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RITALINE L.P. 40 mg, gélule à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 18/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RITALINE L.P. 40 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de méthylphénidate........................................................................................ 40,00 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient au maximum 225,89 mg de saccharose (sphères de sucre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le méthylphénidate est indiqué dans le traitement du Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH) dans le cadre d’une prise en charge globale chez l'enfant de 6 ans et plus, lorsque des mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes.

Le méthylphénidate est indiqué dans le traitement du Trouble Déficitaire de l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) chez l’adulte pour lequel un impact fonctionnel modéré à sévère sur au moins deux composantes (professionnelle et/ou universitaire, sociale y compris familiale) est mis en évidence et lorsque la présence de symptômes du TDAH a bien été établie dans l’enfance et en tenant compte du fait que le traitement pharmacologique fait partie d’une prise en charge globale.

Eléments diagnostiques spécifiques du TDAH chez l’enfant

Le traitement doit être suivi par un spécialiste des troubles du comportement chez l'enfant. Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM ou les recommandations de l'ICD et doit se fonder sur l'anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Le diagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d'un ou plusieurs symptômes.

L'étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n'existe pas de test diagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaire d'utiliser des informations d'ordre médical, éducatif, social et psychologique.

Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesures psychologiques, éducatives et sociales, ainsi qu'un traitement médicamenteux qui vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportement caractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents de troubles de l'attention (attention limitée), une incapacité à se concentrer, une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée à sévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacités d'apprentissage peuvent être altérées.

Un traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfants présentant un TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité des symptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.

Une prise en charge éducative appropriée est indispensable et une intervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes, la décision de prescrire un psychostimulant devra se fonder sur une évaluation rigoureuse de la sévérité des symptômes de l'enfant. Le méthylphénidate devra toujours être utilisé dans l'indication autorisée et conformément aux recommandations de prescription et de diagnostic.

Eléments diagnostiques spécifiques du TDAH chez l’adulte

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un spécialiste des troubles du comportement chez l’adulte. Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM ou les recommandations de l’ICD et doit se fonder sur l’anamnèse et sur une évaluation complète du patient.

L’étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique.

Les adultes souffrant de TDAH présentent des symptômes caractérisés par de l’agitation, de l’impatience et de l’inattention. Les symptômes comme l’hyperactivité ont tendance à s’atténuer avec l’âge, probablement en raison de phénomènes d’adaptation, de maturation du système nerveux et d’automédication. Les symptômes liés à l’inattention sont plus prononcés et impactent plus fortement les adultes souffrant de TDAH.

Chez l’adulte, le diagnostic doit comprendre un entretien structuré avec le patient afin de bien définir les symptômes qu’il présente. La préexistence de TDAH dans l’enfance est nécessaire et à déterminer rétrospectivement par les dossiers des patients (dossiers médicaux, bulletins scolaires...) couplés à l’utilisation d’outils appropriés (par exemple échelle WURS, questionnaires à destination de l’entourage). Le diagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d’un ou de plusieurs symptômes.

La décision de prescrire un psychostimulant chez l’adulte doit reposer sur une évaluation approfondie et le diagnostic bien établi avec un impact fonctionnel modéré ou sévère sur au moins deux composantes (professionnelle et/ou universitaire, sociale y compris familiale) affectant plusieurs aspects de la vie du patient. La prise en charge est multidisciplinaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Chez l’enfant, le traitement doit être initié sous le contrôle d'un spécialiste des troubles du comportement de l'enfant et/ou de l'adolescent. Chez l’adulte, le traitement doit être initié sous le contrôle d’un spécialiste des troubles du comportement de l’adulte.

Dépistage avant traitement

Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale de l'état cardiovasculaire du patient, incluant la mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, sera réalisée. Chez l’adulte, l‘avis d’un cardiologue est nécessaire avant la mise sous traitement afin notamment de vérifier l’absence de contre-indications cardiovasculaires.

Une anamnèse complète devra documenter :

· les traitements concomitants,

· les troubles ou symptômes associés, médicaux et psychiatriques, antérieurs et actuels,

· les antécédents familiaux d’arythmie ventriculaire, de mort subite notamment d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué.

De plus, chez l’enfant, le poids et la taille du patient devront être mesurés de manière précise avant le début du traitement et être notés sur une courbe de croissance (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Surveillance continue

La croissance des patients ainsi que leur état psychiatrique et cardiovasculaire devront être surveillés en continu (voir également rubrique 4.4).

· Chez l’enfant, la pression artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois.

· Chez l’enfant, la taille, le poids et l'appétit doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et notés sur la courbe de croissance.

· Chez l’adulte, la fréquence cardiaque et la tension artérielle devront être contrôlés à chaque renouvellement soit tous les mois.

· Chez l’adulte, le poids doit être mesuré régulièrement.

· L'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation de troubles psychiatriques pré-existants doivent être suivies à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Il convient de surveiller les patients quant au risque d'usage détourné, de mésusage et d'abus de méthylphénidate.

Posologie et adaptation posologigue

L'augmentation de posologie sera réalisée avec prudence au début du traitement par méthylphénidate.

Chez l’enfant, l'adaptation posologique devra débuter à la dose la plus faible possible.

Chez l’adulte, l’adaptation posologique peut être débutée à la dose de 20 mg. Cependant, en cas de poids corporel inférieur à 70 kg, le médecin initiera le traitement à la dose de 10 mg.

Il existe d'autres dosages de ce médicament ainsi que d'autres médicaments contenant du méthylphénidate.

Enfant (6 ans et plus)

L'efficacité dans les troubles déficitaires de l'attention avec hyperactivité a été prouvée à partir d'une posologie de 0,3 mg/kg/j.

La posologie sera progressive et adaptée à chaque enfant:

· Le traitement sera instauré avec la forme RITALINE 10 mg, comprimé sécable : commencer le traitement par de faibles doses : 1/2 comprimé à 10 mg, 1 à 2 fois par jour (par exemple au petit déjeuner et au repas de midi). Il est préférable de ne pas administrer de méthylphénidate dans les 4 heures qui précèdent le coucher pour éviter les problèmes d’endormissement. Cependant, si les effets du médicament se dissipent trop tôt avant le coucher, il existe un risque de nervosité et d'insomnie. L’administration d’une faible dose dans la soirée peut permettre de résoudre ce problème. Les avantages et les inconvénients de l’administration de cette faible dose en soirée pour faciliter l’endormissement doivent être considérés.

· la posologie journalière sera augmentée graduellement de 5 à 10 mg par semaine jusqu'à atteindre une posologie optimale.

· La posologie quotidienne maximale est de 60 mg/j.

· Si après avoir ajusté la dose durant 1 mois, aucune amélioration n'est observée, le traitement doit être arrêté.

Une fois la posologie optimale de méthylphénidate atteinte (par exemple: 20 mg/jour), un passage de la forme RITALINE comprimé sécable à la forme RITALINE L.P., gélule à libération prolongée est approprié (voir paragraphe « Mode d'administration »).

Adulte

RITALINE LP doit être administrée par voie orale en une seule prise par jour, habituellement le matin. L’heure de la prise peut être adaptée en fonction des besoins du patient mais ne doit pas être trop tardive pour éviter les troubles du sommeil.

La dose doit être ajustée individuellement. Le schéma posologique devant être utilisé est celui qui permet d'obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes avec la dose quotidienne totale la plus faible.

La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 80 mg. Le traitement devra être administré à la dose minimale efficace après une titration progressive. La dose de 80 mg devra être utilisée de façon exceptionnelle.

Patients commençant un traitement par méthylphénidate (voir rubrique 5.1) : la posologie de départ de RITALINE LP recommandée chez les patients qui ne sont pas déjà sous traitement par méthylphénidate est de 20 mg en une prise quotidienne. Elle sera réduite à 10 mg en cas de poids corporel inférieur à 70 kg. Chez l’adulte, la posologie de RITALINE LP sera ajustée par intervalle d’une semaine en augmentant la dose de 10 à 20 mg.

Patients passant d’un traitement par RITALINE dans l’enfance à un traitement à l’âge adulte: le traitement pourra être poursuivi à la même posologie journalière. Si le patient recevait précédemment un traitement par une forme à libération immédiate, le remplacement par une dose équivalente journalière de RITALINE LP devra être envisagé (voir ci-dessous paragraphe « Passage au traitement par RITALINE LP »).

Evaluation périodique du traitement du TDAH

Le traitement par RITALINE LP doit être interrompu périodiquement afin d’évaluer l’état du patient. Il est possible que l’amélioration de l’état du patient se poursuive après l’interruption temporaire ou permanente du traitement. Le traitement pourra être ré-administré si nécessaire afin de contrôler les symptômes.

Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit limitée. Chez l’enfant atteint de TDAH, le traitement peut généralement être interrompu pendant ou après la puberté.

Passage au traitement par RITALINE LP

RITALINE L.P., administrée en une dose unique, possède une biodisponibilité (ASC) comparable à celle de la même dose totale de RITALINE comprimé sécable administré bi quotidiennement (matin et midi).

La posologie recommandée de RITALINE LP doit être égale à la dose journalière totale de la forme à libération immédiate sans dépasser la dose totale de 60 mg chez l’enfant et de 80 mg chez l’adulte.

Le choix de la dose de RITALINE L.P., gélule à libération prolongée se base sur le tableau d'équivalence suivant:

Ancienne posologie de RITALlNE,

comprimé sécable

Posologie recommandée de RITALINE L.P.,

gélule à libération prolongée

10 mg, 2 fois par jour

20 mg en une prise par jour, le matin

15 mg, 2 fois par jour

30 mg en une prise par jour, le matin

20 mg, 2 fois par jour

40 mg en une prise par jour, le matin

RITALINE L.P. ne doit pas être prise trop tard dans la matinée puisqu’elle peut être à l’origine de troubles du sommeil.

Si l'effet du médicament se dissipe trop tôt en fin d'après-midi ou dans la soirée, des troubles du comportement et des difficultés d’endormissement peuvent réapparaitre. Le recours à une faible dose de RITALINE à libération immédiate en fin de journée peut permettre de résoudre ces troubles. Dans ce cas, l’administration de deux doses quotidiennes de la forme à libération immédiate de méthylphénidate devra être considérée. Les avantages et les inconvénients de l’administration d’une faible dose le soir doivent être considérés pour faciliter l’endormissement. En cas d’ajout d’une forme à libération immédiate, la dose journalière totale ne devra pas dépasser 60 mg chez l’enfant et 80 mg chez l’adulte.

Le traitement ne devrait pas être poursuivi avec RITALINE L.P. si une dose supplémentaire de méthylphénidate à libération immédiate devient nécessaire, sauf s’il est déjà connu que cette même dose supplémentaire était déjà nécessaire dans le cadre d’un traitement avec un comprimé à libération immédiate administré le matin et le midi.

Le traitement permettant un contrôle satisfaisant des symptômes avec la plus petite dose quotidienne devrait être choisi.

Mode d’administration

RITALINE L.P. doit être administrée par voie orale en une seule prise par jour, le matin.

RITALINE L.P. peut être prise avec ou sans aliments. La gélule de RITALINE L.P. peut être avalée entière ou ouverte, pour faciliter la prise et son contenu mélangé avec un peu de nourriture (voir paragraphe « Facilité d'administration par ouverture de la gélule»).

Les gélules de RITALINE L.P. et leur contenu ne doivent être ni écrasés, ni broyés, ni divisés.

Facilité d'administration par ouverture de la gélule

Les gélules peuvent être ouvertes soigneusement et leur contenu dispersé sur de la nourriture d'une consistance semi solide (par exemple : compote de pommes). Les aliments ne doivent pas être chauds car cela pourrait altérer les propriétés de libération du principe actif de cette forme à libération prolongée.

Le mélange (contenu de la gélule et aliments) doit être avalé immédiatement et entièrement. Ce mélange ne doit pas être conservé en vue d'un usage ultérieur.

Durée d’administration

Utilisation prolongée (plus de 12 mois)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme du méthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées effectuées chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte.

Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit limitée. Chez l’enfant présentant un TDAH, le traitement est généralement interrompu pendant ou après la puberté. En cas d'administration de méthylphénidate pendant une période de temps prolongée (plus de 12 mois) chez un patient atteint de TDAH, il conviendra de ré-évaluer régulièrement l'utilité du traitement sur une période prolongée pour le patient et ce en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l'absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d'évaluer l'état du patient (de préférence pendant les vacances scolaires pour les enfants). Une amélioration peut se maintenir à l'arrêt du traitement qu'il soit temporaire ou définitif.

Diminution de posologie ou arrêt du traitement

En l'absence d'amélioration des symptômes après une adaptation posologique adéquate sur une période d'un mois, le traitement devra être arrêté. En cas d'aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d'autres effets indésirables graves, la posologie sera réduite ou le traitement sera arrêté.

Populations spéciales

Adultes

Seule l'utilisation de RITALINE LP est autorisée chez l'adulte atteint de TDAH. La sécurité d'emploi et l'efficacité des autres formes de RITALINE n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Sujets âgés

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge. RITALINE LP n’a pas été étudiée chez des patients souffrants de TDAH de plus de 60 ans.

Enfants de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n’a été réalisée avec le méthylphénidate chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Des précautions doivent être prises chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude n’a été réalisée avec le méthylphénidate chez des patients insuffisants hépatiques. Des précautions doivent être prises chez ces patients.

Le traitement est soumis à une prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, en pédiatrie ou en psychiatrie.

La prescription initiale a une validité d'un an.

Dans les périodes intermédiaires tout médecin peut renouveler cette prescription.

Ce médicament est délivré par un pharmacien d'officine sur présentation de la prescription initiale ou de la prescription d'un autre médecin accompagnée d'une prescription initiale datant de moins d’un an.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Glaucome.

· Phéochromocytome.

· En cas de traitement par les inhibiteurs irréversibles de la mono-amine-oxydase (IMAO) ou pendant les 14 jours suivant leur arrêt, en raison du risque de survenue de poussées hypertensives (voir rubrique 4.5).

· En cas de traitement par d’autres sympathomimétiques indirects ou des sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale) (voir rubrique 4.5).

· Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose.

· Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexie mentale ou troubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troubles de l'humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalité psychopathique ou limite (borderline).

· Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique et sévère (de type 1) (et mal contrôlé).

· Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère, insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine, cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par un dysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital.

· Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral, anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculaire cérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le méthylphénidate n’est pas indiqué chez les enfants présentant des symptômes liés à des facteurs environnementaux (notamment enfants victimes de mauvais traitements) et/ou des symptômes liés à des troubles d’origine psychiatrique, y compris psychotiques.

Le traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfants atteints de TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation très minutieuse, de la gravité et de la chronicité des symptômes de l'enfant en tenant compte de son âge.

Utilisation à long terme (plus de 12 mois)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme du méthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées effectuées chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte. Il est nécessaire et souhaitable que la durée du traitement médicamenteux soit limitée. Le traitement est habituellement interrompu pendant ou après la puberté. Les patients traités par méthylphénidate à long terme (c'est-à-dire plus de 12 mois) devront être surveillés attentivement conformément aux recommandations décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4, relatives à l'état cardiovasculaire, la croissance, l'appétit, l'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation de troubles psychiatriques préexistants. Les troubles psychiatriques devant faire l'objet d'une surveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative : tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété, dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité, retrait et persévération excessive.

Le médecin qui décide d'utiliser le méthylphénidate pendant des périodes de temps prolongées (plus de 12 mois) chez un patient atteint de TDAH, devra ré-évaluer régulièrement l'utilité du traitement sur une période prolongée pour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l'absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d'évaluer l'état du patient (de préférence pendant les vacances scolaires pour les enfants). Une amélioration peut se maintenir à l'arrêt du traitement qu'il soit temporaire ou définitif.

Populations spéciales

Patients adulte de plus de 50 ans

Compte tenu de l’augmentation des facteurs de risque cardiovasculaires à partir de 50 ans, une initiation du traitement chez des patients de plus de 50 ans ne pourrait être justifiée que lorsque le TDAH induit un impact professionnel et familial majeur.

Sujets âgés

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge. RITALINE LP n’a pas été étudiée chez des patients souffrants de TDAH de plus de 60 ans.

Population pédiatrique (enfant de moins de 6 ans)

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.

Etat cardiovasculaire

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagé devront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y compris leurs antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ou d'arythmie maligne ou d’arythmie ventriculaire) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin de rechercher la présence d'une cardiopathie.

Chez l’adulte, l’avis d’un cardiologue est nécessaire avant l’initiation du traitement notamment pour vérifier l’absence de contre-indications cardiovasculaires.

Chez l’enfant, un examen cardiaque spécialisé devra être réalisé si les résultats initiaux font suspecter une cardiopathie ou de tels antécédents.

Un examen cardiaque par un spécialiste devra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours du traitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptôme évocateur d'une pathologie cardiaque.

L'analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidate chez l'enfant ou l'adolescent atteint de TDAH, a montré que les patients traités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modifications des pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg au repos par comparaison au groupe contrôle.

Des modifications des valeurs de pression artérielle diastolique et systolique ont aussi été observées au cours des études cliniques réalisées chez des adultes souffrant de TDAH (environ 2-3 mmHg par rapport au groupe contrôle). Les conséquences cliniques, à court et à long terme, de ces effets cardiovasculaires chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas connues, mais la possibilité de complications cliniques résultant des effets observés lors des études cliniques ne peut être exclue. La prudence est indiquée lors du traitement des patients chez lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque est susceptible d'entraîner la décompensation d'une pathologie sous-jacente.

Voir en rubrique 4.3 les contre-indications au traitement par méthylphénidate. Voir rubrique 5.1 « TDAH chez l’adulte ».

L'état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pression artérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les 6 mois chez l’enfant et tous les mois chez l’adulte.

Les patients qui développeraient des symptômes évocateurs de troubles cardiaques au cours du traitement par méthylphénidate devront être examinés rapidement par un cardiologue.

L'administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans l’hypertension sévère et dans certains cas de troubles cardiovasculaires préexistants sous réserve de l'obtention d'un avis d'un spécialiste en cardiologie (voir rubrique 4.3).

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres troubles cardiaques sévères

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l'utilisation de stimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dont certains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaques sévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, le méthylphénidate n’est pas recommandé chez les patients présentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques sévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-vis des effets sympathomimétiques des psychostimulants.

Mésusage et événements cardiovasculaires

Le mésusage du méthylphénidate peut être associé à une mort subite ou à d'autres événements cardiovasculaires sévères.

Troubles vasculaires cérébraux

Voir en rubrique 4.3 les troubles cérébrovasculaires pour lesquels un traitement par méthylphénidate est contre-indiqué. Les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires (ex. antécédents de maladie cardiovasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle) devront être surveillés à chaque visite après l'initiation du traitement à la recherche de signes et de symptômes neurologiques.

La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique très rare due à l'exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuves suggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et la survenue initiale des symptômes peut être la première manifestation d'un problème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une forte suspicion, peut permettre l'arrêt rapide du méthylphénidate et l'instauration d'un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc être envisagé chez tout patient développant de nouveaux symptômes neurologiques compatibles avec une ischémie cérébrale au cours d'un traitement par méthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclure: céphalée sévère, engourdissement, faiblesse, paralysie, altération de la coordination, de la vision, de la parole, du langage ou de la mémoire.

Le traitement par méthylphénidate n'est pas contre-indiqué chez les patients atteints d'hémiplégie cérébrale infantile.

Troubles psychiatriques

Les troubles psychiatriques concomitants sont fréquents dans le TDAH et doivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. Les antécédents personnels et familiaux de troubles psychiatriques doivent être systématiquement recherchés avant de débuter un traitement par méthylphénidate (voir rubrique 4.2).

En cas d'apparition de symptômes psychiatriques ou d'exacerbation de troubles psychiatriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administré à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques chez le patient.

En cas de psychose aiguë, manie aiguë ou tendance suicidaire aiguë, un traitement du TDAH par méthylphénidate, ne doit pas être mis en place avant que ces troubles ne soient contrôlés par un traitement approprié.

La survenue ou l'aggravation de troubles psychiatriques doivent être surveillées à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite. L'arrêt du traitement peut alors être envisagé.

Aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants

Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenter une aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.

Survenue de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles, auditives) ou maniaques peuvent survenir après administration de méthylphénidate aux doses usuelles chez des patients sans antécédents de maladie psychotique ou de manie. En cas d'apparition de symptômes psychotiques ou maniaques, le rôle du méthylphénidate sera évalué et un arrêt du traitement pourra être envisagé (voir rubrique 4.8).

Agressivité ou comportement hostile

L'administration de méthylphénidate peut provoquer l'apparition ou l'aggravation d'une agressivité ou d'un comportement hostile.

Les patients traités par méthylphénidate devront être surveillés étroitement au début du traitement, à chaque ajustement de doses puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravation d'un comportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer la nécessité d'ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentant un changement dans leur comportement, en gardant à l’esprit qu’une augmentation ou une baisse de dosage peut être appropriée. L’interruption du traitement pourra être envisagée.

Tendances suicidaires

Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours du traitement pour le TDAH devront être immédiatement examinés par leur médecin. L'aggravation d'une affection psychiatrique sous-jacente devra être prise en considération et un possible lien de causalité avec le méthylphénidate devra être envisagé. Le traitement d'une affection psychiatrique sous-jacente pourra être nécessaire et il conviendra alors d'envisager l'arrêt du traitement par méthylphénidate.

Tics

Le méthylphénidate peut provoquer l'apparition ou une aggravation de tics moteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette a également été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsi qu'un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette devront être réalisés chez le patient avant l'administration de méthylphénidate. L'apparition ou l'aggravation de tics devra être surveillée régulièrement au cours du traitement.

La surveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Anxiété, agitation ou tension psychique

Le méthylphénidate est associé à une aggravation des symptômes préexistants d'anxiété, d'agitation ou de tension psychique. Une évaluation clinique de l'anxiété, de l'agitation ou de la tension psychique devra être réalisée avant l'administration de méthylphénidate. Une surveillance régulière de la survenue ou de l'aggravation de ces symptômes au cours du traitement devra être réalisée en évaluant les patients à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Formes de trouble bipolaire

Lors de l'utilisation de méthylphénidate pour le traitement d'un TDAH, une attention particulière devra être portée chez les patients présentant un trouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type 1 non traité ou d'autres formes de trouble bipolaire), en raison de la survenue possible d'un épisode mixte ou d'un épisode maniaque chez ces patients. Avant d'initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentant des symptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afin de déterminer s'ils présentent un risque accru de trouble bipolaire. Ce dépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Il est essentiel d'effectuer un suivi étroit et continu de ces patients (voir ci-dessus le paragraphe «Troubles psychiatriques» et la rubrique 4.2). L'apparition de symptômes doit être surveillée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Priapisme

Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec des produits à base de méthylphénidate, principalement en association avec une modification du schéma du traitement par méthylphénidate. Les patients qui développent des érections anormalement prolongées ou fréquentes et douloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.

Croissance et perte de poids

Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors de l'administration prolongée de méthylphénidate chez l'enfant. Une diminution du poids a été rapportée avec RITALINE LP chez l’adulte.

A ce jour, les effets du méthylphénidate sur la taille et le poids définitifs de l'enfant sont inconnus et sont actuellement étudiés.

Au cours du traitement par méthylphénidate chez l’enfant, la croissance devra être surveillée : la taille, le poids et l'appétit de l'enfant doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra être tenue à jour. Il pourra être nécessaire d'interrompre le traitement chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues. Chez l’adulte, le poids doit être surveillé régulièrement.

Convulsions

Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chez les patients ayant présenté des anomalies de l'EEG en l'absence de convulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsions ni anomalies de l'EEG. En cas d'augmentation de la fréquence des convulsions ou d'apparition récente de convulsions, le traitement par méthylphénidate devra être arrêté.

Abus, mésusage et usage détourné

Le risque d'usage détourné, de mésusage ou d'abus de méthylphénidate doit être étroitement surveillé.

Le methylphénidate doit être administré avec précaution chez les patients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison du risque d'abus, de mésusage, ou d'usage détourné.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troubles comportementaux d'intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, en particulier lors d'une utilisation abusive par voie parentérale.

L'âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d'une substance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de la conduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu'un abus de substances antérieur ou actuel par le patient doivent être pris en compte avant de décider l'initiation d'un traitement d'un TDAH. Il est recommandé d'être prudent chez les patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chez ceux ayant des antécédents de dépendance aux drogues ou à l'alcool, en raison d'une augmentation possible des doses par les patients.

Pour les patients présentant un risque élevé d'usage médicamenteux abusif, l'utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peut ne pas être adaptée, un traitement par un médicament non stimulant doit être envisagé.

Sevrage

Il est indispensable de surveiller attentivement le patient à l'arrêt du traitement par méthylphénidate, car une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alors être révélées. En conséquence, un suivi prolongé pourra s'avérer nécessaire chez certains patients.

Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d'un sevrage pour utilisation abusive de méthylphénidate, en raison d'un risque d'apparition d'une dépression sévère.

Fatigue

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue.

Excipients: présence de saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Choix de la formulation de méthylphénidate

Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénidate, devra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choix dépend de la durée de l'effet souhaitée.

Pour le traitement du TDAH chez l’adulte, seule la forme RITALINE LP doit être utilisée.

Contrôle anti-dopage

Le méthylphénidate peut donner des résultats faux positifs lors de la recherche d'amphétamines, notamment avec les immuno-essais.

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de méthylphénidate chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Surveillance hématologique

La tolérance à long terme du méthylphénidate n'est pas totalement connue. Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie, thrombocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant une insuffisance rénale ou hépatique sévère. En cas de troubles hématologiques, des mesures appropriées devront être prises.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interaction pharmacocinétique

L'effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante n'est pas connu. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'association de méthylphénidate avec d'autres médicaments, notamment avec les médicaments à faible marge thérapeutique.

Le cytochrome P450 n'intervient pas de façon cliniquement pertinente dans le métabolisme du méthylphénidate. Une modification significative de la pharmacocinétique du méthylphénidate par l'administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450 n'est pas attendue. Inversement, les énantiomères d- et l- du méthylphénidate n'inhibent pas de façon significative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Cependant, des cas d'inhibition possible du métabolisme des anticoagulants coumariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone), de la phénylbutazone et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont été rapportés avec le méthylphénidate. A l'initiation ou à l'arrêt du traitement par méthylphénidate, il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments associés et de doser leurs concentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulants coumariniques, le temps de coagulation).

Interactions pharmacodynamiques

Associations contre-indiquées

+ Autres sympathomimétiques indirects

Risque de vasoconstriction et/ou de crises hypertensives.

+ IMAO irréversibles

Hypertension paroxystique, hyperthermie pouvant être fatale. Du fait de la durée d’action de l’IMAO, cette interaction est encore possible 15 jours après l’arrêt de l’IMAO.

+ Sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

Associations déconseillées

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques ou vasoconstricteurs, et IMAO-A réversibles, y compris oxazolidinones et bleu de méthylène

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

Poussée hypertensive peropératoire.

En cas d'intervention programmée, il est préférable d’interrompre le traitement quelques jours avant l’intervention.

Associations à prendre en compte

+ Agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex. clonidine)

La sécurité d’emploi à long terme du méthylphénidate en association avec la clonidine ou avec d’autres agonistes alpha-2- adrénergiques centraux n’a pas été évaluée de manière systématique.

+ Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l'efficacité des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension.

+ Consommation d’alcool

L'alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicaments psychotropes, y compris du méthylphénidate. Il est donc recommandé aux patients de s'abstenir de consommer de l'alcool au cours du traitement.

En cas de concentrations très élevées en alcool, le profil cinétique peut changer vers un modèle de type libération immédiate.

+ Médicaments augmentant la pression artérielle

La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidate et recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voir également les paragraphes relatifs aux affections cardiovasculaires et vasculaires cérébrales de la rubrique 4.4 et les associations contre-indiquées).

+ Médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l'administration de méthylphénidate en association avec des médicaments dopaminergiques, y compris les antipsychotiques. Le méthylphénidate augmente principalement les taux extracellulaires de dopamine ; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquer des interactions pharmacodynamiques lorsqu'il est administré avec des agonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (y compris les antipsychotiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Résumé des risques

Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large population d’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomalies congénitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentation de la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatif ajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 - 1,6), correspondant à trois enfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour 1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre de grossesse.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment des tachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dans le cadre des notifications spontanées.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthylphénidate sur la reproduction à doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

L'administration de méthylphénidate pendant la grossesse n'est pas recommandée sauf si le médecin considère que le retard de l'instauration du traitement représente un risque supérieur pour la grossesse.

Allaitement

Résumé des risques

Le méthylphénidate a été retrouvé dans le lait maternel de mères traitées par méthylphénidate.

Le cas d'un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffre indéterminé) pendant la période d'exposition au méthylphénidate a été rapporté. Le nourrisson a retrouvé son poids puis en a repris après l'interruption du traitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pour l'enfant allaité ne peut donc être exclu.

Il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou de s'abstenir/interrompre du/un traitement par méthylphénidate, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du méthylphénidate sur la fertilité chez l’Homme. Chez l’animal, aucun effet cliniquement significatif n’a été observé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

RITALINE L.P. a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le méthylphénidate peut provoquer des sensations vertigineuses, une somnolence ou des troubles visuels, y compris des difficultés d’accommodation, une diplopie ou une vision floue, ainsi que des hallucinations et autres effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces effets possibles et avertis, qu’en cas de survenue, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La liste ci-dessous présente tous les événements indésirables (El) rapportés au cours des études cliniques et les cas rapportés spontanément après la commercialisation de RITALINE L.P. 40 mg, gélule à libération prolongée ainsi que les événements indésirables rapportés après administration d'autres formes de chlorhydrate de méthylphénidate. Lorsque la fréquence des El observée avec RITALINE L.P. 40 mg, gélule à libération prolongée a été différente de la fréquence observée avec d'autres formulations de méthylphénidate, la fréquence la plus élevée issue des deux bases de données a été retenue.

Les effets indésirables (tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d’organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont rangés par fréquence, du plus fréquent au moins fréquent. De plus, les catégories de fréquence sont déterminées selon la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec RITALINE et issus des études cliniques, des notifications spontanées et de la littérature, applicables à l’enfant, l’adolescent et l’adulte.

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Peu fréquent : gastro-entérite***.

Affections hématoloqiques et du système lymphatique

Très rare : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.

Fréquence indéterminée : pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité telles que : œdème angioneurotique, réactions anaphylactiques, œdème auriculaire, réactions bulleuses, réactions exfoliatrices, urticaire, prurit, rash et éruption cutanée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition*

Très fréquent : diminution de l’appétit**

Fréquent : anorexie, diminution modérée de la prise de poids et de la croissance en cas de traitement prolongé chez l'enfant*.

Affections psychiatriques*

Très fréquent : insomnie, nervosité.

Fréquent : anorexie, labilité émotionnelle, agressivité*, agitation*, anxiété*, dépression*, irritabilité, comportement anormal, bruxisme****, troubles du sommeil**, impatiences**, diminution de la libido***, attaque de panique***, stress***.

Peu fréquent : troubles psychotiques*, hallucinations auditives, visuelles et tactiles*, colère, idées suicidaires*, altération de l'humeur, mouvements d'humeur, pleurs, tics*, aggravation de tics préexistants ou du syndrome de Gilles de la Tourette*, hypervigilance, tension nerveuse***.

Rare : manie*, désorientation, troubles de la libido.

Très rare : comportement suicidaire (y compris suicide) *, état dépressif transitoire*, pensées anormales, apathie, comportements répétitifs, idées fixes.

Fréquence indéterminée : délires*, troubles de la pensée*, état confusionnel, dépendance, logorrhée.

Des cas d'abus et de dépendance ont été décrits plus fréquemment avec les formulations à libération immédiate.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalée.

Fréquent : tremblement**, vertige, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence.

Peu fréquent : sédation, akathisie***.

Très rare : convulsions, mouvements choréo-athétosiques, déficit neurologique ischémique réversible.

Fréquence indéterminée : troubles cérébrovasculaires* (y compris vascularite, hémorragies cérébrales, accidents vasculaires cérébraux, artérite cérébrale, occlusion cérébrale), convulsions de type grand mal*, migraine, dysphémie.

De très rares cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés ; les cas étaient mal documentés et dans la plupart de ces cas, les patients prenaient également d’autres médicaments. Par conséquent, le rôle du méthylphénidate n’est pas clair.

Affections oculaires

Peu fréquent : diplopie, vision floue.

Rare : difficultés d'accommodation, mydriase, trouble visuel.

Affections cardiaques*

Fréquent : arythmie, palpitations, tachycardie.

Peu fréquent : douleur thoracique.

Rare : angine de poitrine.

Très rare : arrêt cardiaque, infarctus du myocarde.

Fréquence indéterminée : tachycardie supraventriculaire, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, extrasystoles.

Affections vasculaires*

Fréquent : hypertension, extrémités froides**.

Très rare : artérite et/ou occlusion cérébrale, phénomène de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, douleur pharyngolaryngée, dyspnée**.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées**, sécheresse buccale**.

Fréquent : douleurs abdominales, diarrhée, gêne épigastrique et vomissements, dyspepsie***, douleurs dentaires***. Ces évènements se manifestent généralement au début du traitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante de nourriture.

Peu fréquent : constipation.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévations des enzymes hépatiques.

Très rare : fonction hépatique anormale, y compris coma hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : hyperhidrose**, alopécie, prurit, rash, urticaire.

Peu fréquent : œdème angioneurotique, réactions bulleuses, réactions exfoliatrices.

Rare : éruption maculaire, érythème.

Très rare : érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, érythème pigmenté fixe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : arthralgie.

Peu fréquent : myalgie, secousses musculaires, tension musculaire***.

Très rare : crampes musculaires.

Fréquence indéterminée : trismus****.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : hématurie.

Fréquence indéterminée : incontinence.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie.

Fréquence indéterminée : dysfonction érectile, priapisme, érection augmentée et érection prolongée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : pyrexie, retard de croissance lors de traitements prolongés chez l'enfant*, sensation de nervosité***, fatigue**, soif***.

Peu fréquent : douleur thoracique.

Très rare : mort subite d'origine cardiaque*.

Fréquence indéterminée : gêne thoracique, hyperthermie.

Investigations

Fréquent : modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (généralement une augmentation) *, perte de poids*.

Peu fréquent : souffle cardiaque*, augmentation des enzymes hépatiques.

Très rare : augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la bilirubine sanguine, diminution de la numération plaquettaire, numération leucocytaire anormale.

* Voir rubrique 4.4.

** Effet indésirable observé dans les études cliniques menées chez des patients adultes et rapporté avec une fréquence plus élevée que chez les enfants et les adolescents.

*** Effet indésirable observé dans les études cliniques menées chez des patients adultes, non rapportés chez les enfants et les adolescents.

**** D’après la fréquence calculée au cours des études consacrées au TDAH chez l’adulte (aucun cas n’a été rapporté au cours des études pédiatriques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le retard de libération de méthylphénidate pour les formulations à libération prolongée devra être pris en compte lors du traitement d’un surdosage.

Signes et symptômes

L’intoxication aiguë par le méthylphénidate est due principalement à l’hyperstimulation du système nerveux central et du système sympathique, et peut se traduire par : vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, secousses musculaires, convulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, transpiration, réactions vasomotrices, céphalée, hyperthermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension, mydriase, sécheresse des muqueuses, et rhabdomyolyse.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage au méthylphénidate.

Le médecin qui prend en charge un tel surdosage doit garder à l’esprit qu’une seconde libération de méthylphénidate aura lieu environ 4 heures après l’administration de la forme à libération prolongée de RITALINE L.P.

Le traitement consiste en la mise en œuvre de mesures d’assistance symptomatiques appropriées.

Le patient devra être surveillé afin qu'il ne s'inflige pas de blessures et afin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraver l’hyperstimulation déjà existante. Si la symptomatologie n'est pas trop grave et que le patient est conscient, on pourra évacuer le contenu de l'estomac à l’aide de manœuvres émétiques ou d’un lavage gastrique. Avant de procéder à un lavage gastrique, il est nécessaire de contrôler l’agitation et les convulsions (le cas échéant) et de protéger les voies aériennes. Les autres mesures de détoxication intestinale consistent à administrer du charbon activé et un purgatif. En cas d'intoxication sévère, on administrera une benzodiazépine après en avoir évalué soigneusement le dosage, avant de procéder au lavage gastrique.

Des soins intensifs devront être mis en œuvre pour maintenir une circulation et les échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes de refroidissement peuvent être nécessaires en cas d’hyperthermie.

L'efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse extracorporelle n’a pas été établie lors d’un surdosage au méthylphénidate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : PSYCHOANALEPTIQUES, sympathomimétiques d’action centrale, code ATC : N06BA04 (N : système nerveux central).

Mécanisme d’action

Le méthylphénidate est un racémique composé de 1:1 d-méthylphénidate (d-MPH) et l-méthylphénidate (l-MPH).

Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. Son mode d’action chez l’Homme n’est pas complètement élucidé, mais ses effets stimulants pourraient s’expliquer par une inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline au niveau des neurones présynaptiques, augmentant ainsi la quantité de ces neurotransmetteurs dans la fente synaptique. C’est un sympathomimétique indirect.

La relation entre ce mode d'action et l'effet clinique chez l'Homme n'est pas encore complètement élucidée, mais on suppose que l'effet est dû à l'activation de la formation réticulée du tronc cérébral, ainsi que du cortex.

L’isomère d est pharmacologiquement plus actif que l’isomère l.

Efficacité et sécurité clinique chez l’enfant et l’adolescent

Etudes cliniques

RITALINE L.P. a été évaluée au cours d’un essai clinique en groupes parallèles, contrôlé versus placebo, en double aveugle et randomisé, mené chez 134 enfants âgés de 6 à 12 ans avec un diagnostic de Trouble Déficitaire de l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) établi selon les critères de DSM-IV. Ces enfants ont reçu une dose unique quotidienne, le matin, comprise entre 10 et 40 mg/jour de RITALINE L.P. ou un placebo, pendant plus de 2 semaines. La dose optimale pour chaque patient a été déterminée dans la phase de titration de l’étude, avant la randomisation.

Le critère principal d’efficacité était la variation entre le score initial et le score final de la sous-échelle d’évaluation du TDAH-DSM-IV utilisé par les enseignants (CADS-T : Conner’s ADHD DSM-IV – Teachers).

La sous-échelle CADS-T évalue les symptômes d’hyperactivité et d’inattention.

L’analyse du critère principal d’efficacité a montré une différence significative en faveur de RITALINE L.P. (p<0.0001). Un effet thérapeutique statistiquement significatif de RITALINE L.P. versus placebo a également été obtenu lors de l’analyse de tous les critères secondaires d’efficacité, et lors de deux analyses post-hoc réalisées en fonction des sous-types de TDAH (type combiné et type inattentif).

Les résultats d’analyses du critère principal et des critères secondaires sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 : Sous-échelles du TDAH-DSM-IV utilisés par les parents (CADS-P) et les enseignants (CADS-T) : variation par rapport à la valeur de base

(population ITT, analyse LOCF : Last Observation Carried Forward : dernière observation rapportée).

RITALINE L.P.

Placebo

n

Différence moyenne1

(ET2)

n

Différence moyenne1 (ET2)

p-value

Sous-Echelle CADS-T

Total

623

10.7 (15.7)

703

-2.8 (10.6)

< 0.0001

Type Inattentif

62

5.3 (8.25)

70

-1.5 (5.67)

< 0.0001

Type Hyperactif-Impulsif

62

5.4 (7.95)

70

-1.3 (5.93)

< 0.0001

Sous-Echelle CADS-P

Total

63

6.3 (13.5)

70

0.5 (13.55)

0.0043

Type Inattentif

63

2.8 (7.28)

70

0.2 (6.4)

0.0213

Type Hyperactif-Impulsif

63

3.5 (6.87)

70

0.3 (7.66)

0.0015

1score à la fin de la période « placebo washout » moins le score final

2Ecart Type

3pour deux patients (un dans chaque groupe de traitement), les valeurs de CADS-T n’étaient pas disponibles au tout début de l’étude mais l’ont été après randomisation. Ces patients n’ont donc pas été inclus dans les statistiques descriptives.

Efficacité et sécurité clinique chez l’adulte

RITALINE LP a été évaluée dans une étude principale à court et long terme composée de 3 périodes (Période 1 = 9 semaines de traitement à court terme, Période 2 = 5 semaines en ouvert avec RITALINE LP à la dose optimale sans contrôle placebo, Période 3 = phase d’arrêt randomisée). Cette étude principale a été complétée par une extension d’étude en ouvert pendant 26 semaines.

L’étude principale était multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur 725 patients adultes (395 hommes et 330 femmes) chez lesquels avait été diagnostiqué un TDAH selon les critères définis dans le DSM-IV.

L’efficacité a été évaluée selon l’échelle ADHD-RS du DSM-IV (DSM-IV ADHS-RS) sur le contrôle symptomatique et selon l’échelle d'invalidité de Sheehan (Sheehan Disability Score ou SDS) sur l’amélioration fonctionnelle. Cette efficacité a été définie comme l’évolution des scores totaux respectifs entre le début et la fin de la première période. L‘efficacité sur le contrôle symptomatique, mesurée par la réduction du score DSM-IV ADHD-RS total, était significativement supérieure à celle sous placebo pour l’ensemble des doses de RITALINE LP (p<0,0001 pour toutes les doses). L’amélioration fonctionnelle était significativement plus importante avec RITALINE LP qu’avec le placebo, pour l’ensemble des doses, se traduisant par une amélioration du score SDS total (p=0,0003 à 40 mg, p=0,0176 à 60 mg, p<0,0001 à 80 mg) (voir Tableau 2).

Les objectifs secondaires étaient évalués via des échelles d’évaluation réalisées par le médecin [CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement), CGI-S (Clinical Global Improvement- Severity)], des échelles d’auto-évaluation [ASRS (Adult Self-Rating Scale)] et des échelles d’évaluation réalisées par un observateur [CAARS O:S (Conners’ Adult ADHD Rating Scale Observer Short Version)]. Les résultats étaient en faveur de RITALINE LP par rapport au placebo pour toutes les évaluations de la Période 1.

Tableau 2 : Analyse de l’amélioration du score total DSM-IV ADHD-RS entre le début et la fin de la Période 1, et du score total SDS par traitement / (LOCF*) durant la Période 1

RITALINE LP 40 mg

RITALINE LP 60 mg

RITALINE LP 80 mg

Placebo

Amélioration du score DSM-IV ADHD RS par rapport au score initial

N

160

155

156

161

Moyenne LS*

15,45

14,71

16,36

9,35

Valeur de p****

<0,0001

<0,0001

<0,0001

Niveau de significativité

0,0167

0,0208

0,0313

Amélioration du score total SDS par rapport au score initial

N

151

146

148

152

Moyenne LS

5,89

4,9

6,47

3,03

Valeur de p****

0,0003

0,0176

<0,0001

Niveau de significativité***

0,0167

0,0208

0,0313

* LOCF (Last Observation Carried Forward) : En utilisant la dernière visite de chaque patient ayant des données de la phase à doses fixes de 6 semaines de la Période 1.

** Moyenne LS - Moyenne des moindres carrés : Moyenne des moindres carrés des écarts estimée par un modèle d’Analyse de Covariance (ANCOVA), avec le groupe de traitement et le centre comme facteurs et les valeurs de base du score total DSM-IV SDHD RS et du score total SDS comme covariables.

*** Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final (alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.

****Valeur de p : se réfère à la comparaison vs placebo

Le maintien de l’effet de RITALINE LP a été évalué en mesurant les taux d’échecs du traitement dans les groupes RITALINE LP et placebo à la fin de la période de maintien de 6 mois (voir Tableau 3). Après optimisation de la dose de RITALINE LP pendant la Période 2, le contrôle de la maladie s’est maintenu chez environ 79% des patients pendant une période d’au moins 6 mois (p<0,0001 vs placebo). Un odds ratio de 0,3 suggère que le risque d’échec du traitement est 3 fois plus important dans le groupe placebo par rapport à la RITALINE LP.

Tableau 3 : Pourcentage d’échecs du traitement pendant la Période 3

RITALINE LP (toutes doses) vs placebo

RITALINE® LP (toutes doses)
N=352
n (%)

Placebo
N=115
n (%)

Odds ratio
(95% IC)

Valeur de p*
(niveau de significativité**)

Echec du traitement

75 (21,3)

57 (49,6)

0,3
(0,2-0,4)

<0,0001
(0,0500)

Pas d’échec du traitement

277 (78,7)

58 (50,4)

* Valeur de p bilatéral basée sur la comparaison entre chaque groupe de RITALINE LP et le groupe placebo en utilisant un modèle de régression logistique.

** Niveau de significativité = niveau de significativité bilatéral final (alpha) du test, déterminé selon la technique « gatekeeping » étendue.

Les patients entrés dans la Période 3 avaient reçu 5 à 14 semaines de traitement par RITALINE LP durant les Périodes 1 et 2. Il n’a pas été observé plus de signes de sevrage ou d’effets de rebond chez les patients affectés au groupe placebo pendant la Période 3 par rapport à ceux qui ont poursuivi le traitement par RITALINE LP.

Au cours du traitement à court terme, les femmes et les hommes ont présenté une amélioration statistiquement meilleure du DSM-IV TDAH RS par rapport au placebo dans tous les groupes de dose de RITALINE. Pour les hommes, la meilleure amélioration numérique du score a été obtenue avec RITALINE LP 80 mg, tandis que pour les femmes, la meilleure amélioration a été atteinte dans le groupe le plus bas RITALINE LP 40 mg. Cette tendance n'était pas significative et n'a pas été observée pendant le traitement à long terme. Une incidence légèrement plus élevée d'événements Indésirables (EI) a été observée chez les femmes par rapport aux hommes; cependant, en général, un profil de sécurité similaire a été démontré pour les hommes et les femmes. Par conséquent, la dose doit être adaptée individuellement (dose maximale possible 80 mg / j). Le schéma posologique qui permet d’obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes avec la dose quotidienne totale la plus faible doit être utilisé.

L'extension en ouvert de l'étude principale pendant 26 semaines de RITALINE LP chez 298 patients adultes souffrant de TDAH a confirmé la sécurité à long terme de RITALINE LP. En combinant l'exposition continue de RITALINE LP de tous les patients traités dans l’étude principale et dans l'extension, un total de 354 patients a reçu RITALINE LP en continu pendant une durée > 6 mois et 136 patients pendant une durée > 12 mois.

Aucun effet indésirable grave inattendu n’a été observé dans cette extension d’étude. Le profil de sécurité de RITALINE LP n'a pas changé avec l’allongement de la durée du traitement chez les patients adultes souffrant de TDAH. Le profil d’effets indésirables observé dans l’extension d’étude était semblable à celui observé dans l'étude principale. Cependant, la fréquence totale des effets indésirables et de certains effets indésirables spécifiques a augmenté avec le temps d'exposition (< 2 mois par rapport à > 12 mois). Cette augmentation de la fréquence avec le traitement à long terme a été rapportée pour la diminution du poids, les insomnies/insomnies initiales/les troubles du sommeil, l'humeur dépressive (tandis que la dépression a diminué au cours du temps (0 % pour la période > 12 mois)), l'hypertension artérielle, la tachycardie et les palpitations.

Tachycardie : Au départ, le pourcentage de patients avec une fréquence cardiaque > 100 battements par minute (bpm) était très faible (0,4% dans le groupe RITALINE LP et 0,6% dans le groupe placebo). Pendant le traitement à court terme avec RITALINE LP, 11,3% de ceux qui avaient une fréquence cardiaque de base normale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'au moins une des visites pendant le traitement à court terme (et seulement 2,2% dans le groupe placebo). Pendant le traitement à long terme, 8,6% contre 3,4% (Ritaline LP vs placebo) de ceux dont la fréquence cardiaque de base était normale ont développé une fréquence cardiaque > 100 bpm lors d'au moins une des visites.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

La prise orale de RITALINE L.P., chez des enfants présentant des troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité et chez des adultes, a montré que le méthylphénidate était rapidement absorbé. Une seconde absorption intervient environ 4 heures après la prise.

Ainsi le profil de concentration plasmatique du méthylphénidate en fonction du temps, présente 2 pics distincts espacés par environ 4 heures d’intervalle.

RITALINE L.P., administrée en une dose unique, possède une biodisponibilité comparable à celle de la même dose totale de RITALINE comprimé sécable administré bi-quotidiennement (matin et midi).

Les fluctuations journalières des concentrations plasmatiques de méthylphénidate sont moindres pour RITALINE L.P. en une prise quotidienne que pour RITALINE comprimé sécable en 2 prises par jour.

RITALINE L.P. peut être prise pendant ou en dehors du repas. Il n’y a pas de différence significative au niveau de la pharmacocinétique lors d’une prise de RITALINE L.P. avec un petit déjeuner riche en graisses que lors d’une prise de RITALINE L.P. à jeun.

Aucune libération soudaine de la totalité du méthylphénidate contenu dans RITALINE L.P. n’a été mise en évidence lors d’une prise en présence ou en l’absence de nourriture.

Pour les patients incapables d’avaler la gélule de RITALINE L.P., la gélule peut être ouverte afin d’en mélanger le contenu avec un peu de nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Le méthylphénidate et ses métabolites ont un taux de liaison protéique peu élevé (environ 15%).

Le volume de distribution apparent du méthylphénidate est d’environ 13 L/kg après administration par voie orale, le volume de distribution apparent après administration par voie IV est de 2,23 L/kg pour le racémique chez le volontaire sain adulte.

Biotransformation

La biotransformation du méthylphénidate par la carboxylestérase CES1A1 est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l’acide α-phényl 2-pipéridine acétique, sont atteintes environ 2 heures après l’administration du méthylphénidate et sont environ 50 fois plus élevées que celles de la substance inchangée.

La demi-vie d’élimination de l’acide α-phényl 2-pipéridine acétique est environ deux fois supérieure à celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0,17 L/h/kg. Les métabolites hydroxylés (hydroxyméthylphénidate et acide hydroxyritalinique notamment) ne sont décelables qu’en faibles quantités. L’activité thérapeutique semble due essentiellement à la substance inchangée.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 heures. La clairance apparente moyenne du racémique est de 10 L/h/kg après administration par voie orale et la clairance systémique du racémique est de 0,565 L/kg après administration par voie IV du racémique chez le volontaire sain adulte.

Après administration orale, environ 90% de la dose est excrétée dans les urines et environ 1% dans les fèces sous forme de métabolites, et ce en 48 à 96 heures.

On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénidate inchangé dans les urines (<1%). La majeure partie de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’acide α-phényl 2-pipéridine acétique (60-90%).

Populations spéciales

Effet de l’âge : La pharmacocinétique du méthylphénidate ne présente pas de différence apparente entre les enfants hyperactifs (de 6-13 ans) et les adultes sains.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité réalisées chez la Souris et le Rat pendant toute leur vie, ont montré une augmentation des tumeurs malignes hépatiques uniquement chez les souris mâles. L’extrapolation de ces résultats à l’espèce humaine n’est pas connue.

Le méthylphénidate n’a pas modifié les fonctions de reproduction, ni la fertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la dose recommandée en clinique.

Toxicité des fonctions de reproduction et de développement

Le méthylphénidate n’est pas considéré comme étant tératogène chez le Rat et le Lapin. Une toxicité fœtale (c’est-à-dire perte totale de la portée) et maternelle a été rapportée chez le Rat à doses maternotoxiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sphères de sucre (contenant du saccharose), copolymère d'ammonio méthacrylate (type B), copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1: 1), talc, citrate de triéthyle, macrogol 6000.

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171), gélatine, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

28, 30 ou 100 gélules en flacon (PE) avec fermeture de sécurité enfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 3400936535183 : 28 gélules en flacon (PE)

· 3400936231733 : 30 gélules en flacon (PE)

· 3400956497225 : 100 gélules en flacon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, en pédiatrie ou en psychiatrie.

Renouvellement non restreint.


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