilisation, ou ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient exclus.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés en 2:1 en utilisant plérixafor à 0,24 mg/kg plus mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie) versus contrôle (mobilisation standard seule). L’âge médian était 5,3 ans (minimum : 1, maximum : 18) dans le bras plérixafor, versus 4,7 ans (minimum : 1, maximum : 17) dans le bras contrôle.
Seulement 1 patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras de traitement plérixafor. Il y a eu un déséquilibre entre les bras de traitement, concernant le nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique le jour précédant la première cytaphérèse (c’est-à-dire avant l’administration de plérixafor), avec moins de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique dans le bras plérixafor. Les taux médians de cellules CD34+ à l’inclusion étaient de 15 cellules/μl dans le bras plérixafor versus 35 cellules/μl dans le bras contrôle. L’analyse principale a montré que 80% des patients du bras plérixafor ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse prévue et le matin avant la cytaphérèse, versus 28,6% des patients dans le bras contrôle (p=0,0019). L’augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique de l’inclusion jusqu’au jour de la cytaphérèse a été de 3,2 fois dans le bras plérixafor, versus 1,4 fois dans le bras contrôle.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le plérixafor est rapidement absorbé après l’injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations maximales en 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l’administration sous-cutanée d’une dose de plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition systémique (AUC0-24) du plérixafor étaient respectivement de 887 ± 217 ng/mL et de 4337 ± 922 ng.h/mL.
Distribution
Le plérixafor se fixe modérément jusqu’à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume apparent de distribution du plérixafor chez l’homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l’espace extravasculaire, sans y être limité.
Biotransformation
Le plérixafor n’est pas métabolisé in vitro par les microsomes hépatiques humains ni par les hépatocytes humains. Par ailleurs, il ne présente pas d’effet inhibiteur in vitro sur les principales enzymes du CYP450 métabolisant les médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5). Lors des études in vitro sur hépatocytes humains, le plérixafor n’a pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor est faiblement impliqué dans les interactions médicamenteuses dépendant du cytochrome P450.
Elimination
La voie principale d’élimination du plérixafor est urinaire. Après l’administration d’une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l’administration. La demivie d’élimination (t1/2) plasmatique est de 3 à 5 heures. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro sur les modèles cellulaires MDCKII et MDCKII-MDR1.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Après l’administration d’une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez les sujets présentant des degrés divers d’insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l’AUC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 mL/min), modérée (CrCl 31-50 mL/min) ou sévère (CrCl ≤ 30 mL/min) étaient respectivement de 5 410, 6 780 et 6 990 ng.h/mL ; elles étaient donc supérieures aux valeurs d’exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale normale (5 070 ng·h/mL). L’insuffisance rénale n’a aucun effet sur la Cmax.
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Sujets âgés
Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet de l’âge sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients (de 1 à moins de 18 ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0.16, 0.24 et 0.32 mg/kg, avec une mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en μg/kg résulte en une augmentation de l’exposition au plérixafor avec l’augmentation du poids chez les patients pédiatriques. Pour le même schéma d’administration basé sur le poids de 240 μg/kg, l’exposition moyenne au plérixafor (AUC0-24h) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1410 ng.h/mL), de 6 à < 12 ans (2318 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (2981 ng.h/mL) que chez les adultes (4337 ng.h/mL). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les expositions moyennes au plérixafor (AUC0-24h) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1905 ng.h/mL), de 6 à < 12 ans (3063 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (4015 ng.h/mL), à la dose de 320 μg/kg sont plus proches de l’exposition chez les adultes recevant 240 μg/kg.
Cependant, la mobilisation des cellules CD34+ dans le sang périphérique a été observée durant la 2ème étape de l’essai.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les résultats de l’étude de recherche de dose chez des jeunes porcs nains et les études définitives chez les jeunes rats étaient similaires à ceux observés chez les souris, les rats et les chiens adultes.
Les marges d’exposition chez le jeune rat à la dose maximale tolérée (DMT) étaient 18 fois supérieures à la dose clinique pédiatrique la plus élevée chez les enfants jusqu’à 18 ans.
Un test in vitro général sur l’activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 μg/mL) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée ou forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le système nerveux central (SNC) et/ou le système nerveux périphérique (SNP) (canal calcique de type N, canal potassique SKCA, récepteurs histaminergiques H3, de l’acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n’est pas connue.
Des études pharmacologiques de tolérance du plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat ont montré une dépression respiratoire et cardiaque à des expositions systémiques légèrement supérieures à celles observées en clinique humaine, alors qu’une administration par voie sous-cutanée a montré des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux d’exposition systémiques supérieurs.
SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryo-fœtal. Chez le rat et le lapin, le plérixafor entraînait une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, un retard de développement squelettique et une augmentation des anomalies fœtales. Les données issues des modèles animaux suggèrent également une modulation de l’hématopoïèse fœtale, de la vascularisation et du développement cérébelleux liés à SDF-1α et CXCR4. L’exposition systémique à la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets tératogènes chez le rat et le lapin, est égale ou inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est probablement dû à son mécanisme d’action pharmacodynamique.
Au cours des études de distribution chez le rat, des concentrations en plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l’administration d’une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d’élimination tissulaire était lente.
Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité masculine, et sur le développement post-natal n’ont pas été évalués dans des études pré-cliniques.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée sur plérixafor. Le plérixafor n’était pas génotoxique sur une batterie suffisante de tests de génotoxicité.
En traitement intermittent, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance tumorale a été observée dans le lymphome non hodgkinien après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l’homme.
Acide chlorhydrique (ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
Azote
Flacons non ouverts
2 ans.
Après ouverture
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent de type I de 2 mL avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et un opercule en aluminium avec un disque en plastique. Chaque flacon contient 1,2 mL de solution.
Boîte de 1 flacon.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MITTELSTRASSE 5/5A
12529 SCHÖNEFELD
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 711 5 5 : 1,2 mL en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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