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PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ 125 microgrammes/ 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 26/08/2024
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ 125 microgrammes/ 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Propionate de fluticasone ................................................................................... 125 microgrammes
Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol)................................................ 25 microgrammes
Pour une dose.
Soit :
Propionate de fluticasone ................................................................................... 110 microgrammes
Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol)................................................ 21 microgrammes
Pour une dose délivrée à la sortie de l’embout buccal.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.
Le flacon contient une suspension blanche homogène.
4.1. Indications thérapeutiques
· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée "à la demande",
ou
· chez des patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.
L’utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ n’est pas recommandée chez les enfants.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie inhalée uniquement.
Il conviendra d'informer le patient que pour observer un effet optimal du traitement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être administré quotidiennement même lorsque les symptômes sont améliorés.
Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ est bien adapté à l'état clinique du patient et il ne sera modifié que sur avis médical.
Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace. Lorsque les symptômes sont contrôlés par la plus faible posologie recommandée de PROPIONATE DE FLUTICASONE/ SALMETEROL SANDOZ (125 microgrammes/25 microgrammes) en deux prises par jour, il pourra être envisagé de modifier le traitement par un dosage plus faible de propionate de fluticasone/salmétérol (50 microgrammes/25 microgrammes).
Pour les patients nécessitant un traitement par bêta-2 mimétique de longue durée d'action, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ pourra être prescrit en une prise par jour, si le médecin estime nécessaire de la maintenir, pour le contrôle des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne, la dose sera administrée le soir ; si elle est diurne, la dose sera administrée le matin.
Le dosage de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ qui sera prescrit au patient devra correspondre à la dose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Si les dosages disponibles de cette association fixe ne répondent pas à la nécessité d’ajustement de la posologie en fonction de l'état du patient, bêta-2 agonistes et/ou corticoïdes devront être prescrits individuellement.
Posologie :
Adultes :
· Deux inhalations de 125 microgrammes de propionate de fluticasone et 25 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour,
ou
· Deux inhalations de 250 microgrammes de propionate de fluticasone et 25 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.
Une courte période d'essai peut être envisagée en traitement d'initiation chez des adultes ayant un asthme persistant modéré (défini par l'existence d'une symptomatologie diurne, l'utilisation quotidienne d'un bronchodilatateur de courte durée d'action en traitement symptomatique de secours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est de deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et 50 microgrammes de propionate de fluticasone, deux fois par jour. Lorsque le contrôle de l'asthme est obtenu, le traitement doit être réévalué afin d'envisager la réduction du traitement à un corticoïde inhalé seul.
Il n'a pas été établi de bénéfice évident de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ utilisé en traitement d'initiation par rapport à un traitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsque 1 ou 2 des critères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dans la majorité des cas, le traitement de première intention demeure l'administration de corticoïdes inhalés seuls. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ n'est pas destiné au traitement de première intention de l'asthme léger. La dose appropriée de corticoïdes inhalés devra être ajustée avant d'instaurer un traitement par une association fixe chez des patients atteints d'asthme sévère.
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ a été étudié uniquement avec les chambres d'inhalation Volumatic® ou AeroChamber Plus®, donc ces dispositifs peuvent être utilisés (en fonction des directives nationales). Des données pharmacocinétiques à dose unique ont démontré que l’exposition systémique au salmétérol et au propionate de fluticasone peut être modifiée par l’utilisation de différentes chambres d’inhalation (voir rubrique 4.4).
Les patients devront être informés des modalités d'utilisation et d'entretien de leur dispositif d'inhalation et de leur chambre d'inhalation. Il conviendra également de vérifier que le patient utilise convenablement la chambre d'inhalation afin que le produit soit délivré de façon optimale jusqu'au poumon. Les patients doivent continuer à utiliser le même type de chambre d'inhalation, le passage d'une chambre d'inhalation à une autre pouvant faire varier la dose de produit inhalé (voir rubrique 4.4).
Lors de l'introduction ou du changement de chambre d'inhalation, il convient de toujours rechercher la dose minimale efficace.
Population pédiatrique :
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les enfants.
Populations à risque :
Il n'y a pas lieu d'ajuster les doses chez les sujets âgés ou atteints d'insuffisance rénale. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Instructions pour l'utilisation :
Il convient d'informer le patient sur les modalités de fonctionnement de l’inhalateur doseur (voir la notice).
Durant l'inhalation, le patient doit, de préférence, se tenir assis ou debout. L’inhalateur a été conçu pour un usage en position verticale.
Vérification du fonctionnement du dispositif :
Avant la première utilisation, les patients doivent retirer le capuchon de l'embout buccal en exerçant une pression de chaque côté, bien agiter l'inhalateur, tenir le dispositif entre les doigts en positionnant le pouce à la base du dispositif sous l'embout buccal et libérer 4 bouffées dans l’air pour s’assurer qu’il fonctionne. Bien agiter le dispositif juste avant de l'activer pour libérer chaque bouffée. Si le dispositif n'a pas été utilisé depuis une semaine ou plus, retirer le capuchon de l'embout buccal ; le patient doit bien agiter l'inhalateur et libérer deux bouffées de produit dans l'air.
Utilisation de l'inhalateur :
1. Le patient doit retirer le capuchon de l'embout buccal en exerçant une pression de chaque côté.
2. Le patient doit vérifier qu'il n'existe pas de corps étranger à l'intérieur ou à l'extérieur du dispositif et notamment de l'embout buccal, pour s'assurer qu'il est propre.
3. Le patient doit bien agiter l'inhalateur pour éliminer tout corps étranger et assurer le mélange des composants de la suspension dans le flacon.
4. Le patient doit tenir l'inhalateur bien droit entre les doigts et le pouce avec son pouce à la base, sous l'embout buccal.
5. Le patient doit expirer autant que possible puis placer l'embout buccal dans sa bouche entre les dents et fermer les lèvres autour. Signaler au patient qu'il ne doit pas mordre l'embout buccal.
6. Juste après avoir commencé à inspirer par la bouche à travers le dispositif, le patient doit fermement appuyer vers le bas sur le haut de l'inhalateur doseur pour libérer PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ, tout en inspirant régulièrement et profondément.
7. Pendant qu'il retient sa respiration, le patient retire l'inhalateur de sa bouche. Le patient doit retenir sa respiration autant que cela lui est possible.
8. Si le patient doit prendre une seconde inhalation, il devra garder l'inhalateur-doseur bien droit et attendre environ 30 secondes avant de répéter les étapes 3 à 7.
9. La patient doit replacer le capuchon sur l'embout buccal immédiatement après en appuyant fermement sur le capuchon en veillant à ce qu'il soit placé dans la position correcte. Il n'y a pas besoin d'exercer une force importante pour replacer le capuchon sur l'embout buccal, un simple « clic » suffit à s'assurer de la fermeture de l'embout buccal par le capuchon.
IMPORTANT
Les étapes 5, 6 et 7 ne devront pas être réalisées dans la précipitation. Il est important que le patient débute une respiration aussi lente que possible avant de déclencher son dispositif. Le patient devra s'entraîner les premières fois devant un miroir. S'il voit un peu de « fumée » sortir du haut de l'inhalateur doseur ou à la commissure des lèvres, il doit alors recommencer à partir de l'étape 3.
Les patients doivent se rincer la bouche avec de l’eau et la recracher, et/ou se brosser les dents après chaque dose de produit, afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée et d’enrouement.
Les patients doivent penser au remplacement de l'inhalateur doseur lorsque l’indicateur de doses affiche le nombre 40 et que l’indicateur change de couleur du vert au rouge. Le patient ne doit pas continuer à utiliser l’inhalateur quand l’indicateur affiche 0 car les bouffées qui sont encore présentes dans le dispositif pourraient ne pas être suffisantes pour une dose complète.
Les patients ne doivent jamais essayer de modifier les chiffres sur l’indicateur ou de détacher celui-ci de la cartouche métallique. L’indicateur ne peut pas être remis à zéro et reste en permanence attaché à la cartouche.
Nettoyage (également détaillé dans la notice) :
Le dispositif doit être nettoyé au moins une fois par semaine.
1. Retirer le capuchon de l'embout buccal.
2. Ne pas retirer la cartouche de son adaptateur en plastique.
3. Essuyer l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal et de l'adaptateur en plastique avec un tissu ou un mouchoir propre et sec.
4. Remettre le capuchon de l'embout buccal en veillant à ce qu'il soit placé correctement dans le bon sens. Il n'y a pas besoin d'exercer une force importante pour replacer le capuchon sur l'embout buccal, un simple « clic » suffit à s'assurer de la fermeture de l'embout buccal par le capuchon.
NE PAS METTRE LA CARTOUCHE EN METAL DANS L'EAU.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes aigus de l’asthme ; dans ce cas un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée doit être utilisé. Le patient sera informé qu'il doit ainsi avoir en permanence à sa disposition son inhalateur destiné à être utilisé en cas de crise d'asthme.
Le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ ne doit pas être initié pendant une phase d'exacerbation, ni en cas d'aggravation significative ou de détérioration aiguë de l'asthme.
Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.
Une augmentation de la consommation des médicaments pour traiter les crises (bronchodilatateurs à action rapide et de courte durée), ou la diminution de la réponse aux médicaments pour traiter les crises indiquent une détérioration du contrôle de l’asthme et les patients doivent consulter un médecin.
Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle de l’asthme peut mettre en jeu le pronostic vital et, par conséquent, nécessiter une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie.
Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être utilisée (voir rubrique 4.2).
Le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ ne devra pas être interrompu brusquement en raison du risque d’exacerbation. Par ailleurs, il conviendra de toujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôle médical.
Comme d'autres corticoïdes destinés à être administrés par voie inhalée, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente et des infections fongiques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être rapidement mis en place si besoin.
Rarement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu'une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. Par conséquent, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque, de diabète, d'hyperthyroïdie, d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.
Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.
Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut se produire avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l’essoufflement après administration. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être interrompu immédiatement, si besoin, l’état du patient peut être évalué et une thérapie alternative pourra être mise en place.
Les effets indésirables pharmacologiques du traitement par un agoniste β2, tels que des tremblements, des palpitations et des maux de tête ont été signalés mais ces effets avaient tendance à être transitoires et à diminuer lors d’une thérapie régulière.
La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome, et plus rarement, des troubles psychologique ou comportementaux tels qu’une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, de l’anxiété, une dépression ou de l’agressivité (en particulier chez les enfants). Il est donc important que le patient soit suivi régulièrement et la posologie minimale efficace de corticoïde inhalée, pour laquelle le contrôle de l’asthme est maintenu, devra toujours être recherchée.
L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne en favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d'inhibition de la fonction surrénalienne et d'insuffisance surrénale aiguë ont également été très rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et moins de 1000 microgrammes. Les crises d'insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.
Troubles visuels
Des troubles visuels ont été rapportés lors de l’utilisation de corticoïdes par voie systémique et topique. Si le patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, le patient devra consulter un ophtalmologue afin de rechercher les éventuelles causes, pouvant inclure une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que les choriorétinopathies séreuses centrales (CSRC) qui ont été rapportées après l’utilisation de corticoïdes par voie systémique et topique.
Le propionate de fluticasone et le salmétérol sont essentiellement absorbés par voie pulmonaire. L'utilisation d'une chambre d'inhalation associée à l'inhalateur-doseur peut augmenter la dose de produit délivrée au poumon pouvant ainsi augmenter le risque de survenue d'effets indésirables systémiques. Des données de cinétique en administration en dose unique (chambres d’inhalation lavées dans une solution détergente et égouttées et séchées avent utilisation) ont mis en évidence une exposition systémique de salmétérol et propionate de fluticasone deux fois plus importante lorsque PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ est administré à l'aide de la chambre d'inhalation Volumatic® par rapport à la chambre d'inhalation AeroChamberPlus®.
L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec un soin particulier et leur fonction adénocorticale doit être régulièrement surveillée. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.
Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Par conséquent, il convient d'éviter de les administrer de façon concomitante, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie ; dans ce cas le patient devra être surveillé pour les effets indésirables systémiques des corticoïdes. Le risque d'effets systémiques de la corticothérapie est également augmenté en cas d'administration concomitante de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, y compris les produits contenant du cobicistat (voir rubrique 4.5).
Une augmentation des cas d'infections respiratoires basses (en particulier pneumonie et bronchite) a été observée dans une étude menée sur 3 ans chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) traités par salmétérol et propionate de fluticasone en association fixe, par rapport à ceux recevant du placebo (voir rubrique 4.8). Dans cette étude, le risque de développer une pneumonie, indépendamment du traitement, était le plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant un faible index de masse corporelle (< 25 kg/m2) et ceux ayant une maladie très sévère (VEMS < 30 % de la valeur théorique). Il convient de rester vigilant sur la survenue possible d'une pneumonie ou d'autres infections respiratoires basses chez les patients atteints de BPCO car les manifestations cliniques d'une infection se confondent souvent avec une simple exacerbation. La survenue d'une pneumonie chez un sujet atteint de BPCO à un stade sévère doit conduire à réévaluer le traitement par salmétérol/fluticasone. La sécurité et l’efficacité de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ n’ont pas été démontrées chez les patients atteints de BPCO et PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ n’est donc pas indiqué dans le traitement des patients atteints de BPCO.
Des données issues d'un essai clinique à grande échelle (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART ») ont suggéré une augmentation du risque de survenue d'évènements indésirables respiratoires graves ou de décès d'origine respiratoire chez les patients afro-américains traités par salmétérol par rapport au placebo (voir rubrique 5.1). Il n'a pu être déterminé si ces observations étaient d'origine pharmacogénétique ou résultaient d'autres facteurs intercurrents. Si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ, les patients d'origine noire africaine ou afro-caribéenne doivent continuer leur traitement tout en prenant rapidement avis auprès de leur médecin.
L'administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmente de manière significative l'exposition systémique au salmétérol pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d'effets systémiques (par exemple : prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, il convient d'éviter l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les bêta-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l’effet du salmétérol. Les bêta-bloquants sélectifs ou non, doivent être évités chez les patients atteints d'asthme sauf nécessité absolue. Une hypokaliémie potentiellement grave peut résulter d’une thérapie bêta-2 agoniste. Une précaution particulière est recommandée dans l’asthme aigu sévère car cet effet peut être potentialisé par un traitement concomitant avec des dérivés de xanthine, des stéroïdes et des diurétiques.
L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques peut potentialiser les effets bêta-2-mimétiques.
Propionate de fluticasone
Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d'un effet de premier passage pré-systémique important (hépatique et intestinal) et d'une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.
Néanmoins, une étude d'interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Il n'y a pas de donnée documentant l'interaction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue. Il convient donc d'éviter l'administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets systémiques de la corticothérapie.
Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4 augmentait de 150 % l'exposition systémique d'une dose de propionate de fluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée après l'administration de propionate de fluticasone seul. Une augmentation de l'exposition systémique et du risque d'effets indésirables systémiques est attendue en cas d'administration concomitante d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 tels que l’itraconazole et les produits contenant du cobicistat et d’inhibiteur modéré du cytochrome P450 3A4 tel que l’érythromycine. L’association doit être évitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques de la corticothérapie, dans ce cas les patients doivent être contrôlés pour les effets indésirables systémiques de la corticothérapie.
Salmétérol
Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4
L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration maximale (Cmax) augmentée d'un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC) augmentée d'un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels que prolongation de l'intervalle QT et palpitations, par rapport à l'administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).
Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L'administration concomitante de kétoconazole n'a pas entraîné de prolongation de la demi-vie d'élimination du salmétérol ni son accumulation après administrations répétées.
Il convient d'éviter l'association de kétoconazole avec un traitement par salmétérol sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol. Un risque d'interaction du même ordre est attendu avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).
Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4
L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, mais non statistiquement significative, des concentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d'un facteur 1,4 et ASC augmentée d'un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n'a été associé à l'administration concomitante avec l'érythromycine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Une quantité modérée de données obtenues chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 cas de grossesses dont l'issue est connue) ne rapporte pas de toxicité malformative ou fœto-néonale du salmétérol et du propionate de fluticasone. Les études menées chez l'animal sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des bêta-2-mimétiques et des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).
L'utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.
Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme.
Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone / et de leurs métabolites n'est pas connu.
Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate de fluticasone, et leurs métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut être exclu. La décision d'interruption de l'allaitement ou du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme qui allaite.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée chez l'Homme. Cependant, les études menées chez l'animal n'ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fécondité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Comme PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, le type et la gravité des effets indésirables associés à chacun des composés peuvent être attendus. Aucun effet indésirable nouveau n'est apparu suite à l'administration conjointe des deux principes actifs.
Les effets secondaires, associés au salmétérol et au propionate de fluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et < 1/1000) et indéterminée (ne peuvent être estimées à partir des données disponibles). Les fréquences proviennent des données des études cliniques. L’incidence du placebo n’a pas été prise en compte.
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Classes d’organes |
Effets indésirables |
Fréquence |
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Infections et Infestations |
Candidose buccale et pharyngée |
Fréquent |
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Pneumonie |
Fréquent1, 3 |
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Bronchite |
Fréquent1, 3 |
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Candidose oropharyngée |
Rare |
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Troubles du système immunitaire |
Réactions d'hypersensibilité à type de : |
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Réactions cutanées d'hypersensibilité |
Peu fréquent |
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|
Angiœdème (principalement œdème facial et oropharyngé) |
Rare |
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Symptômes respiratoires (dyspnée) |
Peu fréquent |
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Symptômes respiratoires (bronchospasme) |
Rare |
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|
Réactions anaphylactiques incluant le choc anaphylactique |
Rare |
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|
Troubles endocriniens |
Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse |
Rare4 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypokaliémie |
Fréquent3 |
|
Hyperglycémie |
Peu fréquent4 |
|
|
Troubles psychiatriques |
Anxiété |
Peu fréquent |
|
Troubles du sommeil |
Peu fréquent |
|
|
Modifications du comportement incluant hyperactivité et irritabilité (notamment chez les enfants) |
Rare |
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|
Dépression, agressivité (notamment chez les enfants) |
Indéterminée |
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|
Troubles du système nerveux |
Maux de tête |
Très fréquent1 |
|
Tremblements |
Peu Fréquent |
|
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Troubles oculaires |
Cataracte |
Peu Fréquent |
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Glaucome |
Rare4 |
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Vision trouble (voir également rubrique 4.4) |
Indéterminée |
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Troubles cardiaques |
Palpitations |
Peu Fréquent |
|
Tachycardie |
Peu fréquent |
|
|
Arythmies cardiaques (y compris fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) |
Rare |
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Fibrillation auriculaire |
Peu fréquent |
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Angine de poitrine |
Peu fréquent |
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Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux |
Rhino-pharyngite |
Très fréquent2, 3 |
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Gêne pharyngée |
Fréquent |
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Raucité de la voix/dysphonie |
Fréquent |
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Sinusite |
Fréquent1, 3 |
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Bronchospasme paradoxal |
Rare4 |
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Troubles cutanés et sous-cutanés |
Contusions |
Fréquent1, 3 |
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Troubles musculo-squelettiques et systémiques |
Crampes musculaires |
Fréquent |
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Fractures traumatiques |
Fréquent1,3 |
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Arthralgies |
Fréquent |
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Myalgies |
Fréquent |
1. Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.
2. Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.
3. Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.
Description de certains effets indésirables
Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacodynamiques bêta-2 mimétiques, tels que tremblements, palpitations et maux de tête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.
Comme avec d’autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut se produire, conduisant après administration à une augmentation immédiate de la respiration sifflante et un essoufflement. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur d’action rapide et doit être traité immédiatement. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être interrompu immédiatement, l’état du patient sera évalué et un traitement mis en place si nécessaire.
Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone comme une raucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée et rarement de l’œsophage peuvent survenir chez certains patients. Elles peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l'eau ou le brassage des dents après utilisation du produit. Les candidoses symptomatiques de la bouche et du pharynx peuvent être traitées par des antifongiques locaux tout en continuant le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ.
Population pédiatrique
Les effets systémiques tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chez l'enfant et chez l'adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4). Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, incluant hyperactivité et irritabilité, peuvent également survenir chez les enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Aucun surdosage de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ n'a été décrit dans les essais cliniques.
Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principes actifs.
Les symptômes d'un surdosage en salmétérol sont des vertiges, une augmentation de la tension artérielle systolique, des tremblements, des céphalées et une tachycardie. Si le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ doit être interrompu en raison d'une exposition excessive aux bêta-2 mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul. De plus, une hypokaliémie peut apparaitre, le taux de potassium plasmatique doit donc être contrôlé. Un apport adapté de potassium doit être considéré.
Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.
Surdosage chronique de propionate de fluticasone par voie inhalée : la réserve surrénalienne doit être surveillée et le traitement par un corticoïde systémique peut être nécessaire. Se reporter à la rubrique 4.4 : risque d'inhibition surrénalienne.
En cas de surdosage en propionate de fluticasone, le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ peut être poursuivi en ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôle optimal des symptômes de l'asthme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires ; Adrénergiques en association avec des corticostéroïdes et d’autres principes actifs, à l’exclusion des anticholinergiques
Code ATC: R03AK06
Mécanisme d'action
PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL SANDOZ contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui possèdent des modes d'actions différents.
Les mécanismes d’action respectifs de ces deux substances actives sont discutés ci-dessous.
Salmétérol
Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs bêta-2 adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exosite du récepteur.
Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les bêta-2 mimétiques de courte durée d'action, administrés aux posologies usuelles.
Propionate de fluticasone
Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.
Etudes cliniques d’efficacité et de sécurité
Essai clinique dans l'asthme
Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez 3416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la tolérance et l'efficacité du propionate de fluticasone (FP)/salmétérol à une corticothérapie inhalée seule (FP) afin d'évaluer la possibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus forte de l'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités par FP/salmétérol que lors d'un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.
Un « Bon Contrôle » de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par FP/salmétérol que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l'étude atteignent leur première semaine de « Bon Contrôle » a été de 16 jours pour les sujets traités par FP/salmétérol et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (FP/salmétérol) et de 23 jours (CSI).
Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :
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Pourcentage de patients atteignant le *Bon Contrôle (BC) et le **Contrôle Total (CT) de l'asthme sur 12 mois |
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Traitement avant inclusion dans l'étude |
FP4/Salmétérol |
FP4 |
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BC |
CT |
BC |
CT |
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Aucun CSI (ß2 CDA seul) |
78 % |
50 % |
70 % |
40 % |
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CSI à faible dose (≤ 500 µg de BDP ou équivalent par jour) |
75 % |
44 % |
60 % |
28 % |
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CSI à dose moyenne (> 500-1000 µg de BDP ou équivalent par jour) |
62 % |
29 % |
47 % |
16 % |
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Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur) |
71 % |
41 % |
59 % |
28 % |
* Bon contrôle de l'asthme : 2 jours ou moins avec un score de symptômes supérieur à 1 (score de symptôme 1 défini comme « symptômes durant une courte période pendant la journée ») l’utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action sur 2 jours ou moins et pour 4 fois par semaine ou moins avec un débit expiratoire maximal prévu le matin de 80 % ou plus, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.
** Contrôle total de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, débit expiratoire maximal du matin supérieure ou égale à 80 %, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.
Les résultats de cette étude suggèrent que FP/salmétérol 100 microgrammes/50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme (voir rubrique 4.2).
Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de FP/salmétérol pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de FP/salmétérol (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l'activité bêta-mimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [<1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (par exemple : candidose orale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activité bêta-mimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doubler la dose prescrite de FP/salmétérol chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).
Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)
L'étude SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, versus placebo, réalisée aux Etats-Unis sur 28 semaines. 13176 patients ont reçu du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13179 patients ont reçu du placebo administré en plus de leur traitement anti-asthmatique habituel. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient être âgés d'au moins 12 ans, être asthmatiques et avoir un traitement anti-asthmatique en cours (à l'exclusion d'un traitement par bêta-2 agoniste de longue durée d'action). La corticothérapie inhalée n'était pas obligatoire pendant l'étude, la prise éventuelle de corticoïdes était néanmoins enregistrée à l'entrée dans l'étude. Le critère de jugement principal de l'étude SMART était un critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.
Résultats de l'étude SMART sur le critère de jugement principal :
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Groupes de patient |
Critère principal : Nombre d'évènements / nombre de patients |
Risque relatif (Intervalle de Confiance à 95 %) |
|
|
salmétérol |
placebo |
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|
Population globale incluse |
50/13176 |
36/13179 |
1,40 (0,91 ; 2,14) |
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Patients utilisant des corticoïdes inhalés |
23/6127 |
19/6138 |
1,21 (0,66 ; 2,23) |
|
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés |
27/7049 |
17/7041 |
1,60 (0,87 ; 2,93) |
|
Sous-groupe des patients afro-américains |
20/2366 |
5/2319 |
4,10 (1,54 ; 10,90) |
(le risque en gras est statistiquement significatif à 95 %)
Autres résultats de l'étude SMART en fonction de la prise ou non de corticoïdes par voie inhalée à l'inclusion : critères secondaires
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Critères secondaires : Nombre d'évènements/ nombre de patients |
Risque relatif (Intervalle de Confiance à 95 %) |
||
|
salmétérol |
placebo |
||
|
Nombre de décès liés à une cause respiratoire |
|||
|
Patients utilisant des corticoïdes inhalés |
10/6127 |
5/6138 |
2,01 (0,69 ; 5,86) |
|
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés |
14/7049 |
6/7041 |
2,28 (0,88 ; 5,94) |
|
Critère combiné associant les épisodes d'asthme ayant entraîné le décès ou mettant en jeu le pronostic vital |
|||
|
Patients utilisant des corticoïdes inhalés |
16/6127 |
13/6138 |
1,24 (0,60 ; 2,58) |
|
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés |
21/7049 |
9/7041 |
2,39 (1,10 ; 5,22) |
|
Nombre de décès liés à l'asthme |
|||
|
Patients utilisant des corticoïdes inhalés |
4/6127 |
3/6138 |
1,35 (0,30 ; 6,04) |
|
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés |
9/7049 |
0/7041 |
* |
(* = risque relatif n'ayant pu être calculé en raison de l'absence d'événement dans le groupe placebo.
Les risques en gras sont statistiquement significatifs à 95 %. Les critères secondaires dans le tableau ci-dessus ont atteint la significativité statistique dans l'ensemble de la population étudiée). Les critères secondaires de « décès ou menaces vitales toutes causes confondues », « décès toutes causes confondues » ou « hospitalisation toutes causes confondues » n'ont pas atteint la significativité statistique sur l'ensemble de la population étudiée.
Population pédiatrique
Dans l’essai SAM101667, chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans avec des symptômes de l’asthme, l’association de propionate de fluticasone/salmétérol est aussi efficace que de doubler la dose de propionate de fluticasone pour le contrôle des symptômes et de la fonction pulmonaire. Cette étude n’a pas été conçue pour étudier l’effet sur les exacerbations.
Une étude multicentrique, en double aveugle de 8 semaines a été menée pour évaluer la sécurité et l’efficacité du salmétérol/fluticasone propionate en dose inhalée (50/25 microgrammes, en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) en comparaison au fluticasone seul (50 microgrammes, en 1 à 2 inhalations par jour) chez des patients pédiatriques japonais (âgés de 6 mois à 4 ans) présentant un asthme bronchique infantile. La sécurité à long terme du traitement salmétérol/fluticasone propionate en dose inhalée (50/25 microgrammes, 1 à 2 inhalations deux fois par jour) a été évaluée dans une étude d’extension de 16 semaines menée en ouvert. 91 % des patients (136/150) et 88 % (132/150) des patients randomisés traités respectivement par salmétérol/fluticasone propionate et par fluticasone propionate seul ont terminé l’étude. L’objectif primaire de l’étude n’a pas été atteint, à savoir le changement moyen par rapport au début de l’étude du score de symptôme asthmatique total (double aveugle). Aucune supériorité statistiquement significative en faveur du salmétérol/fluticasone propionate par rapport au fluticasone propionate seul n’a été démontrée (IC 95 % [-2,47 ; 0,54], p=0,206). Aucune différence clinique significative n’a été notée dans le profil de sécurité entre le salmétérol/fluticasone propionate et le fluticasone propionate seul (durée de 8 semaines en double-aveugle). Par ailleurs, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié lors de l’administration de salmétérol/fluticasone propionate au cours de la période d’extension de 16 semaines en ouvert. Il n’y a pas eu de décès de patients. Compte-tenu de la difficulté d’établir un diagnostic clair d’asthme chez les enfants âgés de 4 ans et moins, il est par conséquent difficile d’obtenir des conclusions probantes. Le salmétérol/fluticasone propionate n’est donc pas approuvé chez les enfants âgés de moins de 4 ans.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone par voie inhalée ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de chacun des principes actifs administrés séparément. La pharmacocinétique de chaque constituant peut donc être considérée séparément.
Salmétérol :
Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL), et difficilement mesurables.
Propionate de fluticasone :
La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement entre 5 et 11 % de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques.
L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.
L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 litres) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.
Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également trouvés dans les fèces.
La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fèces sous forme de métabolites et sous forme inchangée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les résultats des études de sécurité menées chez l'animal avec chacun des principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbation de l'activité pharmacodynamique de chacun des produits.
Au cours des études de reproduction menées chez l'animal, des malformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes (fentes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal, ne semblent pas prédictifs d'un effet malformatif chez l'homme aux doses recommandées.
Les études menées chez l'animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofœtale seulement après exposition à de fortes doses.
Après administration concomitante des deux principes actifs, il a été observé chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, une augmentation de la fréquence d'apparition de transposition de l'artère ombilicale et d'ossifications incomplètes au niveau de l'occipital.
L'expérimentation animale, menée en administration quotidienne pendant deux ans, n'a pas mis en évidence d'effet toxique du gaz propulseur, le norflurane, lorsqu'il était administré à des doses nettement supérieures à celles qui peuvent être utilisées en thérapeutique.
Propulseur : Norflurane (HFA 134a).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon dans le carton d’origine à l’abri de la lumière.
Le flacon contient un liquide pressurisé.
Le flacon ne doit pas être percé, ni cassé ou brûlé même si celui-ci semble vide.
Comme pour la plupart des produits inhalés en flacon pressurisé, l'effet thérapeutique peut être diminué quand le flacon est froid.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
L’inhalateur se compose d’une cartouche pressurisée en aluminium (vernie intérieurement de plasma PFC), munie d’une valve doseuse et d’un actionneur en polypropylène avec un capuchon en polypropylène comportant un indicateur de dose, le tout emballé dans un étui en carton.
Chaque flacon est rempli pour délivrer 120 doses.
Les dispositifs sont présentés dans des boîtes contenant :
1 flacon de 120 doses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 720 4 9 : 1 flacon pressurisé (Aluminium) de 120 doses, avec valve doseuse et compteur de doses.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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