ANSM - Mis à jour le : 07/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DONASERT 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévonorgestrel ................................................................................................................. 52,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif intra-utérin (DIU).

Le dispositif est composé d’un inserteur et d’un DIU au lévonorgestrel, chargé à l’extrémité de l’inserteur. Un tube inserteur, un poussoir, une collerette, un corps et une glissière constituent les composants de l’inserteur. Le dispositif est composé d’un noyau élastomère/hormone blanc ou presque blanc, placé sur un corps en T et recouvert d’un tube en sulfate de baryum qui le rend radio opaque, qui régule la libération du lévonorgestrel. Le corps en T comporte un anneau à l’extrémité de la tige verticale et deux bras horizontaux à l’autre extrémité. Des fils de retrait sont fixés à l’anneau.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Contraceptif intra-utérin

· Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causes organiques décelables).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

DONASERT doit être inséré dans la cavité utérine.

DONASERT est efficace pendant huit ans dans l'indication contraception et a une efficacité démontrée pendant trois ans pour l'indication saignements menstruels abondants. Par conséquent, la durée de pose maximale de DONASERT est de huit ans, ou moins en cas de retour de saignements menstruels abondants ou gênants.

Insertion

Il est recommandé que DONASERT soit inséré uniquement par un professionnel de santé qui possède l’expérience des insertions des DIU et/ou qui a suivi une formation sur la procédure d’insertion de DONASERT.

Avant l'insertion, la patiente doit avoir été soigneusement examinée afin de détecter toute contre-indication à l'insertion d'un DIU. Toute grossesse doit être exclue avant l’insertion. Interroger la femme sur sa période d’ovulation et sur une possible conception avant d’utiliser ce produit. DONASERT ne doit pas être utilisé comme une méthode de contraception post-coïtale (voir rubriques 4.3 et 4.4 sous le paragraphe « Consultation/examen médical »).

Contraception et saignements menstruels abondants

Tableau 1 : Quand insérer DONASERT chez la femme en âge de procréer

Commencer avec DONASERT	· DONASERT doit être inséré dans la cavité utérine au cours des 7 jours qui suivent le début des règles. Dans ce cas, DONASERT assure une protection contraceptive dès l’insertion et aucune contraception supplémentaire n’est nécessaire. · Si l’insertion n’est pas possible au cours des 7 jours qui suivent le début des règles ou si la femme n’a pas de règles régulières, DONASERT peut être inséré à n’importe quel moment du cycle à condition qu’une fécondation ait été exclue de manière fiable par le professionnel de santé. Cependant, dans ce cas, la protection contraceptive immédiate après l'insertion n'est plus assurée de manière fiable. Par conséquent, une méthode contraceptive barrière doit être utilisée ou la patiente doit s'abstenir de rapports sexuels vaginaux pendant les 7 jours suivants pour éviter une grossesse.
Insertion post partum	En plus des instructions ci-dessus (« Commencer avec DONASERT ») : Au cours du post-partum, le système ne peut être mis en place qu’après involution complète de l’utérus et, dans tous les cas, au plus tôt 6 semaines après l’accouchement. Si l’involution utérine est significativement retardée, il convient d’attendre jusqu’à 12 semaines après l’accouchement
Insertion après le premier trimestre d’avortement	DONASERT peut être inséré immédiatement après un avortement du premier trimestre. Dans ce cas, aucune contraception supplémentaire n’est nécessaire.
Remplacement de DONASERT	DONASERT peut être remplacé par un nouveau système à n’importe quel moment du cycle. Dans ce cas, aucune contraception supplémentaire n’est nécessaire
Relai après une autre méthode contraceptive (par exemple après contraceptifs hormonaux combinés, implant)	· DONASERT peut être inséré immédiatement s'il est raisonnablement certain que la femme n'est pas enceinte. · Une contraception supplémentaire est nécessaire : si cela fait plus de 7 jours que les saignements menstruels ont commencé, la femme doit alors s'abstenir de rapports sexuels vaginaux ou utiliser une protection contraceptive supplémentaire pendant les 7 jours suivants.

En cas d’insertion difficile, et/ou de douleurs ou de saignements anormaux, pendant ou après l’insertion, la possibilité d’une perforation doit être envisagée et des mesures appropriées, telles qu’un examen clinique et une échographie, doivent être prises.

Après l'insertion, les femmes doivent être réexaminées après 4 à 6 semaines pour vérifier les fils et pour s'assurer que le dispositif est bien positionné. Un examen clinique seul (avec vérification des fils de retrait) peut ne pas être suffisant pour exclure une perforation partielle.

Retrait/Remplacement

Le retrait de DONASERT est effectué en tirant délicatement sur les fils à l’aide d’une pince. L'utilisation d'une force excessive ou d'instruments tranchants lors du retrait peut entraîner la rupture du dispositif. Si les fils ne sont pas visibles mais si la présence du système dans la cavité utérine est confirmée par l’échographie, celui-ci peut être retiré à l’aide d’une pince fine ; une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut être nécessaire. Après le retrait de DONASERT, le système doit être inspecté afin de s’assurer qu’il est intact et qu’il a été intégralement retiré.

Lors de retraits difficiles, on a rapporté des cas isolés où le cylindre hormonal a glissé sur les bras latéraux et les a cachés à l'intérieur du cylindre. Cette situation ne nécessite pas d'intervention supplémentaire une fois que l'on s'est assuré que le DIU est complet. Les boutons des bras latéraux empêchent généralement le détachement complet du cylindre du corps en T.

Poursuite de la contraception après le retrait

· Si la patiente souhaite continuer d’utiliser la même méthode, un nouveau système peut être posé immédiatement après le retrait de l’ancien système.

· Si la patiente ne souhaite pas continuer à utiliser la même méthode mais qu’une grossesse n’est pas souhaitée, le système doit être retiré pendant les 7 premiers jours du cycle menstruel, si la patiente présente un cycle menstruel régulier. Si le système est retiré à un autre moment du cycle ou que la patiente n’a pas de règles régulières, et si elle a eu des rapports sexuels dans la semaine précédente, l’efficacité contraceptive n’est pas assurée.

· Pour assurer une contraception continue, une contraception barrière doit être utilisée (telle que les préservatifs) et débutée au moins 7 jours avant le retrait. Après le retrait, la nouvelle contraception doit être commencée immédiatement (suivre les instructions d’utilisation de la nouvelle méthode contraceptive).

Populations spéciales

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DONASERT n’ont pas été établies chez les enfants et adolescentes de moins de 16 ans. DONASERT n’a pas d’indication avant l’apparition des premières règles (ménarches).

Personnes âgées

DONASERT n’a pas d’indication chez la femme de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

DONASERT est contre-indiqué chez la femme atteinte d’affection hépatique aiguë ou de tumeur hépatique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

DONASERT n’a pas été étudié chez la femme atteinte d’une insuffisance rénale.

Mode d’administration

DONASERT doit être inséré par un professionnel de santé, dans des conditions d’asepsie. L'étui de DONASERT contient une carte destinée à la patiente. Le professionnel de santé qui a inséré DONASERT pourra y inscrire son nom et son numéro de téléphone, le nom de la patiente, la date d'insertion de DONASERT ainsi que la date limite de retrait

Préparation à l’insertion

· Examiner la patiente afin d’exclure toute contre-indication à la pose de DONASERT (voir rubriques 4.3 et 4.4 sous le paragraphe « Consultation/examen médical »).

· Placer le spéculum, visualiser le col utérin, puis nettoyer soigneusement le col et le vagin à l’aide d’une solution antiseptique adaptée.

· Faire appel à un assistant si nécessaire.

· Saisir la lèvre antérieure du col utérin à l’aide d’une pince de Pozzi ou d’une autre pince pour aligner le canal cervical et la cavité utérine. Dans le cas d’un utérus rétroversé, il peut être plus adapté de saisir la lèvre postérieure du col utérin. Une légère traction sur la pince permet d’aligner le canal cervical. La pince doit être maintenue en place et une légère traction sur le col doit être exercée pendant toute la durée de la procédure d’insertion.

· Insérer un hystéromètre à travers le canal cervical et jusqu’au fond de la cavité utérine pour déterminer la profondeur. Si la profondeur de la cavité utérine est < 5,5 cm, la procédure doit être interrompue. Confirmer la direction de la cavité utérine et écarter tout signe d’anomalies intra-utérines (par exemple septum, fibromyomes sous-muqueux) ou la présence d’un contraceptif intra-utérin qui aurait été préalablement posé et n’aurait pas été retiré. En cas de difficulté, il faut envisager la dilatation du canal cervical. Lorsqu’une dilatation cervicale est requise, envisager le recours à des analgésiques ou à un bloc para-cervical.

DONASERT est inséré dans la cavité utérine à l'aide de l'inserteur fourni, en suivant attentivement les instructions d'insertion fournies dans la boîte contenant le DIU.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Grossesse suspectée ou avérée ;

· Maladie inflammatoire pelvienne, en cours ou récurrente ;

· Infection génitale basse (cervicite, vaginite…) ;

· Endométrite du post-partum ;

· Dysplasie cervicale ;

· Antécédent d'avortement septique au cours des 3 derniers mois ;

· Etat médical associé à une sensibilité accrue aux infections ;

· Hémorragie génitale anormale sans diagnostic ;

· Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus y compris les fibromes s'ils déforment la cavité utérine ;

· Affection maligne du col ou du corps utérin ;

· Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple cancer du sein ;

· Affections hépatiques aiguës ou tumeur hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde :

DONASERT est fourni dans un emballage stérile et le sachet stérile ne doit pas avoir été ouvert ou endommagé avant l'insertion. Il est recommandé que l’insertion de DONASERT soit réalisée exclusivement par un professionnel de santé familiarisé avec la technique d'insertion de DONASERT et/ou ayant été suffisamment formé à la technique d’insertion de DONASERT. L'insertion doit être réalisée dans des conditions d'asepsie. Se reporter à la notice de pose présente dans l'emballage et respecter strictement les recommandations d'insertion.

L'indication de DONASERT devra être discutée, éventuellement après consultation spécialisée dans les circonstances suivantes : migraine, hypertension artérielle, antécédent de pathologie artérielle sévère (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Le retrait du DIU (dispositif intra-utérin) devra être envisagé :

· En cas de survenue ou aggravation de migraine, migraine ophtalmique avec perte de vision asymétrique, ou autre symptôme évoquant une ischémie cérébrale transitoire.

· En cas de survenue ou de récidive :

o De céphalée exceptionnellement sévère,

o D'ictère,

o D’augmentation importante de la pression artérielle,

o De suspicion ou de diagnostic d'une tumeur sensible aux progestatifs, y compris cancer du sein,

o De pathologie artérielle sévère telle qu'un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde,

o D’une infection génitale haute,

o D'évènement thromboembolique veineux aigu.

Des données épidémiologiques récentes ont montré qu'il pouvait exister une augmentation peu importante, statistiquement non significative du risque thromboembolique veineux chez des utilisatrices de progestatifs à faible dose.

DONASERT n'est pas recommandé chez les femmes présentant une cardiopathie congénitale ou une valvulopathie cardiaque et de ce fait exposées à un risque d’endocardite infectieuse.

Des saignements irréguliers peuvent masquer certains symptômes et signes de polypes ou de cancer endométrial ; se reporter à la section Examen médical / consultation, en rubrique 4.4.

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose et la glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de DONASERT atteintes de diabète.

DONASERT n'est pas une méthode contraceptive de première intention des jeunes femmes nullipares.

DONASERT ne doit pas être utilisé comme contraceptif post-coïtal.

Dans l'indication ménorragies :

· Un bilan initial sera pratiqué afin de diagnostiquer une éventuelle anémie ferriprive associée. Un apport en fer peut s'avérer nécessaire afin de compenser cette anémie.

· Avant la mise en place de DONASERT, un examen gynécologique et une exploration diagnostique des ménorragies doivent être envisagés afin d'éliminer toute cause organique non décelée auparavant qui pourrait être masquée par les saignements irréguliers survenant durant les premiers mois.

· La patiente sera informée des alternatives médicales et chirurgicales du traitement des ménorragies : autres traitements médicaux, résection endométriale ou hystérectomie.

Examen médical / consultation :

Avant l'insertion, la patiente doit être informée de l'efficacité, des risques (y compris les signes et symptômes de ces risques tels que décrits dans la notice) et des effets indésirables de DONASERT. Un examen gynécologique complet comportant au minimum un examen pelvien et un examen des seins doit être réalisé. Un frottis cervical peut être réalisé, si besoin, selon l’évaluation du professionnel de santé. Toute éventualité de grossesse doit être éliminée (notamment par un test de grossesse), ainsi que toute éventualité d'IST (infection sexuellement transmissible). Les infections génitales devront être correctement traitées.

La position de l'utérus et la taille de la cavité utérine devront être déterminées. Le positionnement fundique de DONASERT est particulièrement important afin d'assurer une exposition uniforme de l'endomètre au progestatif, d'éviter l'expulsion du DIU et d'assurer son efficacité maximale. De ce fait les instructions d’insertion devront être suivies soigneusement.

L'insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements ; l’insertion peut également entraîner une syncope (réaction vasovagale) ou une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Un suivi régulier de la patiente sera instauré : examen clinique pour inspection des fils et, échographie pelvienne, 4 à 6 semaines après l'insertion pour vérifier les fils et s’assurer du positionnement correct du dispositif puis une fois par an, voire plus souvent si nécessaire.

DONASERT ne doit pas être utilisé en tant que contraception post‑coïtale.

Si des saignements irréguliers surviennent lors d’un traitement prolongé, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

DONASERT ayant un effet sur le volume des règles, une augmentation du flux menstruel peut être le signe d’une expulsion.

Oligo/aménorrhée :

DONASERT entraîne habituellement une réduction importante de perte de sang menstruel au bout de 3 à 6 mois de traitement. Une augmentation du flux menstruel ou des saignements inattendus peuvent être le signe d’une expulsion. Si la ménorragie persiste alors la femme doit être examinée. Un examen de la cavité utérine doit être réalisé en utilisant un scanner à ultrasons. Une biopsie endométriale doit également être envisagée.

Risque chez la femme pré-ménopausée : Puisque des saignements irréguliers et des spottings peuvent se produire au cours des premiers mois de thérapie chez la femme pré-ménopausée, il est recommandé d’exclure toute pathologie endométriale avant l’insertion de DONASERT.

Quand faire le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer : l’éventualité d’une grossesse doit être envisagée et écarté si la menstruation ne se produit pas dans les 6 semaines à compter du début de la menstruation précédente, et l’expulsion doit être exclue. Un nouveau test de grossesse n’est pas nécessaire chez la femme aménorrhéique sauf si elle présente d’autres symptômes. Chez la femme en âge de procréer, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée se développe progressivement chez environ 20 % des utilisatrices (Pour plus de détails sur les taux d’aménorrhée, voir section 5.1).

Infections pelviennes :

Le tube inserteur permet d’éviter la contamination bactérienne de DONASERT lors de l’insertion et l’inserteur a été conçu afin de minimiser le risque d’infections. Chez les utilisatrices de DIU au cuivre, la fréquence des infections pelviennes est maximale le premier mois suivant l’insertion et diminue ensuite.

L’un des facteurs de risques connu d’infection pelvienne est la multiplicité des partenaires sexuels. L’infection pelvienne peut avoir des conséquences graves qui peuvent retentir sur la fertilité et augmenter le risque de grossesses ectopiques.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie à streptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme cela peut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ou chirurgicales. Ce type d’évènement est extrêmement rare.

DONASERT doit être retiré si la femme présente une endométrite ou une maladie inflammatoire pelvienne évolutive ou récidivante, ou en cas d’infection aiguë sévère ne répondant pas au traitement en quelques jours.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance est recommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’une infection.

Expulsions :

Dans les essais cliniques menés avec DONASERT dans l’indication contraception, l’incidence des expulsions a été faible (< 4 % des insertions) et du même ordre que celle décrite pour les autres systèmes ou dispositifs intra-utérins.

L'expulsion partielle ou complète de DONASERT peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Cependant, le système peut être expulsé de la cavité utérine sans que la femme s’en aperçoive, entrainant une perte de l’effet contraceptif. Dans la mesure où DONASERT diminue le flux menstruel, l’augmentation du flux menstruel peut être le signe d’une expulsion.

Le risque d'expulsion est augmenté chez :

• Les femmes ayant des antécédents de saignements menstruels abondants (y compris les femmes qui utilisent DONASERT pour le traitement des saignements menstruels abondants),

• Les femmes ayant un IMC supérieur à la normale au moment de l'insertion ; ce risque augmente progressivement avec l'augmentation de l'IMC.

Les femmes doivent être conseillées sur les signes possibles d'expulsion et sur la manière de vérifier les fils de DONASERT et de contacter un professionnel de santé si elles ne sentent plus les fils. Une méthode contraceptive barrière (tel qu’un préservatif) doit être utilisée jusqu'à ce que le positionnement de DONASERT ait été confirmé.

En cas d’expulsion partielle, l’efficacité de DONASERT peut être diminuée.

En cas d’expulsion partielle, DONASERT doit être retiré. Un nouveau système peut être inséré à ce au moment du retrait, à condition que toute grossesse ait été exclue.

Perforations :

Dans certains cas, le DIU peut pénétrer ou perforer l’utérus ; ceci peut parfois aboutir à une localisation intra-abdominale ou intra-péritonéale du dispositif. Dans ces cas, l’efficacité de DONASERT peut alors être diminuée. Cet incident survient le plus souvent lors de l’insertion, mais il se peut qu’il ne soit décelé que plus tard.

Si l’insertion a été difficile ou particulièrement douloureuse, ou que des douleurs persistent après 30 minutes de repos ou apparaissent à distance de l’insertion, il faudra s’assurer du bon positionnement de DONASERT dans la cavité utérine, notamment par échographie, un examen clinique seul (avec vérification des fils de retrait) pouvant ne pas être suffisant pour exclure une perforation partielle.

En cas de perforation, le DIU doit être retiré. Une intervention chirurgicale peut s’avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective, non interventionnelle et comparative chez des utilisatrices de DIU (N = 61 448 femmes) avec une période d’observation de 1 an, l’incidence de perforation a été de 1,3 (IC à 95 % : 1,1 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globale de l’étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 - 1,8) pour 1000 insertions dans la cohorte DIU au lévonorgestrel et de 1,1 (IC à 95 % : 0,7 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte DIU au cuivre.

L’étude a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et une insertion dans les 36 semaines après l’accouchement étaient tous deux associés à un risque accru de perforation (voir tableau 2). Ces deux facteurs de risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

L'étude a été menée avec un autre DIU au lévonorgestrel, cependant, elle peut être prise en considération en ce qui concerne Donasert.

Tableau 2 : Incidence de perforation pour 1000 insertions pour la cohorte globale de l’étude observée sur 1 an, stratifiée par la présence/absence d’allaitement au moment de l’insertion et par le délai entre l’accouchement et l’insertion (femmes pares)

	Allaitement au moment de l’insertion	Pas d’allaitement au moment de l’insertion
Insertion ≤ 36 semaines après l’accouchement	5,6 (IC à 95 % : 3,9-7,9 ; N = 6047 insertions)	1,7 (IC à 95 % : 0,8-3,1 ; N = 5927 insertions)
Insertion > 36 semaines après l’accouchement	1,6 (IC à 95 % : 0,0-9,1 ; N = 608 insertions)	0,7 (IC à 95 % : 0,5-1,1 ; N = 41 910 insertions)

En prolongeant la période d’observation à 5 ans dans un sous-groupe de cette étude (N = 39 009 femmes utilisatrices de DIU au lévonorgestrel ou d’un DIU au cuivre, des informations étaient disponibles pour 73% de ces femmes sur les 5 années complètes de suivi), l’incidence des perforations détectées à tout moment pendant toute la période de 5 ans était de 2,0 (IC à 95% : 1,6 – 2,5) pour 1000 insertions. L’allaitement au moment de l’insertion et l’insertion dans les 36 semaines après l’accouchement ont été confirmés comme facteurs de risque également dans le sous-groupe suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant un utérus rétroversé.

L’examen de contrôle après l’insertion doit suivre les recommandations fournies ci-dessus au paragraphe « Examen médical/consultation » et elles peuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmes présentant des facteurs de risque de perforation.

Une perforation utérine peut être diagnostiquée lors de la mise en évidence d’une grossesse ou lors d’un accouchement.

Grossesses extra-utérines :

Les patientes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie tubaire ou d’infection pelvienne, ont un risque plus élevé de GEU (grossesse extra-utérine).

Il faut envisager l’éventualité d’une GEU, en présence d’une douleur abdominale basse et plus particulièrement lorsqu’elle est associée à l’absence de règles, ou en cas de métrorragie chez une patiente aménorrhéique.

Le risque absolu de grossesse ectopique chez les utilisatrices de DONASERT est faible car la probabilité d’une grossesse est réduite par rapport aux femmes n’utilisant aucune contraception.

Cependant si une femme développe une grossesse avec DONASERT in situ, le risque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté. Le taux de grossesses extra-utérines chez les utilisatrices de DONASERT est de 0,12 pour 100 années-femmes.

Le taux est plus faible que le taux de 0,3-0,5 pour 100 années-femmes estimé pour les femmes qui n’utilisent aucune contraception. Le chiffre correspondant pour le dispositif intra-utérin est 0,12 pour 100 années-femmes. Les femmes ayant des antécédents de grossesse ectopique ont un risque plus élevé d’avoir une nouvelle grossesse ectopique.

Absence de fils :

Si les fils de retrait ne sont pas visibles au niveau du col pendant les examens de suivi, une grossesse doit être exclue. Cependant, les fils peuvent remonter dans l'utérus ou le canal cervical et réapparaître lors des règles suivantes. Une fois la présence d’une grossesse exclue, les fils peuvent généralement être localisés en explorant délicatement à l’aide d’un instrument approprié. S’ils restent introuvables, il faut envisager l’éventualité d’une expulsion ou d’une perforation.

On peut recourir à l'échographie pour préciser la position exacte du dispositif. En cas d'échec de l'échographie ou en cas d'impossibilité d'y recourir, DONASERT peut être localisé grâce aux rayons X. Dans le cas où DONASERT devrait être retiré, il peut être ôté à l'aide d'une pince fine ou d’une pince de retrait de stérilet. Une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut alors parfois être nécessaire.

Follicules de grande taille :

L'effet contraceptif du dispositif est principalement dû à son effet local, des cycles ovulatoires avec rupture des follicules sont généralement observés chez les femmes en âge de procréer. L'atrésie du follicule est quelquefois retardée et la folliculogénèse peut se poursuivre.

Les follicules de grande taille ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens. Des cas de kystes ovariens ont été rapportés comme étant un effet indésirable chez environ 7 % des femmes utilisatrices. La plupart de ces follicules sont asymptomatiques mais certains peuvent s'accompagner de douleurs pelviennes ou de dyspareunie.

Dans la majorité des cas, les kystes ovariens disparaissent spontanément au bout de 2 ou 3 mois. Dans le cas contraire, une surveillance échographique continue ainsi que d'autres mesures thérapeutiques ou diagnostiques sont recommandées. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

Cancer du sein :

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré une légère augmentation du risque (risque relatif = 1,24) de diagnostic d’un cancer du sein chez les femmes utilisant un contraceptif oral combiné (COC). L’augmentation de ce risque disparait dans les 10 ans qui suivent l’arrêt de l’utilisation du COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cas diagnostiqués de cancers du sein chez les femmes utilisant actuellement un COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Le risque d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisant un contraceptif uniquement progestatif est potentiellement similaire à celui associé aux COCs.

Cependant, pour les contraceptifs uniquement progestatifs, les preuves sont basées sur des populations plus petites et sont donc moins concluantes qu’avec les COCs.

Humeur dépressive et dépression :

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs d’enzymes métaboliques, comme les enzymes du cytochromes P450. Il s’agit notamment des anticonvulsivants (par exemple le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz). L’influence de ces médicaments sur l’efficacité contraceptive de DONASERT n’est pas connue mais on peut penser qu’elle n’a pas d’impact majeur étant donné le mécanisme d’action local du système.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’utilisation de DONASERT est contre-indiquée lorsqu’une grossesse est suspectée ou avérée (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Risque lié au DIU :

En cas de survenue d’une grossesse sous DONASERT, le système doit être retiré dès que possible car le maintien en place de tout contraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d’avortement et de travail prématuré. Le retrait de DONASERT ou l’exploration de l’utérus peuvent également provoquer un avortement. Une grossesse extra-utérine doit être exclue.

Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse et si le système ne peut pas être retiré, elle devra être informée des risques et des conséquences possibles d’une naissance prématurée pour le nourrisson.

Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l’objet d’une étroite surveillance. Il convient de demander à la patiente de signaler tout symptôme évocateur de complications gestationnelles, tel que des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

Risque lié au lévonorgestrel :

De plus, un risque accru d'effets virilisants chez un fœtus féminin en raison de l'exposition intra-utérine au lévonorgestrel ne peut être exclu. Des cas isolés de virilisation des organes génitaux externes des fœtus féminins ont été rapportés à la suite d’une exposition locale au lévonorgestrel avec un système intra-utérin au lévonorgestrel maintenu en place pendant la grossesse.

Allaitement

La dose et les concentrations sanguines quotidiennes de lévonorgestrel sont plus faibles avec DONASERT qu’avec n’importe quel autre contraceptif hormonal, bien que la présence de lévonorgestrel ait été mise en évidence dans le lait maternel.

Une dose de lévonorgestrel d’environ 0,1 %) passe dans le lait maternel.

Aucun effet délétère sur la croissance et le développement du nourrisson n'a été rapporté après l’insertion de DONASERT 6 semaines après l'accouchement.

Les méthodes uniquement progestatives ne semblent pas avoir d’impact sur la quantité ni sur la qualité du lait maternel. Par conséquent, DONASERT peut être utilisé en cas d'allaitement.

Fertilité

L’utilisation de DONASERT n’altère pas le retour à la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DONASERT n'a pas d'effets connus sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les fréquences des effets indésirables rapportés pour DONASERT sont reprises dans le tableau ci-dessous. Les fréquences y sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence non déterminée. Les effets indésirables les plus fréquents (chez plus de 10 % des utilisatrices) sont des saignements génitaux à type de spottings, une oligoménorrhée, une aménorrhée (voir la rubrique 5.1), ou des kystes ovariens fonctionnels bénins.

La fréquence des saignements prolongés et des spottings diminue au cours des premiers mois de traitement.

La fréquence des kystes ovariens fonctionnels bénins dépend de la méthode de diagnostic utilisée. Dans les essais cliniques des follicules de grande taille ont été diagnostiqués chez 12% des femmes qui utilisent un DIU au lévonorgestrel. La plupart des follicules sont asymptomatiques et disparaissent dans les 3 mois.

Le tableau 3 ci-dessous décrit les effets indésirables classés par classe de système d’organe selon la classification MedDRA.

Les fréquences sont basées sur les résultats des essais cliniques

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Tableau 3 : effets indésirables

Classification Système-Organe	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1% à < 10 %)	Peu fréquent (≥ 0,1 % à < 1 %)	Fréquence indéterminée
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)				Cancer du sein – voir rubrique 4.4
Infections et infestations				Septicémie (y compris septicémie à streptocoques du groupe A) – voir rubrique 4.4
Affections du système immunitaire				Hypersensibilité y compris rash, urticaire et œdème de Quincke
Affections psychiatriques		Humeur dépressive/ Dépression. Nervosité. Baisse de la libido	Modification de l'humeur.
Affections du système nerveux		Céphalées.	Migraine
Affections vasculaires		Sensations vertigineuses
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales Nausées.	Ballonnement abdominal.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné/ Séborrhée	Alopécie Chloasma Hirsutisme. Hyperpigmentation de la peau Prurit Eczéma
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleurs dorsales.
Affections des organes de reproduction et du sein	Modification des saignements y compris augmentation ou diminution des règles, spotting, oligoménorrhée et aménorrhées	Kystes ovariens. Douleurs pelviennes. Dysménorrhée. Leucorrhée. Vulvo-vaginite. Tension mammaire. Douleur mammaire. Expulsion du DIU (complète ou partielle).	Infection pelvienne. Endométriose. Cervicite/ modification bénigne du frottis.	Perforation utérine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			Œdème	Fatigue ou asthénie
Investigations		Prise de poids.		Augmentation de la pression artérielle

· Si une femme développe une grossesse avec DONASERT in situ, le risque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté.

· Les fils de retrait peuvent être ressentis par le partenaire de la femme lors des rapports sexuels.

· Les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien avec l’insertion ou le retrait de DONASERT : douleurs, saignements, réaction vasovagale avec vertiges ou syncope. La pose ou le retrait de DONASERT peut provoquer également une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Sans objet

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : CONTRACEPTIFS HORMONAUX - PROGESTATIFS. Dispositif intra-utérin (G : Système combiné génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G02BA03.

Mécanisme d’action

Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé sous diverses formes : en association dans les contraceptifs oraux combinés, seul dans les contraceptifs minidosés ainsi que dans les thérapies substitutives hormonales ou les implants. Le lévonorgestrel peut également être administré directement dans la cavité utérine, à partir d'un DIU. Ceci entraîne la libération d'une faible quantité journalière de lévonorgestrel directement au niveau de l'endomètre.

Le mécanisme d'action de DONASERT est différent de celui des DIU classiques au cuivre. Il repose principalement sur les modifications suivantes :

· Epaississement de la glaire cervicale prévenant le passage cervical des spermatozoïdes,

· Effet local du DIU sur l'endomètre et prévention de la prolifération de l'endomètre pouvant constituer un terrain hostile aux nombreux phénomènes qui interviennent dans le mécanisme de reproduction.

· L'ovulation peut être inhibée chez certaines femmes.

Dans le cas de ménorragie idiopathique, la prévention de la prolifération de l'endomètre est le mécanisme d'action probable du DIU au lévonorgestrel dans la réduction des pertes sanguines.

Efficacité et sécurité clinique

Lorsque DONASERT est inséré conformément aux instructions d’insertion, DONASERT exerce son activité contraceptive. L’efficacité contraceptive de DONASERT a été évaluée dans de larges études cliniques. Le taux de grossesses cumulées calculées au moyen de l’indice de PEARL (IP), chez les femmes âgées de 16 à 35 ans était de 0,15 (IC à 95% : 0,02 - 0,55) à la fin de la première année et de 0,18 (IC à 95% : 0,09 - 0,33) à la fin de la huitième année.

Les indices de Pearl cumulés et annuels sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 4 : Indice de Pearl cumulé année par année dans la population d’efficacité primaire ITTm (16-35 ans au début de l’étude)

IC = Intervalle de Confiance, IP = Indice de Pearl

*ayant terminé l’année concernée

**406 et 302 sujets ont terminé la 7e et la 8e année, respectivement, 380 et 257 sujets avaient ≤ 39 ans au début des années d'utilisation respectives.

Les analyses supportives pour les années 7 et 8 de l’IP non cumulatif annuel excluant du dénominateur les cycles de 28 jours pendant lesquels un sujet a signalé un ou plusieurs jours d’utilisation d’une autre méthode de contraception et utilisant un sous-ensemble de la population d’efficacité limité aux sujets âgés de 35 ans ou moins au début de l’année ont eu un total de 3 873 × cycles de 28 jours avec un IP de 0,67 (0,08, 2,42) et un total de 2 677 × cycles de 28 jours avec un IP de 0,00 (0,00, 1,79), respectivement.

19% des utilisatrices de DONASERT étaient en aménorrhée à la fin de la première année d'utilisation, 27% à la fin de la deuxième année d'utilisation, 36% à la fin de la troisième année d’utilisation, 37% à la fin de la quatrième année d’utilisation, 40% la fin de la cinquième année d’utilisation, 40% à la fin de la sixième année d’utilisation, 39% à la fin de la septième année d’utilisation, et 39% à la fin de la huitième année d’utilisation.

Le taux d’échec peut augmenter en cas d’expulsion ou de perforation du DONASERT.

L'utilisation de DONASERT n'altère pas le retour à la fertilité. Environ 80 % des femmes qui désirent une grossesse sont enceintes dans les 12 mois qui suivent le retrait du DIU.

DONASERT peut entraîner une diminution du volume des règles.

Au bout de trois mois d'utilisation, les saignements menstruels diminuent de 88 % chez les femmes ayant des ménorragies.Cet effet s'est maintenu pendant la phase d'extension de l'étude (jusqu'à 36 mois). Chez ces patientes, suite à la réduction des saignements, on note une augmentation du taux d'hémoglobine sanguine.

La fréquence des dysménorrhées diminue également avec une fréquence identique à celle des contraceptifs oraux.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

DONASERT libère le lévonorgestrel localement au niveau de la cavité utérine à un taux initial de 20,4 µg/24h. Le taux de libération in vivo est alors estimé en moyenne à 17,7 μg/24 h pendant la première année, 15,3 μg/24 h pendant la deuxième année, 13,3 μg/24 h pendant la troisième année, 11,5 μg/24 h pendant la quatrième année, 10,0 μg/24 h pendant la cinquième année, 8,7 μg/24 h pendant la sixième année, 7,5 μg/24 h pendant la septième année, et 6,5 μg/24 h pendant la huitième année, sur la base de l’analyse du taux de médicaments résiduels des DIU retirés.

Le lévonorgestrel est détectable dans le plasma une heure après l’insertion. Dans une étude menée avec DONASERT en contraception, une concentration plasmatique moyenne de lévonorgestrel (± écart type) de 252± 123 pg/ml a été déterminée à sept jours après l’insertion : les concentrations plasmatiques moyennes à 12 mois, 24 mois, 36 mois, 48 mois, 60 mois, 72 mois, 84 mois et 96 mois étaient respectivement de 168 ± 51 pg/ml, 150 ± 47 pg/ml, 132 ± 54 pg/mL, 114 ± 52 pg/mL,de 101 ± 42 pg/ml, 92 ± 43 pg/ml, 90 ± 38 pg/ml et 88 ± 37 pg/ml, n’entrainant qu’un effet systémique mineur

Distribution

Le lévonorgestrel dans le plasma est fortement lié aux protéines circulantes (principalement la globuline porteuse des hormones sexuelles [SHBG], mais également l'albumine). Le volume de distribution apparent est estimé à 1,8 L/kg.

Élimination

Le lévonorgestrel est fortement métabolisé en un grand nombre de métabolites inactifs qui sont excrétés dans l’urine et les fèces. La demi-vie d’élimination du lévonorgestrel est estimée à environ 20 heures même s’il y a des différences importantes de taux de clairance des métabolites entre les personnes, c’est pourquoi certaines études présentent des valeurs de demi-vie entre 9 et 80 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études précliniques de pharmacologie, de pharmacocinétique, de toxicité par administration unique ou répétée, génotoxicité, cancérogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction conduites avec le lévonorgestrel n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe d'embryotoxicité n'a été observé chez le lapin suite à l'administration intra‑utérine de lévonorgestrel. L’évaluation de la sécurité des composants élastomères du réservoir d'hormones, du matériel en polyéthylène, et de la combinaison de substances élastomères et de lévonorgestrel n'a pas mis en évidence de bio-incompatibilités ou de potentiel génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Composition du manchon : polydiméthylsiloxane (élastomère)

Composition du corps en T : polyéthylène basse densité (PEBD), sulfate de baryum

Fil de retrait : polypropylène, bleu de phtalocyanine

6.2. Incompatibilités  

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour avec DONASERT.

6.3. Durée de conservation  

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Le DIU DONASERT avec dispositif d’insertion est conditionné individuellement dans un sachet pelable composée de 2 feuilles : pochette thermoformée (polyester) avec un opercule détachable (polyéthylène). Les sachets pelables stériles sont conditionnés individuellement dans une boîte pliable.

Chaque boîte contient un DIU DONASERT avec dispositif d’insertion.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Des instructions particulières concernant l’insertion se trouvent dans l’emballage.

DONASERT est fourni dans un emballage stérile qui ne doit pas être ouvert avant l’insertion. Chaque système doit être manipulé en respectant les conditions d’asepsie.

Si le sceau de l’enveloppe stérile est brisé, le système présent à l’intérieur doit être éliminé conformément aux directives locales relatives à la manipulation des déchets biologiques dangereux. De même, DONASERT et l’inserteur retirés doivent être éliminés de cette manière. L’emballage extérieur en carton et le conditionnement en plaquette interne peuvent être manipulés comme des déchets ménagers.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GEDEON RICHTER PLC.

GYÖMRŐI ÚT 19-21.

1103 BUDAPEST

HONGRIE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 487 5 4 : 1 dispositif intra-utérin conditionné dans une poche (polyester)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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