ANSM - Mis à jour le : 28/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EZETIMIBE EG 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ezétimibe............................................................................................................................... 10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 58 mg de lactose monohydraté et 0,80 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé

Comprimés blancs à blanc cassé, ovales, en forme de capsule ayant une longueur d'environ 8 mm et une largeur d'environ 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypercholestérolémie primaire

EZETIMIBE EG, administré en combinaison avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statine) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale ou non familiale hétérozygote) qui ne sont pas bien contrôlés par un traitement par statine seule.

EZETIMIBE EG en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale ou non familiale hétérozygote) chez lesquels un traitement par statine est considéré comme inapproprié ou n'est pas toléré.

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE EG est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients atteints de maladie coronarienne (MC) et présentant des antécédents de syndrome coronarien aigu (SCA) lorsqu'il est ajouté à un traitement par statine en cours ou initié de façon concomitante avec un traitement par statine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE EG administré en combinaison avec un traitement par statine, est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients atteints d'HFHo. Les patients peuvent également recevoir des traitements adjuvants (p. ex. aphérèse des LDL).

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

EZETIMIBE EG est indiqué comme traitement adjuvant au régime, chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté et devra poursuivre ce régime pendant le traitement par ézétimibe.

La posologie recommandée est d’un comprimé de 10 mg d'ézétimibe par jour. L’ézétimibe peut être pris à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.

Lorsque l'ézétimibe est ajouté à une statine, la dose initiale habituelle indiquée pour cette statine ou la dose de statine la plus élevée déjà établie devra être poursuivie. Dans ce contexte, les instructions posologiques pour cette statine devront être consultées.

Usage chez les patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA

Pour réduire davantage les événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA, l'ézétimibe à la dose de 10 mg peut être administré avec une statine ayant un effet cardiovasculaire bénéfique démontré.

Administration en combinaison avec des chélateurs des acides biliaires

L'ézétimibe devra être administré ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l'administration d'un chélateur des acides biliaires.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh compris entre 5 et 6). Le traitement par ézétimibe n'est pas recommandé chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child Pugh compris entre 7 et 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L'initiation du traitement doit être réalisée sous la supervision d'un spécialiste.

Enfants et adolescents âgés de ≥ 6 ans

La sécurité d'emploi et l’efficacité de l'ézétimibe chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Lorsque l'ézétimibe est administré avec une statine, les instructions posologiques pour la statine chez les enfants devront être consultées.

Enfants âgés de < 6 ans

La sécurité d'emploi et l’efficacité de l'ézétimibe chez les enfants âgés de < 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Administré par voie orale.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, se référer au RCP de ce médicament.

Le traitement par ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

L'ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiqué chez les patients atteints de maladie hépatique active ou présentant des élévations persistantes inexpliquées des taux sériques de transaminases.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, se référer au RCP de ce médicament.

Enzymes hépatiques

Dans les essais contrôlés de l'ézétimibe administré en combinaison avec une statine, des élévations consécutives des taux de transaminases (≥ 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées. Lorsque l'ézétimibe est administré en combinaison avec une statine, des tests de la fonction hépatique devront être réalisés à l'initiation du traitement, et selon les recommandations émises pour la statine (voir rubrique 4.8).

Dans l'étude IMPROVE-IT (réduction améliorée des résultats : essai international de l'efficacité du Vytorin [IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial]), 18 144 patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA ont été randomisés pour recevoir la combinaison ézétimibe/simvastatine aux doses de 10/40 mg par jour (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg par jour (n=9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévations consécutives des taux de transaminases (≥ 3 X la LSN) était de 2,5 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % pour les patients recevant la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique contrôlée dans laquelle plus de 9000 patients atteints de maladie rénale chronique ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg combiné à la simvastatine à la dose de 20 mg par jour (n=4650) ou le placebo (n=4620) (suivi médian de 4,9 ans), l'incidence des élévations consécutives des taux de transaminases (> 3 X la LSN) était de 0,7 % pour les patients recevant l'ézétimibe combiné à la simvastatine et de 0,6 % pour les patients recevant le placebo (voir rubrique 4.8).

Muscle squelettique

Lors de la surveillance en post-commercialisation de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse prenaient une statine en combinaison avec l'ézétimibe. Cependant, la rhabdomyolyse a été très rarement signalée lorsque l'ézétimibe était administré en monothérapie et très rarement lorsque l'ézétimibe était ajouté à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une myopathie est suspectée en se basant sur les symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK) > 10 fois la LSN, l'ézétimibe, toute statine, et l'un de ces agents pris en combinaison par le patient devront être immédiatement arrêtés. Tous les patients débutant un traitement par ézétimibe devront être informés du risque de myopathie et il leur sera demandé de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique 4.8).

Dans l'étude IMPROVE-IT, 18 144 patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA ont été randomisés pour recevoir la combinaison ézétimibe/simvastatine aux doses de 10/40 mg par jour (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg par jour (n=9077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence de la myopathie était de 0,2 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour les patients recevant la simvastatine, et la myopathie était définie comme une douleur ou faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK ≥ 10 fois la LSN ou deux observations consécutives de taux de CK ≥ 5 et < 10 fois la LSN. L'incidence de la rhabdomyolyse était de 0,1 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % pour les patients recevant la simvastatine, et la rhabdomyolyse était définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK ≥ 10 fois la LSN avec des signes de lésion rénale, ≥ 5 fois la LSN et < 10 fois la LSN lors de deux observations consécutives avec des signes de lésion rénale ou un taux de CK ≥ 10 000 UI/l en l'absence de signes de lésion rénale (voir rubrique 4.8).

Dans un essai clinique dans lequel plus de 9000 patients atteints de maladie rénale chronique ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg combiné à la simvastatine à la dose de 20 mg par jour (n=4650) ou le placebo (n=4620) (suivi médian de 4,9 ans), l'incidence de la myopathie/la rhabdomyolyse était de 0,2 % pour les patients recevant l'ézétimibe combiné à la simvastatine et de 0,1 % pour les patients recevant le placebo (voir rubrique 4.8).

Patients ayant une insuffisance hépatique

En raison des effets non connus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'ézétimibe n'est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe chez les patients âgés de 6 à 10 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale ou non familiale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé par placebo de 12 semaines. Les effets de l'ézétimibe administré pendant des périodes de traitement > 12 semaines n'ont pas été étudiés dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 6 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe administré en combinaison avec la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé mené chez des garçons adolescents (stade II de Tanner ou plus) et chez des filles ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an.

Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y avait globalement aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents des deux sexes ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe administré pendant une période de traitement > 33 semaines sur la croissance et la maturation sexuelle n'ont pas été étudiés (voir rubriques 4.2 et 4.8)

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré en combinaison avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré en combinaison avec la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 10 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité à long terme du traitement par ézétimibe chez les patients de moins de 17 ans pour ce qui est de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

Fibrates

La sécurité et l’efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n’ont pas été établies.

Si une cholélithiase est suspectée chez un patient recevant de l'ézétimibe et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et ce traitement devra être arrêté (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ciclosporine

Il faut faire preuve de prudence lors de l'initiation de l'ézétimibe dans le contexte d'un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine devront être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe et de la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants

Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant de la famille des coumarines ou à la fluindione, l’INR (International Normalised Ratio) devra être surveillé de manière appropriée (voir rubrique 4.5).

Excipients

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Dans les études précliniques, il a été montré que l'ézétimibe n'induit pas les cytochromes P450, enzymes métabolisant les médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Dans les études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam lorsqu'il était administré en combinaison. La cimétidine, administrée en combinaison avec l'ézétimibe, n'avait aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Antiacides

L'administration concomitante d'antiacides diminuait le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'avait aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption n'est pas considérée comme significative sur le plan clinique.

Cholestyramine

L'administration concomitante de cholestyramine diminuait l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe glucuronide) d'environ 55 %. La diminution supplémentaire du taux de cholestérol contenu dans les lipoprotéines de basse densité (C-LDL) due à l'ajout de l'ézétimibe à la cholestyramine peut être atténuée par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Fibrates

Chez les patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecins devront être conscients du risque éventuel de cholélithiase et de trouble de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Si une cholélithiase est suspectée chez un patient recevant l'ézétimibe et le fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiquées et ce traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

L'administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil augmentait modérément les concentrations d'ézétimibe total (d'environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement).

L'administration de l'ézétimibe en combinaison avec d'autres fibrates n'a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion du cholestérol dans la bile, entraînant une cholélithiase. Dans les études menées chez l'animal, l'ézétimibe augmentait parfois les taux de cholestérol dans la bile, mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène associé à l'usage thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.

Statines

Aucune interaction pharmacocinétique significative sur le plan clinique n'a été observée lorsque l'ézétimibe était administré en combinaison avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Ciclosporine

Dans une étude menée chez huit patients ayant subi une transplantation rénale présentant une clairance de la créatinine > 50 ml/min recevant une dose stable de ciclosporine, une seule dose de 10 mg d'ézétimibe entraînait une augmentation d'un facteur 3,4 (intervalle : 2,3 à 7,9 fois) de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport à la population saine contrôle recevant l'ézétimibe seul d'une autre étude (n=17). Dans une autre étude, un patient ayant subi une transplantation rénale présentant une insuffisance rénale sévère qui recevait de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments a présenté une exposition à l'ézétimibe total 12 fois plus élevée que les contrôles simultanés recevant l'ézétimibe seul. Dans une étude croisée en deux phases menée chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (intervalle : une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée portant sur l'effet de l'exposition à l'ézétimibe administré en combinaison avec la ciclosporine chez des patients ayant subi une transplantation rénale n'a pas menée. Il faut faire preuve de prudence lors de l'initiation de l'ézétimibe dans le contexte d'un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine devront être surveillées chez les patients recevant de l'ézétimibe et de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'avait aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez douze hommes adultes sains. Cependant, une augmentation de l’INR (International Normalised Ratio) a été signalée après la commercialisation chez des patients lorsque l'ézétimibe avait été ajouté à la warfarine ou à la fluindione.

Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant de la famille des coumarines ou à la fluindione, l’INR devra être surveillé de manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

L'ézétimibe administré en combinaison avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3), se référer au RCP de cette statine.

Grossesse

L'ézétimibe ne devra être administré aux femmes enceintes qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'usage de l'ézétimibe pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal sur l'usage de l'ézétimibe en monothérapie n'ont montré aucun signe d'effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L'ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Des études menées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel chez l'Homme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité chez l'Homme. L'ézétimibe n'a aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faudra tenir en compte du fait que des sensations vertigineuses ont été signalées.

4.8. Effets indésirables  

Liste des évènements indésirables (études cliniques et surveillance post-commercialisation)

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, l'ézétimibe à la dose de 10 mg par jour a été administré seul chez 2396 patients, ou avec une statine chez 11 308 patients, ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les évènements indésirables étaient généralement légers et transitoires. L'incidence globale des effets indésirables était similaire entre l'ézétimibe et le placebo. De même, le taux d'abandon en raison d'expériences défavorables était comparable entre l'ézétimibe et le placebo.

Ezétimibe administré seul ou en combinaison avec une statine

Les évènements indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par ézétimibe (N=2396) et à une incidence plus élevée que chez des patients recevant le placebo (N=1159) ou chez des patients traités par ézétimibe combiné à une statine (N=11 308) et à une incidence plus élevée que chez les patients traités par statine seule (n=9361). Les évènements indésirables post-commercialisation ont été obtenus à partir de rapports sur l'ézétimibe administré seul ou en combinaison avec une statine.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Ezétimibe administré en combinaison avec le fénofibrate :

Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales (fréquent).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités pendant 12 semaines au maximum et 576 patients pendant 1 an au maximum. Dans cette étude, 172 patients traités par ézétimibe et fénofibrate ont terminé le traitement de 12 semaines et 230 patients traités par ézétimibe et fénofibrate (y compris 109 ayant reçu l'ézétimibe seul pendant les 12 premières semaines) ont terminé le traitement d'un an. Cette étude n'avait pas été conçue pour comparer les événements peu fréquents entre les groupes de traitement. Les taux d'incidence (IC à 95 %) pour les élévations consécutives importantes sur le plan clinique (> 3 X la LSN) des taux sériques de transaminases étaient de 4,5 % (1,9, 8,8) et 2,7 % (1,2, 5,4) pour le fénofibrate en monothérapie et l'ézétimibe administré en combinaison avec le fénofibrate, respectivement, ajustés en fonction de l'exposition au traitement. Les taux correspondants d'incidence de la cholécystectomie étaient de 0,6 % (0,0, 3,1) et 1,7 % (0,6, 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et l'ézétimibe administré en combinaison avec le fénofibrate, respectivement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Dans une étude portant sur des enfants (6 à 10 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale ou non familiale hétérozygote (n=138), des élévations consécutives des taux d'ALT et/ou d'ASAT (≥ 3 X la LSN) ont été observées chez 1,1 % (1 patient) des patients traités par ézétimibe par rapport à 0 % dans le groupe recevant le placebo. Il n'y avait pas d'élévation des taux de CPK (≥ 10 X la LSN). Aucun cas de myopathie n’a été signalé.

Dans une étude distincte portant sur des adolescents (10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n=248), des élévations consécutives des taux d'ALT et/ou d'ASAT (≥ 3 X la LSN) ont été observées chez 3 % (4 patients) des patients traités par la combinaison ézétimibe/simvastatine par rapport à 2 % (2 patients) dans le groupe recevant la simvastatine en monothérapie ; ces chiffres étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l'élévation des taux de CPK (≥ 10 X la LSN). Aucun cas de myopathie n’a été signalé.

Ces essais n'étaient pas adaptés pour comparer les effets indésirables rares des médicaments.

Patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patients traités par la combinaison ézétimibe/simvastatine aux doses de 10/40 mg (n=9067 ; dont 6 % ont reçu une augmentation de la dose d'ézétimibe/simvastatine à 10/80 mg) ou par simvastatine à la dose de 40 mg (n=9077 ; dont 27 % ont reçu une augmentation de la dose de simvastatine à 80 mg), les profils de sécurité étaient similaires durant une période médiane de suivi de 6,0 ans. Les taux d'arrêt dus à des expériences défavorables étaient de 10,6 % pour les patients traités par la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 10,1 % pour les patients traités par simvastatine. L'incidence de la myopathie était de 0,2 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour les patients recevant la simvastatine, et la myopathie était définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK ≥ 10 fois la LSN ou deux observations consécutives de taux de CK ≥ 5 et < 10 fois la LSN. L'incidence de la rhabdomyolyse était de 0,1 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % pour les patients recevant la simvastatine, et la rhabdomyolyse était définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire inexpliquée avec un taux sérique de CK ≥ 10 fois la LSN avec des signes de lésion rénale, ≥ 5 fois la LSN et < 10 fois la LSN lors de deux observations consécutives avec des signes de lésion rénale ou un taux de CK ≥ 10 000 UI/l en l'absence de signes de lésion rénale. L'incidence des élévations consécutives des taux de transaminases (≥ 3 x la LSN) était de 2,5 % pour les patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % pour les patients recevant la simvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables au niveau de la vésicule biliaire ont été signalés chez 3,1 % vs 3,5 % des patients recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et la simvastatine, respectivement. L'incidence des hospitalisations pour cholécystectomie était de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Un cancer (défini comme l'apparition d'une nouvelle tumeur maligne) a été diagnostiqué durant l'essai chez 9,4 % vs 9,5 % des patients, respectivement.

Patients atteints d'insuffisance rénale chronique

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection - étude de la protection du cœur et des reins) (voir rubrique 5.1), menée chez plus de 9000 patients traités avec une combinaison à dose quotidienne fixe d'ézétimibe à la dose de 10 mg et de simvastatine à la dose de 20 mg (n=4650) ou un placebo (n=4620), les profils de sécurité étaient comparables durant une période médiane de suivi de 4,9 ans. Dans cet essai, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement en raison d'un événement indésirable ont été enregistrés. Les taux d'arrêt dus à des évènements indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par ézétimibe combiné à la simvastatine et 9,8 % chez les patients traités par placebo). L'incidence de la myopathie/rhabdomyolyse était de 0,2 % chez les patients traités par ézétimibe combiné à la simvastatine et de 0,1 % chez les patients traités par placebo. Des élévations consécutives des taux de transaminases (> 3 X la LSN) s'étaient produites chez 0,7 % des patients traités par ézétimibe combiné à la simvastatine par rapport à 0,6 % des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4). Dans cet essai, il n'y avait pas d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des événements indésirables pré-spécifiés, y compris le cancer (9,4 % pour l'ézétimibe combiné à la simvastatine, 9,5 % pour le placebo), l'hépatite, la cholécystectomie ou des complications de type calculs biliaires ou pancréatite.

Valeurs de laboratoire

Dans des essais cliniques contrôlés évaluant la monothérapie, l'incidence des élévations consécutives significatives sur le plan clinique des taux sériques de transaminases (ALT et/ou AST ≥ 3 X la LSN) était similaire entre les groupes recevant l'ézétimibe (0,5 %) et ceux recevant le placebo (0,3 %). Dans des essais évaluant l'administration en combinaison, l'incidence était de 1,3 % chez les patients traités par ézétimibe combiné à une statine et de 0,4 % chez les patients traités par une statine seule. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et retournaient à la valeur de référence après l'arrêt du traitement ou en poursuivant le traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 X la LSN ont été signalés chez 4 des 1674 (0,2 %) patients ayant reçu l'ézétimibe seul vs 1 des 786 (0,1 %) patients ayant reçu le placebo, et 1 des 917 (0,1 %) patients ayant reçu l'ézétimibe combiné à une statine vs 4 des 929 (0,4 %) patients ayant reçu une statine seule. Il n'y avait pas d'augmentation du nombre de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe par rapport au bras contrôle pertinent (placebo ou statine seule) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : :https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Dans les études cliniques, l'administration de l'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains pendant 14 jours au maximum, ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire pendant 56 jours au maximum, était généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été signalés avec l'ézétimibe : la plupart n'ont été associés à aucun effet indésirable. Les expériences indésirables signalées n'étaient pas graves. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devront être employées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents modifiant les lipides, code ATC : C10AX09.

Mécanisme d'action

L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe de composés hypolipidémiants qui inhibent sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et des stérols végétaux apparentés. L'ézétimibe est actif par voie orale, et dispose d'un mécanisme d'action qui diffère des autres classes de composés hypocholestérolémiants (p. ex. les statines, les chélateurs des acides biliaires [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur des stérols, NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se retrouve au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution dans la distribution du cholestérol intestinal vers le foie ; les statines réduisent la synthèse du cholestérol dans le foie et, ensemble, ces mécanismes distincts permettent une réduction complémentaire du cholestérol. Dans une étude clinique de 2 semaines menée chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe inhibait l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport au placebo.

Effets pharmacodynamiques

Une série d'études précliniques a été réalisée pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe à inhiber l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe inhibait l'absorption du cholestérol marqué au [¹⁴C] sans avoir d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont démontré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total et de C-LDL et inversement avec le taux de C-HDL.

L'administration d'ézétimibe avec une statine réduit efficacement le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédents d'épisodes de SCA.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques contrôlées, l'ézétimibe en monothérapie ou administré en combinaison avec une statine réduisait de manière significative le cholestérol total (C-total), le cholestérol contenu dans les lipoprotéines de basse densité (C-LDL), l'apolipoprotéine B (Apo B) et les triglycérides (TG) et augmentait le cholestérol contenu dans les lipoprotéines de haute densité (C-HDL) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo de 8 semaines, 769 patients atteints d'hypercholestérolémie recevant déjà une statine en monothérapie et n'ayant pas atteint le taux de C-LDL cible du programme d'éducation national sur le cholestérol (NCEP) (2,6 à 4,1 mmol/l [100 à 160 mg/dl], en fonction des caractéristiques à l'inclusion) ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg ou un placebo en plus de leur traitement continu par statine.

Parmi les patients traités par statine n'ayant pas atteint le taux de C-LDL cible à l'inclusion (~82 %), un nombre significativement plus élevé de patients randomisés à recevoir l'ézétimibe avaient atteint le taux de C-LDL cible à la fin de l'étude par rapport aux patients randomisés à recevoir un placebo, 72 % et 19 %, respectivement. Les réductions correspondantes du taux de C-LDL étaient significativement différentes (25 % et 4 % pour l'ézétimibe versus le placebo, respectivement). De plus, l'ajout de l'ézétimibe au traitement continu par statine réduisait de manière significative le taux de C-total, d'Apo B, de TG et augmentait le taux de C-HDL par rapport au placebo. L'ajout de l'ézétimibe ou du placebo au traitement par statine réduisait le taux médian de protéine C-réactive de 10 % ou de 0 % par rapport à l'inclusion, respectivement.

Dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo de 12 semaines menées chez 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire, l'ézétimibe à la dose de 10 mg réduisait de manière significative les taux de C-total (13 %), de C-LDL (19 %), d'Apo B (14 %) et de TG (8 %) et augmentait le taux de C-HDL (3 %) par rapport au placebo. De plus, l'ézétimibe n'avait aucun effet sur les concentrations plasmatiques de vitamines liposolubles A, D et E, aucun effet sur le temps de prothrombine et, à l'instar d'autres agents hypolipidémiants, n'affectait pas la production des hormones corticostéroïdes.

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée (étude ENHANCE), 720 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg en combinaison avec la simvastatine à la dose de 80 mg (n = 357) ou la simvastatine à la dose de 80 mg (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'étudier l'effet du traitement combiné ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-media (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine en monothérapie. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'est pas encore démontré.

Le critère d'évaluation principal, la variation de l'EIM moyenne de six segments carotidiens, ne différait pas de manière significative (p = 0,29) entre les deux groupes de traitement lorsqu'elle était mesurée par échographie en mode B. Lorsque l'ézétimibe à la dose de 10 mg était combiné à la simvastatine à la dose de 80 mg ou la simvastatine à la dose de 80 mg était administrée en monothérapie, l'épaisseur intima-média augmentait de 0,0111 mm et 0,0058 mm, respectivement, au cours des 2 ans de l'étude (EIM moyenne de la carotide à l'inclusion de 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'ézétimibe à la dose de 10 mg en combinaison avec la simvastatine à la dose de 80 mg abaissait de manière significative les taux de C-LDL, de C-total, d'Apo B et de TG par rapport à la simvastatine à la dose de 80 mg. Le pourcentage d'augmentation des taux de C-HDL était similaire entre les deux groupes de traitement. Les évènements indésirables signalés pour l'ézétimibe à la dose de 10 mg en combinaison avec la simvastatine à la dose de 80 mg étaient cohérents avec son profil de sécurité connu.

Population pédiatrique

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, 138 patients (59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen de 8,3 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale ou non familiale hétérozygote (HFHe) pour lesquels les taux de C-LDL à l'inclusion étaient compris entre 3,74 et 9,92 mmol/l ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe ou un placebo pendant 12 semaines.

À la semaine 12, l'ézétimibe réduisait de manière significative les taux de C-total (-21 % vs 0 %), de C-LDL (-28 % vs -1 %), d'Apo-B (-22 % vs -1 %) et de C-non HDL (-26 % vs 0 %) par rapport au placebo. Les résultats étaient similaires entre les deux groupes de traitement pour les taux de TG et de C-HDL (-6 % vs +8 % et +2 % vs +1 %, respectivement).

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, 142 garçons (stade II de Tanner ou plus) et 106 filles ayant eu leurs premières règles âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) présentant des taux de C-LDL à l'inclusion compris entre 4,1 et 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe à la dose de 10 mg administré en association avec la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) seule pendant 6 semaines, puis la combinaison de l'ézétimibe et de la simvastatine à la dose de 40 mg ou la simvastatine seule à la dose de 40 mg pendant les 27 semaines suivantes, et la combinaison de l'ézétimibe et de la simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) sans insu pendant 20 semaines par la suite.

À la semaine 6, l'ézétimibe administré en association avec la simvastatine (toutes les doses) réduisait de manière significative les taux de C-total (38 % vs 26 %), de C-LDL (49 % vs 34 %), d'Apo-B (39 % vs 27 %) et de C-non HDL (47 % vs 33 %) par rapport à la simvastatine seule (toutes les doses). Les résultats étaient similaires entre les deux groupes de traitement pour les taux de TG et de C-HDL (-17 % vs -12 % et +7 % vs +6 %, respectivement). À la semaine 33, les résultats étaient cohérents avec ceux obtenus à la semaine 6 et un nombre significativement plus élevé de patients recevant l'ézétimibe et la simvastatine à la dose de 40 mg (62 %) avaient atteint le taux de C-LDL cible idéal du NCEP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) par rapport à ceux recevant la simvastatine à la dose de 40 mg (25 %). A la semaine 53, à savoir la fin de la période de prolongation ouverte, les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré en combinaison avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe administré en combinaison avec la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 10 ans. L'efficacité à long terme du traitement par ézétimibe chez les patients de moins de 17 ans pour ce qui est de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

Prévention des événements cardiovasculaires

L'étude IMPROVE-IT (réduction améliorée des résultats : essai international de l'efficacité du vytorin [IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial]) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un médicament actif menée chez 18 144 patients inclus dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde [IM] aigu ou angor instable [AI]). Les patients présentaient des taux de C-LDL ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) au moment de la présentation du SCA s'ils ne prenaient pas de traitement hypolipidémiant ou ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) s'ils avaient reçu un traitement hypolipidémiant. Tous les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir la combinaison ézétimibe/simvastatine aux doses de 10/40 mg (n=9067) ou la simvastatine à la dose de 40 mg (n=9077) et suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient caucasiens et 27 % étaient diabétiques. Le taux moyen de C-LDL au moment de l'épisode qualifiant la participation à l'étude était de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pour ceux sous traitement hypolipidémiant (n=6390) et 101 mg/dl (2,6 mmol/l) pour ceux n'ayant pas reçu de traitement hypolipidémiant (n=11 594). Avant l'hospitalisation pour l'épisode de SCA qualifiant, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. À un an, le taux moyen de C-LDL pour les patients poursuivant le traitement était de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) pour le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pour le groupe recevant la simvastatine en monothérapie. Les taux lipidiques étaient généralement obtenus chez les patients ayant poursuivi le traitement à l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un composite comprenant les décès d'origine cardiovasculaire, les événements coronariens majeurs (ECM ; définis comme un infarctus du myocarde non fatal, un angor instable documenté ayant nécessité une hospitalisation ou toute procédure de revascularisation coronarienne survenant au moins 30 jours après l'attribution du traitement randomisé) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals. L'étude a montré que le traitement par ézétimibe, lorsqu'il était combiné à la simvastatine, offrait un effet bénéfique supplémentaire en réduisant le critère d'évaluation principal composite comprenant les décès d'origine cardiovasculaire, les ECM, et les AVC non fatals par rapport à la simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p=0,016). Le critère d'évaluation principal s'était produit chez 2572 patients sur les 9067 (taux de Kaplan-Meier [KM] à 7 ans de 32,72 %) dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et chez 2742 patients sur les 9077 (taux de KM à 7 ans de 34,67 %) dans le groupe recevant la simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1).

Cet effet bénéfique supplémentaire devrait être comparable à celui obtenu en administrant de façon concomitante d'autres statines qui se sont avérées efficaces pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe à risque élevé (voir Tableau 1).

Il y avait un effet bénéfique global sur tous les AVC ; cependant une petite augmentation non significative des AVC hémorragiques était observée dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe-simvastatine par rapport au groupe recevant la simvastatine seule (voir Tableau 1). Le risque d'AVC hémorragique de l'ézétimibe administré en combinaison avec des statines ayant une forte activité dans des études des résultats à long terme n'a pas été évalué.

L'effet du traitement combiné ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent avec les résultats globaux obtenus dans de nombreux sous-groupes, y compris ceux stratifiés selon le sexe, l'âge, la race, les antécédents médicaux de diabète, les taux de lipides à l'inclusion, un traitement antérieur par statine, un AVC antérieur et une hypertension.

Figure 1 : Effet de la combinaison ézétimibe/simvastatine sur le critère d'évaluation principal composite comprenant les décès d'origine cardiovasculaire, les événements coronariens majeurs ou les AVC non fatals.

Tableau 1 : Evénements cardiovasculaires majeurs en fonction du groupe de traitement chez tous les patients randomisés dans l'étude IMPROVE-IT

^a 6 % ont eu une augmentation de la dose d'ézétimibe/simvastatine à 10/80 mg.

^b 27 % ont eu une augmentation de la dose de simvastatine à 80 mg.

^c estimation de Kaplan-Meier à 7 ans.

^d comprend les AVC ischémiques ou les AVC de type indéterminé.

Prévention des événements vasculaires majeurs dans l'insuffisance rénale chronique (IRC)

L'étude de la protection du cœur et des reins (étude SHARP) était une étude multinationale, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle menée chez 9438 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, dont un tiers étaient sous dialyse à l'inclusion. Un total de 4650 patients ont reçu une combinaison à dose fixe d'ézétimibe à la dose de 10 mg avec la simvastatine à la dose de 20 mg et 4620 ont reçu le placebo, et les patients ont été suivis pendant une période médiane de 4,9 ans. Les patients avaient un âge moyen de 62 ans et 63 % étaient des hommes, 72 % caucasiens, 23 % diabétiques et, pour ceux qui n'étaient pas sous dialyse, le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) moyen était de 26,5 ml/min/1,73 m². Il n'y avait pas de critères d'inclusion concernant les lipides. Le taux moyen de C-LDL à l'inclusion était de 108 mg/dl. Après un an, y compris chez les patients ne prenant plus le médicament à l'étude, le taux de C-LDL était réduit de 26 % par rapport au placebo par la simvastatine seule à la dose de 20 mg et de 38 % par l'ézétimibe à la dose de 10 mg combiné à la simvastatine à la dose de 20 mg.

La comparaison principale spécifiée dans le protocole de l'étude SHARP était une analyse en intention de traiter des « événements vasculaires majeurs » (EVM ; définis comme les IM non fatals ou les décès d'origine cardiaque, les AVC ou toute procédure de revascularisation) uniquement chez les patients initialement randomisés dans les groupes recevant l'ézétimibe combiné à la simvastatine (n=4193) ou le placebo (n=4191). Les analyses secondaires comprenaient le même composite que celui analysé pour la cohorte entière randomisée (à l'inclusion dans l'étude ou à 1 an) à recevoir l'ézétimibe combiné à la simvastatine (n=4650) ou le placebo (n=4620) ainsi que les composantes de ce composite.

L'analyse du critère d'évaluation principal a montré que l'ézétimibe combiné à la simvastatine réduisait de manière significative le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients ayant présenté des événements dans le groupe recevant le placebo versus 639 dans le groupe recevant l'ézétimibe combiné à la simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p=0,001).

Néanmoins, la conception de cette étude n'a pas permis d'obtenir une contribution séparée de la monocomposante « ézétimibe » sur l'efficacité à réduire de manière significative le risque d'événements vasculaires majeurs chez les patients atteints d'IRC.

Les composantes individuelles des EVM chez tous les patients randomisés sont présentées dans le tableau 2. L'ézétimibe combiné à la simvastatine réduisait de manière significative le risque d'AVC et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur de l'ézétimibe combiné à la simvastatine pour les IM non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 2

Événements vasculaires majeurs en fonction du groupe de traitement chez tous les patients randomisés dans l'étude SHARP^a

^a Analyse en intention de traiter de tous les patients de l'étude SHARP randomisés à recevoir l'ézétimibe combiné à la simvastatine ou le placebo à l'inclusion ou à 1 an.

^b EAM ; définis comme le composite des infarctus du myocarde non fatals, des décès par maladie coronarienne, des AVC non hémorragiques ou de toute revascularisation.

La réduction absolue du taux de cholestérol LDL obtenue avec l'ézétimibe combiné à la simvastatine était plus faible chez les patients qui présentaient des taux de C-LDL plus faibles à l'inclusion (< 2,5 mmol/l) et chez les patients sous dialyse à l'inclusion que chez les autres patients, et les réductions correspondantes du risque dans ces deux groupes étaient atténuées.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée en double aveugle, de 12 semaines a inclus 50 patients ayant reçu un diagnostic clinique et/ou génotypique d'HFHo, qui recevaient de l'atorvastatine ou de la simvastatine (40 mg) combinée ou non à une aphérèse des LDL. L'ézétimibe administré en combinaison avec l'atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) réduisait de manière significative le C-LDL de 15 % par rapport à l'augmentation de la dose de simvastatine ou d'atorvastatine en monothérapie de 40 à 80 mg.

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémie homozygote recevant soit 10 mg d'ézetimibe (n = 30) soit un placebo (n = 7), associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels que statines, résines) a montré que l'ézetimibe diminuait significativement les taux des deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets du sitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette population ne sont pas connus.

Sténose aortique

L'étude de la simvastatine et de l'ézétimibe dans le traitement de la sténose aortique (étude SEAS) était une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo d'une durée médiane de 4,4 ans menée chez 1873 patients atteints de sténose aortique (SA) asymptomatique, documentée par une vitesse d'écoulement de pointe du sang aortique mesurée par Doppler comprise entre 2,5 et 4,0 m/s. Seuls les patients pour lesquels un traitement par statine avait été considéré comme non nécessaire pour réduire le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ont été inclus. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir le placebo ou l'ézétimibe à la dose de 10 mg administré en combinaison avec la simvastatine à la dose de 40 mg par jour.

Le critère d'évaluation principal était le composite des événements cardiovasculaires majeurs (ECM) comprenant les décès d'origine cardiovasculaire, les chirurgies de remplacement de la valve aortique (RVA), les insuffisances cardiaques congestives (ICC) suite à la progression d'une SA, un infarctus du myocarde non fatal, un pontage aortocoronarien, une intervention coronarienne percutanée (ICP), une hospitalisation pour angor instable et un AVC non hémorragique.

Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient les composites des sous-ensembles des catégories d'événements du critère d'évaluation principal.

Par rapport au placebo, la combinaison ézétimibe/simvastatine aux doses de 10/40 mg ne réduisait pas de manière significative le risque d'ECM. Le résultat principal s'est produit chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe recevant le placebo (rapport de risque dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine, 0,96 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). Un remplacement de la valve aortique a été réalisé chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe recevant le placebo (rapport de risque, 1,00 ; IC à 95 %, 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Un nombre moins élevé de patients présentaient des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine (n=148) que dans le groupe recevant le placebo (n=187) (rapport de risque, 0,78 ; IC à 95 %, 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement en raison d'un nombre moins élevé de patients ayant subi un pontage aortocoronarien.

Un cancer est survenu plus fréquemment dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p=0,01). La pertinence clinique de cette observation est incertaine car dans le grand essai SHARP, le nombre total de patients ayant développé un nouveau cancer (438 dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine versus 439 dans le groupe recevant le placebo) ne différait pas. De plus dans l'essai IMPROVE-IT, le nombre total de patients ayant développé une nouvelle tumeur maligne (853 dans le groupe recevant la combinaison ézétimibe/simvastatine versus 863 dans le groupe recevant la simvastatine seule) ne différait pas de façon significative et, par conséquent, les conclusions de l'essai SEAS n'ont pas pu être confirmées par les essais SHARP ou IMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé rapidement et est fortement conjugué à un glucuronide phénolique actif sur le plan pharmacologique (l'ézétimibe glucuronide). Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes apparaissent en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe glucuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses pour injection.

L'administration concomitante de nourriture (repas riches en graisses ou non) n'avait aucun effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe lorsqu'il était administré en comprimés de 10 mg d'ézétimibe. L'ézétimibe peut être pris à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.

Distribution

L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont liés à 99,7% et 88 à 92 % aux protéines plasmatiques humaines, respectivement.

Biotransformation

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison (une réaction de phase II) puis excrété par voie biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (une réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, représentant environ 10 à 20 % et 80 à 90 % de la quantité totale de médicament dans le plasma, respectivement. L'ézétimibe et l'ézétimibe glucuronide sont lentement éliminés du plasma et un recyclage entérohépatique important a été mis en évidence. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide est d'environ 22 heures.

Elimination

Suite à l'administration orale d'ézétimibe marqué au ¹⁴C (20 mg) chez des sujets humains, l'ézétimibe total représentait environ 93 % de la radioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et l'urine, respectivement, sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, les concentrations de radioactivité n'étaient pas détectables dans le plasma.

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'ézétimibe est similaire entre les enfants âgés de ≥ 6 ans et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique âgée de < 6 ans ne sont pas disponibles. L'expérience clinique chez les enfants et les adolescents comprend les patients atteints d'HFHo, d'HFHe ou sitostérolémie.

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés (≥ 65 ans) que chez les jeunes (18 à 45 ans). La réduction des taux de C-LDL et le profil de sécurité sont comparables entre les patients âgés et jeunes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Dans une étude à doses multiples (10 mg par jour) de 14 jours menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh entre 7 et 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14 par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8 ; ClCr moyenne ≤ 30 ml/min/1,73 m²), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n=9). Ce résultat n'est pas considéré comme significatif sur le plan clinique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Dans cette étude, un patient supplémentaire (ayant subi une transplantation rénale et recevant plusieurs médicaments, y compris de la ciclosporine) présentait une exposition 12 fois plus élevée à l'ézétimibe total.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (d'environ 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réduction des taux de C-LDL et le profil de sécurité sont comparables entre les hommes et les femmes traités par ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études menées chez l'animal sur la toxicité chronique de l'ézétimibe n'ont identifié aucun organe cible pour les effets toxiques. Chez des chiens traités pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration biliaire de cholestérol dans le canal cystique était augmentée d'un facteur 2,5 à 3,5. Cependant, dans une étude d'un an menée chez des chiens ayant reçu des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour, aucune augmentation de l'incidence de la cholélithiase ni d'autres effets hépatobiliaires n'ont été observés. La signification de ces données n'est pas connue chez l'Homme. Un risque lithogène associé à l'usage thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.

Dans les études de l'ézétimibe administré en combinaison avec des statines, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés pendant le traitement par statines seules. Cela est dû aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des traitements combinés. Ces interactions n'ont pas été observées dans les études cliniques. Des myopathies sont survenues que chez le rat uniquement après une exposition à des doses qui étaient plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'Homme (environ 20 fois le taux de l'ASC pour les statines et 500 à 2000 fois le taux de l'ASC pour les métabolites actifs).

Dans une série de tests réalisés in vivo et in vitro de l'ézétimibe, administré seul ou combiné aux statines, aucun potentiel génotoxique n'a été observé. Les tests de cancérogénèse à long terme sous ézétimibe étaient négatifs.

L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles, aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin, et il n'affectait pas le développement prénatal ou postnatal. L'ézétimibe a traversé la barrière placentaire chez les rates et les lapines gravides ayant reçu des doses multiples de 1000 mg/kg/jour. L'administration de l'ézétimibe combiné aux statines n'était pas tératogène chez le rat. Chez les lapines gravides, un nombre limité de malformations du squelette (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre de vertèbres caudales) ont été observées. L'administration de l'ézétimibe combiné à la lovastatine a entraîné des effets embryocides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460), povidone K30 (E 1201), croscarmellose sodique (E 468), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium (E 470b).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC [incolore, transparent]) // plaquette aluminium

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156 ou 168 comprimés.

Plaquettes en (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC [incolore, transparent]) // plaquette aluminium en doses unitaires

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 156 ou 168 comprimés.Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 272 7 8 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 272 8 5 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 272 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 1 5 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 2 2 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 3 9 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 4 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 301 273 5 3 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 0 6 : 98 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 2 0 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 3 7 : 112 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 4 4 : 156 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

· 34009 550 475 5 1 : 168 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PCTFE/PVC) ou (PVC/PE/PVdC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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