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METHYLPHENIDATE VIATRIS LP 36 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 22/05/2024
METHYLPHENIDATE VIATRIS LP 36 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé à libération prolongée contient 36 mg de chlorhydrate de méthylphénidate (équivalent à 31,13 mg de méthylphénidate).
Excipient à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongée contient 24,6 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé à libération prolongée.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, oblong, biconvexe de 11,3 mm x 5,3 mm avec une barre de sécabilité sur chaque face.
Les comprimés peuvent être divisés en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH)
Méthylphénidate Viatris LP est indiqué dans le cadre d'une prise en charge globale du Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH) chez l'enfant âgé de 6 ans et plus et chez l’adulte lorsque des mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes.
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin spécialisé dans le traitement du TDAH, tel qu’un spécialiste en pédiatrie, un psychiatre pour enfants et adolescents ou un psychiatre pour adultes.
Considérations diagnostiques particulières pour le TDAH chez l’enfant.
Le diagnostic doit être établi selon les critères actuels du DSM ou les recommandations ICD et doit se fonder sur l'anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Une corroboration par un tiers est souhaitable et le diagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d'un ou plusieurs symptômes.
L'étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n'existe pas de test diagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaire d'utiliser des informations d'ordre médical, éducatif, social et psychologique.
Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesures psychologiques, éducatives et sociales, ainsi qu'un traitement médicamenteux qui vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportement caractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents de troubles de l'attention (attention limitée), une incapacité à se concentrer, une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée à sévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacités d'apprentissage peuvent être ou non altérées.
Un traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfants présentant un TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité des symptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.
Une prise en charge éducative appropriée est indispensable et une intervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes, la décision de prescrire un psychostimulant devra se fonder sur une évaluation rigoureuse de la sévérité des symptômes de l'enfant. Le méthylphénidate devra toujours être utilisé dans l'indication autorisée et conformément aux recommandations de prescription et de diagnostic.
Considérations diagnostiques particulières pour le TDAH chez l’adulte
Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM ou les recommandations de l’ICD en vigueur et doit se fonder sur l’anamnèse et sur une évaluation complète du patient.
L’étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique. Les adultes atteints de TDAH présentent des profils de symptômes caractérisés par : agitation, impatience et inattention. Les symptômes tels que l’hyperactivité ont tendance à diminuer avec l’âge, possiblement en raison de l’adaptation, du neurodéveloppement et de l’automédication. Les symptômes d’inattention sont plus prédominants et ont un impact plus important sur les adultes atteints de TDAH. Le diagnostic chez l’adulte doit inclure un entretien structuré avec le patient afin de déterminer les symptômes actuels. La préexistence du TDAH pendant l’enfance est une condition préalable requise et doit être déterminée de manière rétrospective (par les dossiers médicaux du patient ou, à défaut s’ils ne sont pas disponibles, par des méthodes/entretiens appropriés et structurés). Une corroboration par un tiers est souhaitable et le traitement ne doit pas être instauré si les symptômes de TDAH au cours de l’enfance ne sont pas confirmés. Le diagnostic ne doit pas reposer uniquement sur la présence d’un ou plusieurs symptômes. La décision de recourir à un stimulant chez l’adulte doit se fonder sur une évaluation très rigoureuse et le diagnostic doit inclure une altération fonctionnelle modérée ou sévère dans au moins 2 contextes (par exemple, le fonctionnement social, scolaire et/ou professionnel), affectant plusieurs aspects de la vie d’une personne.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin spécialisé dans le traitement du TDAH, tel qu’un spécialiste en pédiatrie, un psychiatre pour enfants et adolescents ou un psychiatre pour adultes.
Dépistage avant traitement
Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale de l'état cardiovasculaire du patient, incluant la mesure de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, est nécessaire.
Une anamnèse complète devra documenter les traitements concomitants, les troubles ou symptômes associés médicaux et psychiatriques antérieurs et actuels, les antécédents familiaux de mort subite d'origine cardiaque ou de décès inexpliqué ; de plus, le poids et la taille du patient devront être mesurés de manière précise avant le début du traitement et être notés sur une courbe de croissance (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Surveillance continue
La croissance des patients ainsi que leur état psychiatrique et cardiovasculaire devront être surveillés en continu (voir rubrique 4.4).
· La pression artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ;
· La taille, le poids et l'appétit chez les enfants doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et notés sur la courbe de croissance ;
· Le poids doit être enregistré régulièrement pour les adultes ;
· L'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation de troubles psychiatriques préexistants doivent être suivies à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.
Il convient de surveiller les patients quant au risque d'usage détourné, de mésusage et d'abus de méthylphénidate.
Adaptation posologique
L'augmentation de posologie sera réalisée avec prudence au début du traitement par méthylphénidate.
L'adaptation posologique devra débuter à la dose la plus faible possible.
Pour l’administration de posologies non réalisables avec ce médicament, d’autres dosages de ce médicament ainsi que d’autres médicaments sont disponibles.
La posologie doit être adaptée par paliers de 18 mg. En général, l'ajustement posologique se fait par paliers d'environ une semaine.
La posologie quotidienne maximale de METHYLPHENIDATE VIATRIS LP est de 54 mg chez les enfants.
La posologie quotidienne maximale de METHYLPHENIDATE VIATRIS LP est de 72 mg chez l’adulte.
Posologie
Population pédiatrique
Enfants naïfs au méthylphénidate : METHYLPHENIDATE VIATRIS LP n'est pas indiqué chez tous les enfants présentant un syndrome de TDAH. L'administration de doses plus faibles de méthylphénidate à libération immédiate peut être suffisante pour traiter les enfants naïfs au méthylphénidate. L'augmentation posologique sera réalisée avec prudence par le médecin traitant afin d'éviter l'administration inutile de doses élevées de méthylphénidate. Chez les enfants non encore traités par METHYLPHENIDATE VIATRIS LP ou chez les enfants traités par d'autres psychostimulants, la dose initiale recommandée de méthylphénidate est de 18 mg en une prise unique par jour.
Adultes naïfs de méthylphénidate : le traitement par METHYLPHENIDATE VIATRIS LP ne peut pas être indiqué chez tous les adultes présentant un syndrome de TDAH. L’administration de doses plus faibles de méthylphénidate à libération immédiate peut être suffisante pour traiter les adultes naïfs de méthylphénidate. L’adaptation rigoureuse des doses par le médecin en charge est requise afin d’éviter l’administration inutile de doses élevées de méthylphénidate. Chez les adultes non encore traités par le méthylphénidate ou chez les adultes traités par d’autres psychostimulants, la dose initiale recommandée de METHYLPHENIDATE VIATRIS LP est de 18 mg en une prise unique par jour.
Patients déjà traités par méthylphénidate
Les doses de Méthylphénidate Viatris LP recommandées chez les patients en cours de traitement par le méthylphénidate à des doses comprises entre 15 et 60 mg/j en 3 prises sont indiquées dans le Tableau 1. Les recommandations posologiques sont basées sur le schéma posologique en cours et le jugement clinique.
TABLEAU 1 : Recommandations de transposition de doses d'autres formulations de chlorhydrate de méthylphénidate en Méthylphénidate Viatris LP
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Dose journalière antérieure de chlorhydrate de méthylphénidate |
Dose recommandée de Méthylphénidate Viatris LP |
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Méthylphénidate 5 mg, 3 fois par jour |
18 mg, une fois par jour |
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Méthylphénidate 10 mg, 3 fois par jour |
36 mg, une fois par jour |
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Méthylphénidate 15 mg, 3 fois par jour |
54 mg, une fois par jour |
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Méthylphénidate 20 mg, 3 fois par jour |
72 mg, une fois par jour |
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Lorsqu'une amélioration n'est pas observée après une adaptation posologique adéquate sur une période d'un mois, le traitement doit être arrêté.
Utilisation prolongée (plus de 12 mois)
L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation à long terme du méthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées. Il n’est ni nécessaire ni souhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit indéfinie. Chez les enfants et les adolescents, le traitement est généralement interrompu pendant ou après la puberté. Le médecin qui décide d’utiliser le méthylphénidate pendant des périodes de temps prolongées (plus de 12 mois) chez un patient atteint de TDAH devra réévaluer périodiquement l’utilité à long terme du traitement pour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l’absence de celui-ci.
Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d’évaluer l’état du patient (chez les enfants, de préférence pendant les vacances scolaires). Une amélioration peut se maintenir à l’arrêt du traitement, qu’il soit temporaire ou définitif.
Diminution de posologie ou arrêt du traitement
En l'absence d'amélioration des symptômes après une adaptation posologique adéquate sur une période d'un mois, le traitement devra être arrêté.
En cas d'aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d'autres effets indésirables graves, la posologie sera réduite ou le traitement sera arrêté.
Sujets âgés
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge. METHYLPHENIDATE VIATRIS LP n’a pas été étudié chez les patients atteints de TDAH de plus de 65 ans.
Insuffisance hépatique
Le méthylphénidate n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Le méthylphénidate n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Enfants de moins de 6 ans
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.
Mode d’administration
Le comprimé peut se diviser en deux doses égales. Méthylphénidate Viatris LP 36 mg, comprimé à libération prolongée doit être avalé en entier avec une boisson et ne doit être ni mâché ni écrasé (voir rubrique 4.4).
Méthylphénidate Viatris LP 36 mg, comprimé à libération prolongée peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Méthylphénidate Viatris LP 36 mg, comprimé à libération prolongée doit être administré une fois par jour, le matin.
· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients listés en section 6.1.
· Glaucome.
· Phéochromocytome.
· En cas de traitement par les inhibiteurs irréversibles non sélectifs de la monoamine-oxydase (IMAO) ou pendant au minimum 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO, en raison du risque de survenue de poussée hypertensive (voir rubrique 4.5).
· Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose.
· Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexie mentale ou troubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troubles de l'humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalité psychopathique ou limite (borderline).
· Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique et sévère (de type I) (et mal contrôlé).
· Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère, insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine, cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par un dysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital.
· Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral, anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculaire cérébral.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le traitement par le méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation très minutieuse de la gravité et de la chronicité des symptômes du patient. Lorsque le traitement des enfants est envisagé, une évaluation de la sévérité et de la chronicité des symptômes des enfants, doit être rapporté à l’âge de l’enfant (6 à 18 ans).
Utilisation à long terme (plus de 12 mois)
L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation à long terme du méthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées. Il n’est pas nécessaire ni souhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit indéfinie.
Chez les enfants et les adolescents, le traitement par méthylphénidate est habituellement interrompu pendant ou après la puberté.
Les patients traités à long terme (c’est-à-dire plus de 12 mois) devront être surveillés attentivement et de façon continue conformément aux recommandations décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4 relatives à l’état cardiovasculaire, la croissance (enfants), le poids, l’appétit, l’apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l’aggravation de troubles psychiatriques préexistants. Les troubles psychiatriques devant faire l’objet d’une surveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative : tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété, dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité, retrait et persévération excessive.
Le médecin qui décide d’utiliser le méthylphénidate pendant des périodes de temps prolongées (plus de 12 mois) devra réévaluer périodiquement l’utilité à long terme du traitement pour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l’absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d’évaluer l’état du patient (pour les enfants, de préférence pendant les vacances scolaires). Une amélioration peut se maintenir à l’arrêt du traitement, qu’il soit temporaire ou définitif.
Utilisation chez le sujet âgé
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dans cette classe d’âge. METHYLPHENIDATE VIATRIS LP n’a pas été étudié chez les patients TDAH âgés de plus de 65 ans.
Utilisation chez l’enfant de moins de 6 ans
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé de moins de 6 ans. Sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dans cette classe d’âge.
Etat cardiovasculaire
Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagé devront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y compris des antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ou d'arythmie maligne) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin de rechercher la présence d’une cardiopathie. Un examen cardiaque spécialisé devra ensuite être réalisé si les résultats initiaux font suspecter une cardiopathie ou de tels antécédents. Un examen cardiaque par un spécialiste devra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours du traitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptôme évocateur d'une pathologie cardiaque.
L’analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidate chez l’enfant ou l’adolescent atteint de TDAH a montré que les patients traités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modifications des pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg par comparaison au groupe contrôle. Des augmentations des valeurs des pressions artérielles diastolique et systolique ont également été observées dans des données d’essai clinique obtenues auprès de patients adultes atteints de TDAH. Les conséquences cliniques, à court et à long terme, de ces effets cardiovasculaires chez l’enfant et l’adolescent ne sont pas connues.
La possibilité de complications cliniques résultant des effets observés dans les données des études cliniques ne peut être exclue, notamment lorsque le traitement pris pendant l’enfance/l’adolescence se poursuit à l’âge adulte.
La prudence est indiquée lors du traitement des patients chez lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque est susceptible d’entraîner la décompensation d’une pathologie sous-jacente. Voir en rubrique 4.3 les contre-indications au traitement par méthylphénidate.
L’état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pression artérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les 6 mois.
L’administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans certains cas de troubles cardiovasculaires préexistants sous réserve de l’obtention de l’avis d’un spécialiste en cardiologie pédiatrique (voir rubrique 4.3).
Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres troubles cardiaques sévères
Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l’utilisation de stimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des patients, dont certains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d’autres problèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaques sévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, les psychostimulants ne sont pas recommandés chez des patients présentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques sévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-vis des effets sympathomimétiques des psychostimulants.
Des cas de mort subite, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde ont été signalés chez des adultes prenant des médicaments stimulants aux doses habituelles pour le TDAH. Bien que le rôle des stimulants dans ces cas d'adultes soit inconnu, les adultes sont plus susceptibles que les enfants de présenter des anomalies cardiaques structurelles graves, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une maladie coronarienne ou d'autres problèmes cardiaques graves. Les adultes présentant de telles anomalies ne devraient généralement pas être traités par des stimulants.
Mésusage et événements cardiovasculaires
Le mésusage des psychostimulants du système nerveux central peut être associé à une mort subite ou à d'autres événements indésirables cardiovasculaires sévères.
Troubles vasculaires cérébraux
Voir en rubrique 4.3 pour les troubles cérébrovasculaires pour lesquels un traitement par méthylphénidate est contre-indiqué. Les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires (ex. antécédents de maladie cardiovasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle) devront être surveillés à chaque visite après l’initiation du traitement par méthylphénidate à la recherche de signes et de symptômes neurologiques.
La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique très rare due à l’exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuves suggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et la survenue initiale de symptômes peut être la première manifestation d'un problème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une forte suspicion, peut permettre l’arrêt rapide du méthylphénidate et l’instauration d’un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc être envisagé chez tout patient développant de nouveaux symptômes neurologiques compatibles avec une ischémie cérébrale au cours d'un traitement par méthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclure : céphalée sévère, engourdissement, faiblesse, paralysie, altération de la coordination, de la vision, de la parole, du langage ou de la mémoire.
Le traitement par le méthylphénidate n’est pas contre-indiqué chez les patients atteints d’hémiplégie cérébrale infantile.
Troubles psychiatriques
La co-morbidité des troubles psychiatriques sont fréquents dans le TDAH et doivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. Avant le début du traitement par méthylphénidate, le patient doit être examiné afin de détecter tout trouble psychiatrique existant ; de plus, les antécédents familiaux en termes de troubles psychiatriques doivent être renseignés (voir rubrique 4.2). En cas d’apparition de symptômes psychiatriques ou d’exacerbation de troubles psychiatriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administré à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques chez le patient.
La survenue ou l’aggravation de troubles psychiatriques doit être surveillée à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite. L’arrêt du traitement peut alors être envisagé.
Aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants
Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenter une aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.
Survenue de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques
Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles, auditives) ou maniaques peuvent survenir après l’administration de méthylphénidate aux doses usuelles chez des patients sans antécédents de maladie psychotique ou de manie (voir rubrique 4.8). En cas d’apparition de symptômes psychotiques ou maniaques, le rôle du méthylphénidate sera évalué et un arrêt du traitement pourra être envisagé.
Agressivité ou comportement hostile
L’administration de psychostimulants peut provoquer l’apparition ou l’aggravation d’une agressivité ou d’un comportement hostile. Des cas d‘agressivité ont été rapportés chez les patients traités par méthylphénidate (voir rubrique 4.8). Les patients traités par méthylphénidate devront être surveillés étroitement au début du traitement, à chaque ajustement de doses, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravation d’un comportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer la nécessité d’ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentant un changement dans leur comportement en gardant à l'esprit qu’une augmentation ou une diminution progressive de la posologie peut être appropriée. L'interruption du traitement peut être envisagée.
Tendances suicidaires
Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours du traitement par TDAH devront être immédiatement examinés par leur médecin. L’aggravation d’une affection psychiatrique sous-jacente devra être prise en considération et un possible lien de causalité avec le méthylphénidate devra être envisagé. Le traitement d’une affection psychiatrique sous-jacente pourra être nécessaire et il conviendra alors d’envisager l’arrêt du traitement par méthylphénidate.
Tics
Le méthylphénidate peut provoquer l’apparition ou une aggravation de tics moteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette a également été rapportée (voir rubrique 4.8). Une évaluation des antécédents familiaux ainsi qu’un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette devront être réalisés avant l’administration de méthylphénidate.
L’apparition ou l’aggravation des tics devra être surveillée régulièrement au cours du traitement par méthylphénidate.
La surveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.
Anxiété, agitation ou tension psychique
Des cas d’anxiété, d’agitation et de tension psychique ont été rapportés chez les patients traités par méthylphénidate (voir rubrique 4.8). Le méthylphénidate est également associé à une aggravation de symptômes préexistants d’anxiété, d’agitation ou de tension psychique. Cette anxiété a conduit à l’arrêt du traitement par méthylphénidate chez certains patients. Une évaluation clinique de l’anxiété, de l'agitation ou de la tension psychique devra être réalisée avant l’administration de méthylphénidate. Une surveillance régulière de la survenue ou de l’aggravation de ces symptômes au cours du traitement devra être réalisée en évaluant les patients à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.
Formes de trouble bipolaire
Lors de l'utilisation de méthylphénidate pour le traitement d'un TDAH, une attention particulière devra être portée chez les patients présentant un trouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type I non traité ou d’autres formes de trouble bipolaire), en raison de la survenue possible d'un épisode mixte ou d’un épisode maniaque chez ces patients. Avant d’initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentant des symptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afin de déterminer s'ils présentent un risque accru de trouble bipolaire. Ce dépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.
Il est essentiel d’effectuer un suivi étroit et continu de ces patients (voir le paragraphe ci-dessus « Troubles psychiatriques » et rubrique 4.2). L'apparition de symptômes doit être surveillée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.
Croissance
Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors de l’administration sur une période prolongée de méthylphénidate chez l’enfant. Une diminution pondérale a été rapportée avec le traitement par méthylphénidate chez l’adulte (voir rubrique 4.8).
À ce jour, les effets du méthylphénidate sur la taille et le poids définitifs de l’enfant sont inconnus et sont actuellement étudiés.
Au cours du traitement par méthylphénidate, la croissance devra être surveillée : la taille, le poids et l’appétit de l’enfant doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra être tenue à jour. Il pourra être nécessaire d'interrompre le traitement chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue. Chez l’adulte, le poids doit faire l’objet d’une surveillance régulière.
Convulsions
Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chez les patients ayant présenté des anomalies de l’EEG en l’absence de convulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsions ni anomalies de l’EEG. En cas d’augmentation de la fréquence des convulsions ou d’apparition de convulsions, le traitement par méthylphénidate devra être arrêté.
Priapisme
Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec des produits à base de méthylphénidate, principalement en association avec une modification du schéma du traitement par méthylphénidate. Les patients qui développent des érections anormalement prolongées ou fréquentes et douloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.
Utilisation avec des médicaments sérotoninergiques
Un syndrome sérotoninergique a été rapporté après l’administration concomitante de méthylphénidate avec des médicaments sérotoninergiques. Si l’utilisation concomitante de méthylphénidate avec un médicament sérotoninergique est justifiée, la reconnaissance rapide des symptômes du syndrome sérotoninergique est importante. Ces symptômes peuvent inclure des modifications de l’état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (par exemple, tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, mauvaise coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée). En cas de suspicion d’un syndrome sérotoninergique, le traitement par méthylphénidate doit être arrêté le plus rapidement possible.
Abus, mésusage et usage détourné
Le risque d’usage détourné, de mésusage ou d’abus de méthylphénidate doit être étroitement surveillé.
Le méthylphénidate doit être administré avec précaution chez les patients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison du risque d'abus, de mésusage ou d’usage détourné.
Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troubles comportementaux d’intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, en particulier lors d’une utilisation abusive par voie parentérale.
L’âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d’une substance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de la conduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu’un abus de substances antérieur ou actuel par le patient doivent être pris en compte avant de décider l’initiation d’un traitement d'un TDAH.
Il est recommandé d’être prudent chez les patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chez ceux ayant des antécédents de dépendance aux drogues ou à l’alcool, en raison d’une augmentation possible des doses par les patients.
Pour les patients présentant un risque élevé d’usage médicamenteux abusif, l’utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peut ne pas être adaptée. Un traitement par un médicament non stimulant devra alors être envisagé.
Sevrage
Il est indispensable de surveiller attentivement le patient à l’arrêt du médicament car une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alors être révélées. En conséquence, un suivi prolongé pourra s’avérer nécessaire chez certains patients.
Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d’un sevrage pour utilisation abusive, en raison d’un risque d'apparition d'une dépression sévère.
Fatigue
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux.
Choix de la formulation de méthylphénidate
Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénidate devra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choix dépendra de la durée de l’effet souhaitée.
Contrôle antidopage
Le méthylphénidate peut donner des résultats faussement positifs lors de la recherche d’amphétamines, notamment avec les immuno-essais. Les sportifs doivent avoir connaissance que ce médicament peut entraîner une réaction positive aux tests "anti-dopage".
Insuffisance rénale ou hépatique
Il n’y a pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Surveillance hématologique
La tolérance à long terme du méthylphénidate n’est pas totalement connue. Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie, thrombocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir rubrique 4.8).
Risque d’obstruction gastro-intestinale
Les comprimés de méthylphénidate ne se déforment pas et ne changent pas significativement de forme au niveau du tractus gastro-intestinal (GI). En conséquence, les comprimés ne doivent généralement pas être administrés chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal (pathologique ou iatrogène) sévère ou chez les patients présentant une dysphagie ou ayant d’importantes difficultés à avaler des comprimés. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients ayant des sténoses connues lors de l’ingestion de médicaments présentés sous une formulation à libération prolongée ne se déformant pas.
METHYLPHENIDATE VIATRIS LP 36 mg, comprimé à libération prolongée
Le comprimé peut se diviser en deux doses égales. METHYLPHENIDATE VIATRIS LP 36 mg, comprimé à libération prolongée doit être avalé avec une boisson. Les comprimés ne doivent être ni mâchés, ni écrasé.
METHYLPHENIDATE VIATRIS LP 36 mg, comprimé à libération prolongée contient du saccharose et du sodium.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par comprimé (23 mg), c’est-à-dire « essentiellement sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
L’effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante n’est pas connu. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’association de méthylphénidate avec d’autres médicaments, notamment avec les médicaments à faible marge thérapeutique.
Le méthylphénidate n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 dans une mesure cliniquement significative. Une modification significative de la pharmacocinétique du méthylphénidate par l’administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs du cytochrome P450 n’est pas attendue. Inversement, les énantiomères d- et l- du méthylphénidate n’inhibent pas de façon significative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.
Cependant, des cas d’inhibition possible du métabolisme des anticoagulants coumariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont été rapportés.
A l’initiation ou à l’arrêt du traitement par méthylphénidate, il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments associés et de doser leurs concentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulants coumariniques, le temps de coagulation).
Interactions pharmacodynamiques
Antihypertenseurs
Le méthylphénidate peut diminuer l’efficacité des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension.
Utilisation concomitante de médicaments augmentant la tension artérielle
La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidate et recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voir également les paragraphes relatifs aux affections cardiovasculaires et vasculaires cérébrales de la rubrique 4.4).
En raison de la possibilité de poussée hypertensive, le méthylphénidate est contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au cours des 2 semaines précédentes) par des inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la MAO (voir rubrique 4.3).
Consommation d’alcool
L’alcool peut exacerber les effets indésirables sur le SNC des médicaments psychotropes, y compris du méthylphénidate. Les données in vitro révèlent que des concentrations d’alcool supérieures à 10 % augmentent la libération cumulée de MPH des comprimés de méthylphénidate. La pertinence clinique de ce résultat sur l’exposition au MPH après l’ingestion orale de méthylphénidate en association avec de l’alcool est inconnue. Il est donc recommandé aux patients de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours du traitement.
Utilisation avec des médicaments sérotoninergiques
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l’administration concomitante de méthylphénidate avec des médicaments sérotoninergiques. Si l’utilisation concomitante de méthylphénidate avec un médicament sérotoninergique est justifiée, la reconnaissance rapide des symptômes du syndrome sérotoninergique est importante (voir rubrique 4.4). En cas de suspicion d’un syndrome sérotoninergique, le traitement par méthylphénidate doit être arrêté le plus rapidement possible.
Utilisation d’agents anesthésiques halogénés
Il existe un risque de poussée hypertensive et d’augmentation du rythme cardiaque peropératoire. En cas d’intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne devra pas être administré le jour de l’intervention.
Utilisation d’agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex. clonidine)
Des effets indésirables graves, y compris la mort subite, ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante avec la clonidine. La sécurité à long terme de l’utilisation du méthylphénidate en association avec la clonidine ou avec d’autres agonistes alpha-2-adrénergiques centraux n’a pas été évaluée de manière systématique.
Utilisation en association avec des médicaments dopaminergiques
La prudence est recommandée lors de l’administration de méthylphénidate en association avec des médicaments dopaminergiques, y compris les antipsychotiques. Le méthylphénidate augmente principalement les taux extracellulaires de dopamine ; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquer des interactions pharmacodynamiques lorsqu’il est administré avec des agonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (y compris les antipsychotiques).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large population d’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomalies congénitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentation de la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatif ajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 - 1,6), correspondant à trois enfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour 1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre de grossesse.
Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment des tachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dans le cadre de notifications spontanées.
Les études chez l’animal n’ont mis en évidence qu’une toxicité sur la reproduction à doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
L’administration de méthylphénidate pendant la grossesse n’est pas recommandée sauf si le médecin considère que le retard de l’instauration du traitement représente un risque supérieur pour la grossesse.
Allaitement
Chez l’Homme, le méthylphénidate est excrété dans le lait maternel. Sur la base des rapports d’analyse d’échantillons de lait maternel de cinq mères, les concentrations de méthylphénidate dans le lait maternel ont conduit à des doses chez le nourrisson de 0,16 % à 0,7 % de la dose maternelle ajustée selon le poids et un rapport entre le lait et le plasma maternel compris entre 1,1 et 2,7.
Le cas d'un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffre indéterminé) pendant la période d’exposition a été rapporté. Le nourrisson a retrouvé son poids, puis en a repris après l’interruption du traitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pour l'enfant allaité ne peut donc être exclu.
Il convient de décider d’arrêter l’allaitement ou s’abstenir/interrompre un traitement par méthylphénidate, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du méthylphénidate sur la fertilité n'est disponible. Il n'y a pas eu d'effet pertinent observé au cours des études non cliniques.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tableau ci-dessous présente tous les événements indésirables (EI) rapportés au cours des études cliniques chez les enfants, adolescents, et adultes et les cas rapportés spontanément après la commercialisation de méthylphénidate ainsi que les événements indésirables rapportés après administration d’autres formes de chlorhydrate de méthylphénidate. Lorsque la fréquence des EI observée avec Méthylphénidate Viatris LP a été différente de la fréquence observée avec d’autres formulations de méthylphénidate, la fréquence la plus élevée issue des deux bases de données a été retenue.
La fréquence des effets indésirables listée ci-dessous est définie en utilisant la convention suivante :
· Très fréquent (≥1/10)
· Fréquent (≥1/100 à <1/10)
· Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)
· Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)
· Très rare (<1/10 000)
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Classe de systèmes d’organes |
Effets indésirables |
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Fréquence |
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Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Indéterminée |
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Infections et infestations |
Rhinopharyngite, Infection des voies respiratoires supérieures#, Sinusites# |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie†, Leucopénie†, thrombo-cytopénie, purpura thrombo-cytopénique |
Pancytopénie |
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Affections du système immunitaire |
Réactions d’hypersensibilité telles que : œdème angioneurotique, réactions anaphylactiques, œdème auriculaire, réactions bulleuses, réactions exfoliatives, urticaire, prurit, rashs et éruptions cutanées |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition* |
Anorexie, Diminution de l’appétit†, diminution modérée de la prise de poids et de la croissance en cas de traitement prolongé chez l'enfant* |
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Affections psychiatriques* |
Insomnie, nervosité |
Labilité émotionnelle, Agressivité*, Agitation*, Anxiété*†, dépression*#, Irritabilité, Comportement anormal, Sautes d’humeur, Tics,* Insomnie d’endormis-sement#, Humeur dépressive#, Diminution de la libido#, Tension nerveuse#, bruxisme^, Attaque de panique# |
Troubles psychotiques*, Hallucination auditive, visuelle et tactile*, Colère, Idées suicidaires*, Altération de l’humeur, Impatience†, Pleurs, Aggravation de tics préexistants du syndrome de Gilles de la Tourette*, Logorrhée, Hypervigilance, Troubles du sommeil |
Manie*†, désorientation, trouble de la libido, état confusionnel† |
Comportement suicidaire (y compris suicide)* †,
Etat dépressif transitoire*, Pensées anormales, apathie†, comportements répétitifs, idées fixes |
Délires*†, troubles de la pensée*, dépendance. Des cas d’abus et de dépendance ont été décrits, plus fréquemment avec les formulations à libération immédiate. |
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Affections du système nerveux |
Céphalée |
Sensation vertigineuse, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence, paresthésie#, céphalée de tension# |
Sédation, tremblements†, léthargie# |
Convulsion, mouvements choréo-athétosiques, déficit neurologique ischémique réversible. Syndrome malin des neuroleptiques (SMN ; les cas étaient mal documentés et dans la plupart des cas, les patients prenaient également d’autres médicaments. Par conséquent, le rôle du méthylphénidate n’est pas clair). |
Troubles cérébrovasculaires*† (y compris vascularite, hémorragies cérébrales, accidents vasculaires cérébraux, artérite cérébrale, occlusion cérébrale), convulsion de type grand mal*, migraine†, dysphémie |
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Affections oculaires |
Troubles de l’accommodation# |
Vision floue†, sécheresse oculaire# |
Difficultés d’accommodation, altération visuelle, diplopie |
Mydriase |
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Troubles de l’oreille et du labyrinthe |
Vertige# |
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Affections cardiaques * |
Arythmie, tachycardie palpitations |
Douleur thoracique |
Angine de poitrine |
Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde |
Tachycardie supra-ventriculaire, bradycardie, extrasystoles ventriculaires†, extrasystoles† |
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Affections vasculaires * |
Hypertension |
Bouffées de chaleur# |
Artérite et/ou occlusion cérébrale, extrémités froides†, phénomène de Raynaud |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux, douleur oropharyngée |
Dyspnée† |
Épistaxis |
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Affections gastro-intestinales |
Douleurs abdominales hautes, diarrhées, nausées†, gêne abdominale, vomissements, sécheresse buccale†, dyspepsie# |
Constipation† |
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Affections hépatobiliaires |
Augmentation de l’alanine aminotransférase# |
Augmentation des enzymes hépatiques |
Fonction hépatique anormale, y compris insuffisance hépatique aigüe et coma hépatique, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la bilirubine sanguine. |
|||
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Alopécie, Prurit, Rash, Urticaire Hyperhidrose† |
Œdème de Quincke, Réactions bulleuses, Réactions exfoliatrices. |
Eruption maculaire, Rash, Erythème |
Erythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, érythème pigmenté fixe |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Arthralgie, tension musculaire#, contractures musculaires# |
Myalgie†, secousses musculaires |
Crampes musculaires |
Trismus^ |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Hématurie, pollakiurie |
Incontinence |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Dysfonction-nement érectile# |
Gynécomastie |
Priapisme, érection augmentée et érection prolongée |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Pyrexie, retard de croissance lors de traitements prolongés chez l’enfant*, fatigue†, irritabilité#, sensation de nervosité#, asthénie#, soif# |
Douleur thoracique |
Mort subite d’origine cardiaque* |
Gêne thoracique†, Hyperthermie |
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Investigations |
Modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (généralement une augmentation)*, perte de poids* |
Souffle cardiaque*, |
Diminution de la numération plaquettaire, numération leucocytaire anormale |
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*Voir Rubrique 4.4
# Fréquence issue des essais cliniques menés chez l’adulte et non de données issues d’essais menés chez l’enfant et l’adolescent ; peuvent également être appropriés aux enfants et adolescents.
† Effets indésirables issus des essais cliniques menés des patients adultes qui ont été rapportés à une fréquence plus élevée que chez les enfants et les adolescents.
^ D’après la fréquence calculée au cours des études consacrées au TDAH chez l’adulte (aucun cas n’a été rapporté au cours des études pédiatriques).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
La libération retardée du méthylphénidate des formulations à durée d'action prolongée devra être prise en compte lors du traitement d'un surdosage.
Signes et symptômes
L'intoxication aiguë est due principalement à l'hyperstimulation du système nerveux central et du système sympathique, et peut se traduire par : vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, secousses musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, transpiration, réactions vasomotrices, céphalée, hyperthermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension, mydriase et sécheresse des muqueuses.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage au méthylphénidate.
Le traitement consiste en la mise en œuvre de mesures symptomatiques appropriées.
Le patient devra être surveillé afin qu'il ne s'inflige pas de blessures et afin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraver l'hyperstimulation déjà existante. L’efficacité du charbon actif n’a pas été établie.
Des soins intensifs devront être mis en œuvre pour maintenir une circulation et des échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes de refroidissement peuvent être nécessaires en cas d'hyperthermie.
L'efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse extracorporelle n'a pas été établie lors d'un surdosage en méthylphénidate.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le méthylphénidate est un stimulant modéré du système nerveux central (SNC). La relation entre le mode d’action et l’effet thérapeutique dans les Troubles du Déficit de l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) n’est pas connue. Le méthylphénidate bloquerait la recapture de la noradrénaline et de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques et augmenterait la libération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal. Le méthylphénidate est un mélange racémique des isomères-d- et -l. L’isomère-d est pharmacologiquement plus actif que l’isomère-l.
Efficacité clinique et sécurité d’emploi
Dans les études cliniques pivots, le méthylphénidate a été évalué chez 321 patients pédiatriques déjà stabilisés avec des formes à libération immédiate (LI) de méthylphénidate et chez 95 patients pédiatriques non précédemment traités par des formes à libération immédiate de méthylphénidate.
Les études cliniques ont montré que les effets du méthylphénidate étaient maintenus 12 heures après la prise lorsqu’il était administré une fois par jour, le matin.
Dans deux études à dose flexible, les variations de la moyenne MC (moindres carrés) du score total de l’échelle d’évaluation des symptômes de TDAH chez l’adulte par l’investigateur (Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) entre la référence et le critère d’évaluation étaient statistiquement significatives (étude 1 : p = 0,012 ; étude 2 : p < 0,001) à la dernière dose de méthylphénidate comparativement au placebo (étude 1 : 10,6 pour le méthylphénidate contre 6,8 pour le placebo. étude 2 : 16,9 pour le méthylphénidate contre -12,0 pour le placebo ;). Dans la troisième étude à dose flexible (étude 3), Le méthylphénidate a montré une supériorité cliniquement significative du contrôle des symptômes (p < 0,0001) comparativement au placebo, mesurée par une diminution du score total de CAARS. La variation de la moyenne MC entre la référence et la Visite finale (Semaine 8) du score total de l’évaluation des symptômes de TDAH de CAARS-O:SV était de -10,9 dans le groupe méthylphénidate et de -6,9 dans le groupe placebo (basé sur la population ITT).
Dans l’étude 2 à dose flexible, l’ampleur de l’amélioration des scores totaux d'AISRS a montré une supériorité statistiquement significative dans le groupe méthylphénidate comparativement au groupe placebo (p = 0,0037). La différence de la moyenne MC (IC 95 %) par rapport au placebo était de -5,3 (-8,9, -1,7). Dans l’étude 3 à dose flexible, l’ampleur de l’amélioration des scores de CAAR-O:SV a montré une supériorité statistiquement significative dans le groupe méthylphénidate comparativement au groupe placebo (p= 0,0063). La différence de la moyenne MC (IC 95 %) par rapport au placebo était de -3,9 (-6,6, -1,1).
Les adultes traités par méthylphénidate, dans quatre études à long terme en ouvert de 6 à 12 mois ont montré une amélioration de tous les critères d’évaluation de l’efficacité évalués, indiquant des effets stables sur le long terme dans la réduction des symptômes de TDAH. Dans une étude en ouvert dans un contexte communautaire, le traitement par méthylphénidate pendant une durée maximale de 9 mois a montré une amélioration, par rapport aux valeurs de référence, de l’évaluation globale moyenne des scores d’efficacité par le patient et par l’investigateur. Une deuxième étude, dans le cadre de laquelle des adultes atteints de TDAH ont reçu du méthylphénidate pendant une durée maximale d’un an à une dose finale moyenne de 67,4 mg/jour, a montré des améliorations cliniquement significatives par rapport à la référence des scores totaux d’AISRS avec une variation moyenne de -18,7 à la dernière visite. Dans une troisième étude à long terme de 48 semaines, des adultes atteints de TDAH ont reçu du méthylphénidate à une dernière dose moyenne de 46,6 mg/jour, et ont montré une variation par rapport à la référence du score CAARS total moyen des symptômes de TDAH selon le DSM-IV de -17,2, au critère d’évaluation. Dans la quatrième étude, le méthylphénidate a été évalué dans une étude en ouvert de 52 semaines sur des sujets qui avaient précédemment terminé un essai à court terme contrôlé contre placebo ainsi qu’une étude d’extension en ouvert. Les adultes atteints de TDAH ont reçu du méthylphénidate à une dose finale moyenne de 53,8 mg/jour, et ont montré des effets stables à long terme sur les diminutions des symptômes de TDAH. Le score de CAARS noté par l’investigateur s’est amélioré sur l’ensemble de la phase en ouvert, et le score était le plus bas au critère d’évaluation (baisse moyenne de 1,9 par rapport à la référence).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le méthylphénidate est rapidement absorbé.
Après l’administration d’une dose unique par voie orale, la formulation de dosages multiples à libération prolongée (comprenant une partie LI et une partie LP) présente un profil biphasique de méthylphénidate. La fraction à libération immédiate atteint un premier pic de concentration plasmatique après 1 à 2 heures et la fraction à libération prolongée atteint un second pic après environ 6 à 8 heures, les concentrations plasmatiques de méthylphénidate diminuent ensuite progressivement.
L’administration de méthylphénidate une fois par jour minimise les fluctuations entre les concentrations au pic et à la vallée associées à l’administration 3 fois par jour de méthylphénidate à libération immédiate. L’importance de l’absorption du méthylphénidate administré en une prise par jour est généralement comparable à celle des formulations conventionnelles à libération immédiate administrées 3 fois par jour.
Après administration de méthylphénidate 18 mg une fois par jour chez 36 adultes, les paramètres pharmacocinétiques moyens ont été : Cmax 3,7 ± 1,0 (ng/ml), Tmax 6,8 ± 1,8 (h), ASCinf 41,8 ± 13,9 (ng.h/ml), et t½ 3,5 ± 0,4 (h).
Aucune différence n’a été observée dans la pharmacocinétique de méthylphénidate après administration unique ou après administration réitérée une fois par jour ; ceci montre qu’il n’y a pas d’accumulation significative du produit. Après administrations réitérées une fois par jour, l’ASC et la t½ sont similaires à celles observées après la première dose de méthylphénidate 18 mg.
D’après l’étude de bioéquivalence présentée, Méthylphénidate HCl 54 mg, comprimé LP est jugé bioéquivalent au produit d’origine, Concerta® 54 mg, comprimé à libération prolongée. Cette conclusion peut être extrapolée aux autres dosages de la gamme du produit.
Après l’administration de méthylphénidate 54 mg une fois par jour à 52 adultes à jeun, les paramètres pharmacocinétiques importants ci-après ont été les suivants : ASC(0-2,5h) 12,95 ng/mL*h et ASC(2,5-24h) 97,583 ng/mL*h, Cmax(0-2,5h) 6,6 ng/mL et Cmax(2,5-24h) 11,2 ng/mL, tmax(0-2,5h) 1,4 h et tmax(2,5-24h) 5,3 h.
Après administration d’une dose unique de méthylphénidate (18 à 72 mg/jour) chez l’adulte, la Cmax et l’ASC(0-inf) du méthylphénidate sont proportionnelles à la dose.
Distribution
Chez l’adulte, les taux plasmatiques de méthylphénidate diminuent de façon biexponentielle après administration orale. Chez l’adulte, après administration orale de méthylphénidate, la demi-vie du méthylphénidate est d’environ 3,5 h. Le taux de liaison du méthylphénidate et de ses métabolites aux protéines plasmatiques est d’environ 15 %. Le volume de distribution apparent du méthylphénidate est d’environ 13 litres/kg.
Biotransformation
Chez l’Homme, le méthylphénidate est métabolisé principalement par désestérification en acide alpha-phényl-pipéridine acétique (APP dont les taux plasmatiques sont environ 50 fois plus élevés que ceux du produit inchangé) qui possède peu ou pas d’activité pharmacologique. Chez l’adulte, le métabolisme du méthylphénidate administré une fois par jour, évalué par la formation du métabolite APP est similaire à celui du méthylphénidate administré 3 fois par jour. Le métabolisme du méthylphénidate est similaire après administrations quotidiennes uniques et réitérées.
Elimination
Chez l’adulte, la demi-vie d’élimination du méthylphénidate après administration de méthylphénidate est d’environ 3,5 heures. Après administration orale, environ 90 % de la dose est excrété dans les urines et 1 à 3 % dans les fèces sous forme de métabolites et ce, en 48 à 96 heures. On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénidate inchangé dans les urines (moins de 1 %). Le principal métabolite urinaire est l’acide alpha-phényl-pipéridine acétique (60 à 90 %).
Chez l’Homme, après administration orale de méthylphénidate radiomarqué, environ 90 % de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine. Le principal métabolite urinaire est l’APP, représentant environ 80 % de la dose administrée.
Effets de la nourriture
Chez les patients, aucune différence n’a été observée sur le plan pharmacocinétique ou pharmacodynamique après administration de méthylphénidate avec un petit déjeuner riche en graisses ou à jeun.
Populations particulières
Sexe
Chez l’adulte sain, les valeurs de l’ASC(0-inf) moyenne ajustée à la dose de méthylphénidate sont de 36,7 ng.h/ml chez l’homme et de 37,1 ng.h/ml chez la femme. Aucune différence n’a été observée entre les 2 groupes.
Chez l’adulte sain traité par méthylphénidate, l’ASC(0-inf) ajustée à la dose est similaire dans tous les groupes ethniques ; cependant, la taille de l’échantillon peut avoir été insuffisante pour mettre en évidence des variations pharmacocinétiques.
La pharmacocinétique du méthylphénidate n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de 6 ans. Chez les enfants de 7 à 12 ans, la pharmacocinétique de méthylphénidate après administration de 18 mg, 36 mg et 54 mg est (moyenne ±ET) : Cmax 6,0 ±1,3, 11,3 ±2,6 et 15,0 ±3,8 ng/ml, respectivement ; Tmax 9,4 ±0,02, 8,1 ±1,1 et 9,1 ±2,5 h, respectivement et ASC(0-11,5) 50,4 ±7,8, 87,7 ±18,2 et 121,5 ±37,3 ng.h/ml, respectivement.
Insuffisance rénale
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chez l’insuffisant rénal. Chez l’Homme, après administration orale de méthylphénidate radiomarqué, le méthylphénidate est métabolisé de façon extensive et environ 80 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines sous forme d’APP. La voie rénale n’étant pas une voie importante pour l’excrétion du méthylphénidate, une insuffisance rénale aura peu de conséquences sur la pharmacocinétique de méthylphénidate.
Insuffisance hépatique
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat pendant toute leur vie ont montré une augmentation des tumeurs malignes hépatiques uniquement chez les souris mâles. L'extrapolation de ces résultats à l'espèce humaine n'est pas connue.
Le méthylphénidate n'a pas modifié les fonctions de reproduction ni la fertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la dose recommandée en clinique.
Grossesse – développement embryonnaire et fœtal
Le méthylphénidate n'est pas considéré comme étant tératogène chez le rat et le lapin. Une toxicité fœtale (c'est-à-dire perte totale de la portée) et maternelle a été rapportée chez le rat à doses maternotoxiques.
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol (3350), talc, acide chlorhydrique (ajustement pH), dioxyde de titane (E171).
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (PEHD) de 28 ou 30 comprimés avec bouchon sécurité-enfant (PP).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 280 015 3 5 : 28 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 280 017 6 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Stupéfiant.
Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours.
Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, en pédiatrie ou en psychiatrie.
Renouvellement non restreint.
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