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FLUMAZENIL VIATRIS 0,1 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 15/06/2022
FLUMAZENIL VIATRIS 0,1 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Flumazénil ........................................................................................................................... 0,1 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Une ampoule de 5 ml contient 0,5 mg de flumazénil.
Une ampoule de 10 ml contient 1 mg de flumazénil.
Excipient(s) à effet notoire : sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
En milieu hospitalier :
En anesthésiologie, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 an :
· réversion d'un effet sédatif lors d'une anesthésie générale induite et maintenue par des benzodiazépines,
· réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique.
En soins intensifs, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central et prise en charge d'un coma d'étiologie inconnue, chez l'adulte et chez l’enfant (y compris le nouveau-né) si la sémiologie est compatible avec l'hypothèse d'un coma par benzodiazépines ou apparentés :
· diagnostic et/ou traitement d'un surdosage - intentionnel ou accidentel - en benzodiazépines.
· diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer ce qui revient à une benzodiazépine d'une autre cause (pharmacologique ou neurologique).
· annulation spécifique des effets exercés sur le système nerveux central par des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la ventilation spontanée afin d'éviter une intubation ou d'interrompre l'assistance ventilatoire).
En situation d'urgence ou en transport médicalisé, chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans :
réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines en cas de survenue d'une dépression respiratoire, apnée.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le flumazénil doit être administré par voie IV
Il est recommandé de recourir à la méthode de titration (voir ci-dessous).
1. En anesthésiologie
Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/réanimateur.
a) Chez l'adulte
La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.
b) Chez l'enfant de plus de 1 an
Pour la réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines chez les enfants de plus de 1 an, la dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg jusqu'à 0,2 mg par injection) administré en IV sur 15 secondes. Si un état de conscience satisfaisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg jusqu'à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les 60 secondes, si nécessaire jusqu'à 4 administrations maximum) la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg, selon la plus faible de ces deux doses. La dose doit être adaptée selon la réponse du patient. Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité d'administrations répétées de flumazénil chez l'enfant en cas de récurrence de la sédation.
2. En soins intensifs
Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/réanimateur.
a) Chez l'adulte
La dose initiale IV recommandée est de 0,3 mg. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections de flumazénil de 0,2 ou 0,3 mg peuvent être pratiquées jusqu'à l'obtention de signes de réveil ou bien jusqu'à concurrence d'une dose totale maximale de 2 mg. Si l'état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas une amélioration significative après administration de cette dose totale de 2 mg, il faut admettre que le tableau clinique n'est pas dû à des benzodiazépines.
Dans le cas de l'obtention du réveil, et pour assurer le maintien de l'état d'éveil, l'administration de flumazénil en une ou plusieurs injections IV de 0,3 mg ou en perfusion IV de 0,1 à 0,4 mg par heure peut être poursuivie. La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en fonction du degré d'éveil désiré.
b) Chez l'enfant (y compris le nouveau-né)
La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg en intraveineuse lente toutes les 2 minutes jusqu'à l'obtention de signes de réveil est suivie, si nécessaire, d'une perfusion continue avec une dose horaire égale à la dose de charge totale.
3. En situation d'urgence ou en transport médicalisé chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 6 ans
Le flumazénil doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans l'urgence et le transport médicalisé.
L'objectif est la correction de la dépression respiratoire, traitée par ailleurs par les mesures de réanimation habituelles (l'utilisation de flumazénil en situation d'hypoxie peut majorer le risque de survenue de convulsions ou de troubles du rythme).
a) Chez l'adulte
La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.
b) Chez l'enfant de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) administrée en IV sur 15 secondes. Si un état de conscience satisfaisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les minutes, si nécessaire (jusqu'à 4 administrations supplémentaires) la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg.
Insuffisance hépatique :
Le flumazénil est principalement métabolisé dans le foie. Une titration prudente de la dose est donc recommandée chez les patients insuffisants hépatiques.
· Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients ayant reçu des benzodiazépines ou apparentés pour une pathologie présentant un risque vital (augmentation de la pression intracrânienne, état de mal épileptique).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
· Le flumazénil ayant une durée d'action souvent plus courte que celle des benzodiazépines, une réapparition de la sédation, une dépression respiratoire ou tout autre effet résiduel des benzodiazépines peuvent survenir. Les patients devront donc rester sous surveillance jusqu'à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu. Une plus longue période d’observation peut être nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de la possibilité d’effets retardés.
· Si le flumazénil est administré en anesthésiologie à la fin de l’intervention, l’effet des myorelaxants sur les muscles périphériques doit préalablement avoir disparu.
· Le flumazénil ne s’opposant qu’aux benzodiazépines, il est inefficace lorsque l’absence de réveil est due à d’autres produits.
· Lors du traitement des malades qui ont reçu des doses élevées de benzodiazépines et/ou traités au long cours, le bénéfice de l’utilisation de flumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel de déclenchement de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Dans un tel cas, l’injection rapide de fortes doses de flumazénil (plus de 1 mg) peut provoquer l’apparition de ces symptômes incluant des palpitations, une agitation, une anxiété, une labilité émotionnelle, ainsi qu’une légère confusion et des troubles sensoriels. Si, malgré un ajustement soigneux des doses, des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, il est possible d’y remédier par l’administration de faibles doses d’une benzodiazépine injectable.
Chez les patients présentant un surdosage intentionnel ou accidentel à priori polymédicamenteux, (notamment avec les antidépresseurs tricycliques ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène), l’antagonisme de l’effet des benzodiazépines par le flumazénil peut favoriser la survenue de crises convulsives.
Chez ces patients, la levée brutale de l’effet des benzodiazépines peut également favoriser la survenue de troubles du rythme (notamment ventriculaires). Ceux-ci pourraient être dus à une augmentation du tonus sympathique et survenir en particulier en cas de crises convulsives et d’antécédents cardiovasculaires et dans des conditions de réanimation lourde.
Le flumazénil ne sera utilisé qu’après avoir pratiqué un interrogatoire dirigé de l’entourage, un examen clinique complet ainsi qu’un électrocardiogramme. En présence de signes évocateurs d’une intoxication polymédicamenteuse (aux antidépresseurs tricycliques par exemple) tel qu’un coma agité ou hypertonique, des signes pyramidaux ou anticholinergiques (mydriase, tachycardie), des anomalies électriques (allongement de QT, élargissement de QRS), il n’est pas recommandé d’utiliser le flumazénil.
· Chez les patients à haut risque, les bénéfices d’une sédation induite par les benzodiazépines doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques d’un retour rapide à l’état de conscience. Chez certains patients (par exemple, ayant des problèmes cardiaques), le maintien d’un certain degré de sédation pendant la période post opératoire précoce peut être préférable à un état de conscience totale.
En cas de surdosage polymédicamenteux, en particulier avec des antidépresseurs cycliques, des effets toxiques (comme des convulsions et dysrythmies cardiaques) peuvent apparaître avec la réversion des effets des benzodiazépines induite par le flumazénil.
· En cas d’hypothermie et/ou de collapsus potentiellement associés aux antidépresseurs, le flumazénil ne doit pas être utilisé.
· L’emploi de l’antagoniste n’est pas recommandé chez les malades épileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines, ni chez les patients qui ont reçu des benzodiazépines pour contrôler des convulsions, la suppression brutale de l’effet protecteur des benzodiazépines qu’il provoque peut entraîner des convulsions.
· Le flumazénil ne doit pas être utilisé pour le traitement d’un syndrome de dépendance lié aux benzodiazépines, en raison d’un risque de survenue d’un syndrome de sevrage.
· Chez les patients anxieux au cours de la phase préopératoire ou connus pour souffrir d’une anxiété chronique ou transitoire, la dose de flumazénil doit être soigneusement adaptée.
Précautions d'emploi
· Lors de l'emploi concomitant de curarisants, le blocage neuromusculaire doit être complètement neutralisé avant l'administration de flumazénil.
· Compte tenu d'une expérience limitée, le flumazénil ne doit être administré aux enfants qu’après avoir soigneusement évalué les risques pour le patient (en particulier, en cas de surdosage accidentel aux benzodiazépines) par rapport aux bénéfices potentiels du traitement :
o chez l'enfant de moins de 1 an, lors de la réversion d’une sédation vigile, en milieu hospitalier,
o chez l'enfant de moins de 6 ans, lors de la réversion de la sédation vigile en transport médicalisé ou en situation d'urgence,
o en pédiatrie, lors de la prise en charge d’un surdosage et de la réversion de l’effet sédatif induit par les benzodiazépines utilisées pour l’induction d’une anesthésie générale,
o chez le nouveau-né, en réanimation.
· Chez les patients présentant un traumatisme crânien sévère (et/ou une pression intracrânienne instable) le flumazénil peut favoriser une augmentation de la pression intracrânienne.
Ce médicament contient 4,24 mg de sodium par ml de solution injectable, ce qui équivaut à 0,21 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lors de l’administration de flumazénil simultanément avec les benzodiazépines : midazolam, flunitrazépam et lormétazépam les paramètres pharmacocinétiques du flumazénil ne sont pas modifiés.
Il n’existe pas d’interaction pharmacocinétique entre l’éthanol et le flumazénil.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de flumazénil lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, en dehors des situations d'urgence, l'utilisation de flumazénil est déconseillée pendant la grossesse.
L'allaitement ne constitue pas une contre-indication à l'administration de flumazénil en contexte d'urgence. Cependant, la poursuite de l'allaitement devra tenir compte de l'intoxication traitée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables listés ci-dessous ont été signalés. Les effets indésirables disparaissent généralement rapidement sans traitement particulier.
Les catégories de fréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : des réactions d’hypersensibilité dont une anaphylaxie, peuvent apparaître.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : anxiété, angoisse ; observés après injection rapide. Ces effets n’ont généralement pas nécessité de traitement.
Fréquence indéterminée : symptômes de sevrage (par exemple : agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion, distorsions sensorielles). Ces symptômes peuvent survenir après une injection rapide de 1 mg ou plus de flumazénil chez des patients dont le traitement prolongé et/ou à fortes doses par des benzodiazépines a été arrêté dans les semaines précédant l’administration de flumazénil (voir rubrique 4.4) ; attaques de panique (chez des patients ayant des antécédents de panique) ; pleurs anormaux, agitation, réactions agressives. Le profil d‘effets indésirables chez les enfants est généralement similaire à celui des adultes. Lorsque le flumazénil est utilisé pour la réversion d’une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives ont été signalés.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée : convulsions : en particulier chez les patients atteints d’épilepsie ou de dysfonctionnement hépatique sévère, principalement après un traitement prolongé par des benzodiazépines ou en cas de surdosage polymédicamenteux (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques
Peu fréquent : palpitations, observées après injection rapide. Ces effets n’ont généralement pas nécessité de traitement.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : augmentation transitoire de la pression artérielle (au réveil).
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausées, vomissements ; observées lors d’une utilisation post-opératoire, en particulier si des opiacés ont également été administrés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence indéterminée : frissons ; observés après injection rapide. Ces effets n’ont généralement pas nécessité de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
En cas de surdosage polymédicamenteux, particulièrement avec des antidépresseurs tricycliques, des effets toxiques tels que des convulsions et des troubles du rythme cardiaque peuvent apparaître avec la neutralisation, par le flumazénil, des effets des benzodiazépines.
Les données disponibles concernant un surdosage aigu par flumazénil chez l’homme sont très limitées. Il n’existe aucun antidote spécifique d’un surdosage par flumazénil.
Le traitement d’un surdosage par flumazénil repose sur des mesures générales de suivi, incluant un contrôle des fonctions vitales et la surveillance de l’état clinique du patient.
Même lorsque le flumazénil est administré à des doses de 100 mg I.V., aucun symptôme de surdosage n'a été observé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le flumazénil, imidazo-benzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines et des molécules apparentées (zolpidem, zopiclone) : il bloque spécifiquement, par inhibition compétitive, les effets exercés sur le système nerveux central par les substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines.
En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, l'éthanol, le méprobamate, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil ; mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines ont été bloqués.
Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes, pour des doses équimolaires) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent selon la demi-vie des produits et le rapport existant entre les doses d'agoniste et d'antagoniste administrées. Le flumazénil est bien toléré, même à fortes doses et en particulier sur le plan hémodynamique.
Le flumazénil peut exercer une faible activité agoniste intrinsèque, anticonvulsivante par exemple.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du flumazénil est linéaire aux doses thérapeutiques jusqu’à 100 mg.
Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50 % environ. L'albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié.
Le flumazénil est largement distribué dans l'espace extravasculaire.
Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 11 minutes pendant la phase de distribution.
Son volume moyen de distribution lorsque la concentration plateau est atteinte (Vss = 0,95 l/kg) est proche de celui des benzodiazépines ayant une structure apparentée.
Métabolisme
Le flumazénil est largement métabolisé par le foie. L'acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l'urine (sous forme conjuguée).
Ce métabolite s'est avéré inactif.
Élimination
Les métabolites du flumazénil sont éliminés presque entièrement (à 99 %) par voie urinaire.
Moins de 1% de la dose de flumazénil injectée est excrété sous forme inchangée dans les urines, suggérant une dégradation métabolique complète dans l'organisme.
L'élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d'élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.
Situations cliniques particulières
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination du flumazénil est plus longue et la clairance totale est plus faible que chez le sujet sain.
La pharmacocinétique du flumazénil n'est pas significativement affectée par le sexe, l'âge, chez l'insuffisant rénal chronique ou chez le patient hémodialysé.
Population pédiatrique
Chez l'enfant de plus de 1 an, la demi-vie d'élimination est plus courte et plus variable que chez l'adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, rapportés au poids corporel sont dans des limites équivalentes à celles observées chez l'adulte.
Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez le nourrisson avant 1 an.
5.3. Données de sécurité préclinique
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
Après ouverture : Le produit doit être utilisé immédiatement.
D'un point de vue microbiologique, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 1, 2, 5, 6, 10 ou 25 ampoules.
10 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte de 1, 2, 5, 6, 10 ou 25 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Le flumazénil peut être administré par perfusion, dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer lactate ou dans une solution de NaCl à 0,9 %.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 370 797 0 9 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1.
· 34009 370 798 7 7 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 2.
· 34009 370 799 3 8 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.
· 34009 370 800 1 9 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.
· 34009 370 801 8 7 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.
· 34009 370 802 4 8 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 25.
· 34009 370 803 0 9 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 1.
· 34009 370 804 7 7 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 2.
· 34009 370 805 3 8 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.
· 34009 370 807 6 7 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.
· 34009 370 808 2 8 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.
· 34009 370 809 9 6 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 25.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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