ANSM - Mis à jour le : 13/10/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NUMETAH G16%E, émulsion pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ce médicament se présente sous la forme d'une poche à trois compartiments. Chaque poche contient un mélange stérile apyrogène avec une solution de glucose, une solution pédiatrique d’acides aminés avec des électrolytes et une émulsion lipidique, comme décrit ci-dessous.

Volume de la poche	Solution de glucose à 50 %	Solution d’acides aminés à 5,9 % contenant des électrolytes	Émulsion lipidique à 12,5 %
500 mL	155 mL	221 mL	124 mL

Si l'administration de lipides n'est pas souhaitable, la conception de la poche permet d'ouvrir uniquement la soudure non permanente séparant les compartiments d'acides aminés/électrolytes et la solution de glucose, tout en gardant intacte la soudure séparant les compartiments d'acides aminés et de l'émulsion lipidique. Le contenu de la poche peut donc être perfusé avec ou sans lipides.

La composition du médicament, après avoir mélangé le contenu des deux compartiments (acides aminés et glucose, 2 compartiments, 376 mL de solution) ou trois compartiments (acides aminés, glucose et lipides, 3 compartiments, 500 mL d'émulsion) est présentée dans le tableau suivant.

Composition
Substance active	2 CP* ouverts (376 mL)	3 CP** ouverts (500 mL)
Compartiment des Acides Aminés
Alanine	1,03 g	1,03 g
Arginine	1,08 g	1,08 g
Acide aspartique	0,77 g	0,77 g
Cystéine	0,24 g	0,24 g
Acide glutamique	1,29 g	1,29 g
Glycine	0,51 g	0,51 g
Histidine	0,49 g	0,49 g
Isoleucine	0,86 g	0,86 g
Leucine	1,29 g	1,29 g
Lysine monohydratée équivalent à Lysine	1,59 g (1,42 g)	1,59 g (1,42 g)
Méthionine	0,31 g	0,31 g
Chlorhydrate d'ornithine équivalent à Ornithine	0,41 g (0,32 g)	0,41 g (0,32 g)
Phénylalanine	0,54 g	0,54 g
Proline	0,39 g	0,39 g
Sérine	0,51 g	0,51 g
Taurine	0,08 g	0,08 g
Thréonine	0,48 g	0,48 g
Tryptophane	0,26 g	0,26 g
Tyrosine	0,10 g	0,10 g
Valine	0,98 g	0,98 g
Chlorure de sodium	0,30 g	0,30 g
Acétate de potassium	1,12 g	1,12 g
Chlorure de calcium, dihydraté	0,46 g	0,46 g
Acétate de magnésium, tétrahydraté	0,33 g	0,33 g
Glycérophosphate de sodium hydraté	0,98 g	0,98 g
Compartiment de la solution de glucose
Glucose monohydrate Équivalent à glucose anhydre	85,25 g (77,50 g)	85,25 g (77,50 g)
Compartiment de l’émulsion lipidique
Huile d’olive raffinée (environ 80 %) + huile de soja raffinée (environ 20 %)	-	15,5 g

*2 CP = deux compartiments de la poche, **3 CP = trois compartiments de la poche.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Les apports de l’émulsion/la solution reconstituée sont les suivants :

Composition
	2 CP ouverts		3 CP ouverts
Par unité de volume	376 mL	100 mL	500 mL	100 mL
Azote (g)	2,0	0,52	2,0	0,39
Acides aminés (g)	13,0	3,5	13,0	2,6
Glucose (g)	77,5	20,6	77,5	15,5
Lipides (g)	0	0	15,5	3,1
Énergie
Calories totales (kcal)	362	96	517	103
Calories non protéiques (kcal)	310	82	465	93
Calories glucidiques (kcal)	310	82	310	62
Calories lipidiques (kcal)a	0	0	155	31
Ratio calories non protéiques/azote (kcal/g N)	158	158	237	237
Ratio calories lipidiques/ calories non protéiques (%)	-	-	33	33
Ratio calories lipidiques/ calories totales (%)	-	-	30	30
Électrolytes
Sodium (mmol)	11,6	3,1	12,0	2,4
Potassium (mmol)	11,4	3,0	11,4	2,3
Magnésium (mmol)	1,6	0,41	1,6	0,31
Calcium (mmol)	3,1	0,82	3,1	0,62
Phosphate (mmol) b	3,2	0,85	4,4	0,87
Acétate (mmol)	14,5	3,9	14,5	2,9
Malate (mmol)	4,3	1,1	4,3	0,86
Chlorure (mmol)	13,8	3,7	13,8	2,8
pH (env.)	5,5	5,5	5,5	5,5
Osmolarité env. (mOsm/l)	1 585	1 585	1 230	1 230

a Incluant les calories des phospholipides d'œuf pour injection.

b Incluant les phosphates apportés par les phospholipides d'œuf pour injection de l'émulsion lipidique.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Émulsion pour perfusion

Aspect avant reconstitution :

· les solutions des compartiments d'acides aminés et de glucose sont limpides, incolores ou jaune pâle ;

· l’émulsion lipidique est homogène et d’aspect blanc laiteux.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

NUMETAH G16%E, émulsion pour perfusion, est indiqué pour la nutrition parentérale chez les nouveau-nés à terme et les enfants de moins de 2 ans lorsque l’alimentation orale ou entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie dépend de la dépense énergétique, du poids, de l'âge, de l'état clinique du patient, et de sa capacité à métaboliser les constituants de NUMETAH, ainsi que du supplément d'énergie ou de protéines administré par voie orale/entérale. La concentration totale en électrolytes et en macronutriments varie selon le nombre de compartiments ouverts (voir rubrique 2).

La dose journalière maximale ne doit pas être dépassée. En raison de la composition fixe de la poche tri compartimentée, la capacité à répondre simultanément à tous les besoins nutritionnels peut ne pas être possible. Il existe des situations cliniques où la composition de la poche n’est pas adaptée aux quantités de nutriments nécessaires pour les patients.

Le débit de perfusion par heure et le volume journalier maximal recommandés varient en fonction du constituant. Si les limites du débit de perfusion ou du volume sont atteintes, cela définit la dose journalière maximale. Les recommandations concernant le débit de perfusion par heure et le volume journalier maximal sont les suivantes :

	2 CP ouverts (376 mL)	3 CP ouverts (500 mL)
Débit de perfusion maximal en mL/kg/h	5,8	5,5
Correspondant à :
Acides aminés en g/kg/h	0,20*a	0,14
Glucose en g/kg/h	1,2	0,85
Lipides en g/kg/h	0	0,17* a
Volume maximal en mL/kg/jour	72,3	96,2
Correspondant à :
Acides aminés en g/kg/j	2,5* a	2,5* a
Glucose en g/kg/j	14,9	14,9
Lipides en g/kg/j	0	3,0

a Limites conformément aux recommandations de l'ESPEN et de l'ESPGHAN

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation de l'émulsion/la solution pour perfusion, voir la rubrique 6.6.

Lorsqu’elle est utilisée chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 2 ans, la solution (dans la poche et les kits d'administration) doit être protégée de l’exposition à la lumière jusqu’à la fin de l’administration (voir rubriques 4.4, 6.3 et 6.6).

L’utilisation d’un filtre de 1,2 micron est recommandé pour l’administration de NUMETAH G16%E.

En raison de son osmolarité élevée, NUMETAH G16%E non dilué peut être uniquement administré par une veine centrale. Néanmoins, une dilution suffisante de NUMETAH G16%E avec de l'eau pour préparations injectables réduit l'osmolarité et permet une perfusion par une veine périphérique.

La formule suivante indique l’effet de la dilution sur l'osmolarité des poches :

Le tableau suivant présente des exemples d'osmolarité des mélanges avec 2 CP et 3 CP ouverts après ajout d'eau pour préparations injectables :

	Acides aminés et glucose (2 CP ouverts)	Acides aminés, glucose et lipides (3 CP ouverts)
Volume initial dans la poche (mL)	376	500
Osmolarité initiale (mOsm/l env.)	1 585	1 230
Volume d'eau ajouté (mL)	376	500
Volume final après ajout (mL)	752	1000
Osmolarité après ajout (mOsm/l env.)	792,5	615

Le débit doit être augmenté progressivement au cours de la première heure. Lors de l’arrêt de NUMETAH G16%E, le débit doit être diminué progressivement au cours de la dernière heure. Le débit d'administration doit être ajusté en fonction de la dose à administrer, de l'apport volumique journalier et de la durée de la perfusion, voir rubrique 4.9.

Une même poche ne doit pas être ouverte, suspendue et administrée pendant plus de 24 heures. Les perfusions cycliques doivent être gérées en fonction de la tolérance métabolique du patient.

La nutrition parentérale peut être poursuivie aussi longtemps que l'état clinique du patient l'exige.

Ce produit contient des électrolytes et peut ensuite être supplémenté par des préparations commerciales d’électrolytes, selon l’appréciation du médecin et en fonction des besoins cliniques du patient, voir rubrique 6.6.

Des vitamines et des oligo-éléments peuvent être ajoutés selon l’appréciation du médecin et en fonction des besoins cliniques du patient, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Les contre-indications générales à l'administration intraveineuse de NUMETAH G16%E, émulsion pour perfusion en poche à 2 compartiments ouverts, sont les suivantes :

· hypersensibilité à l’œuf, aux protéines de soja ou d’arachide, à l'une des substances actives, aux excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux composants de la poche,

· anomalie congénitale du métabolisme des acides aminés,

· concentrations plasmatiques élevées et pathologiques en sodium, potassium, magnésium, calcium et/ou phosphore,

· comme pour toutes les autres solutions pour perfusion contenant du calcium, traitement concomitant par ceftriaxone chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 28 jours) même si des lignes de perfusion séparées sont utilisées (risque fatal de précipitation de sels de ceftriaxone-calcium dans la circulation sanguine du nouveau-né), voir rubriques 4,4, 4.5 et 6.2,

· hyperglycémie sévère.

L'ajout de lipides (administration intraveineuse de NUMETAH G16%E, émulsion pour perfusion en poche à 3 compartiments ouverts) est contre-indiqué dans les situations cliniques supplémentaires suivantes :

· hyperlipidémie sévère ou troubles sévères du métabolisme lipidique caractérisés par une hypertriglycéridémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Si des signes ou des symptômes d'une réaction allergique (tels que fièvre, sueurs, frissons, céphalées, éruptions cutanées ou dyspnée), se manifestent, la perfusion doit être immédiatement arrêtée.

NUMETAH G16%E contient du glucose dérivé du maïs. En conséquence, NUMETAH G16%E doit être utilisé avec précaution chez les patients allergiques au maïs ou aux produits à base de maïs.

Des cas de réactions fatales avec des précipités de sels de ceftriaxone-calcium dans les poumons et les reins ont été décrits chez des nouveau-nés à terme âgés de moins d’un mois.

Quel que soit l’âge du patient, la ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou administrée simultanément avec des solutions intraveineuses contenant du calcium, comme NUMETAH G16%E, même si des lignes de perfusion ou des sites de perfusion différents sont utilisés, en raison du risque de précipitation de sels de ceftriaxone-calcium.

Cependant, chez les patients âgés de plus de 28 jours, la ceftriaxone et les solutions contenant du calcium peuvent être administrées séquentiellement, l’une après l’autre, si les lignes de perfusion sont utilisées sur des sites différents, ou si les lignes de perfusion sont remplacées ou minutieusement rincées entre les perfusions à l’aide d’une solution de chlorure de sodium 0.9% afin d’éviter toute précipitation.

Des précipités vasculaires pulmonaires entraînant une embolie pulmonaire d’origine vasculaire et une détresse respiratoire, d’issue fatale dans certains cas, ont été rapportés chez des patients recevant une nutrition parentérale. Un ajout excessif de calcium et de phosphate augmente le risque de formation de précipités de phosphate de calcium (voir rubrique 6.2). Une formation de précipités dans la circulation sanguine a également été suspectée.

En plus de l’inspection de la solution, le dispositif de perfusion et le cathéter doivent également être régulièrement vérifiés afin de détecter toute formation de précipités.

En cas d’apparition de signes de détresse respiratoire, la perfusion doit être arrêtée et une évaluation médicale initiée.

Aucun ajout ne doit être réalisé dans la poche sans en vérifier préalablement la compatibilité, la formation de précipités ou la déstabilisation de l'émulsion lipidique pouvant entraîner une occlusion vasculaire (voir rubriques 6.2 et 6.6).

Une infection et une septicémie peuvent survenir en cas d'utilisation de cathéters intraveineux pour l'administration de formules parentérales ou en cas de défaut d’entretien des cathéters. Les effets immunosuppresseurs de certaines affections ou de certains médicaments peuvent accroître le risque d'infection et de septicémie. Une surveillance clinique étroite et la réalisation d'examens de laboratoire afin de contrôler la survenue de fièvre/frissons, de leucocytose, de complications techniques liées au dispositif d'accès et d'hyperglycémie peuvent contribuer à une détection rapide des infections. Les patients qui nécessitent une nutrition parentérale sont souvent prédisposés à des complications infectieuses dues à la malnutrition et/ou à leur état pathologique sous-jacent. Le risque de complications septiques peut être réduit en insistant particulièrement sur l'utilisation d'une technique aseptique lors du positionnement et de l'entretien du cathéter, ainsi que lors de la préparation de la formule nutritionnelle.

Un syndrome de surcharge graisseuse a été rapporté avec d’autres produits de nutrition parentérale. Une diminution de la capacité d’élimination des lipides contenus dans NUMETAH peut conduire à un « syndrome de surcharge graisseuse ».

La réalimentation de patients sévèrement dénutris peut entraîner l'apparition du syndrome de renutrition, caractérisé par une modification de la répartition intracellulaire du potassium, du phosphore et du magnésium lors de la phase d'anabolisme. Un déficit en thiamine et une rétention d'eau peuvent également se développer. Il est recommandé de commencer la nutrition parentérale lentement et avec précaution, en surveillant attentivement le bilan liquidien, les électrolytes, les oligo-éléments et les vitamines.

NUMETAH G16%E doit uniquement être administré par une veine centrale sauf si une dilution appropriée est effectuée (voir rubrique 4.2). En cas de supplémentation de la formulation, l'osmolarité du mélange final doit être calculée avant administration par une veine périphérique afin d'éviter toute irritation veineuse ou des lésions tissulaires en cas d'extravasation de la solution. L'administration périphérique de NUMETAH a conduit à une extravasation, entraînant des lésions des tissus mous et une nécrose de la peau.

Ne pas connecter les poches en série afin d’éviter tout risque d’embolie gazeuse due à l’air résiduel contenu dans la première poche.

Les lipides, les vitamines, les électrolytes et oligo-éléments supplémentaires doivent être administrés selon les besoins.

Précautions d’emploi

Ne pas ajouter d'autres médicaments ou substances à l’un des 3 compartiments de la poche, ou à la solution ou à l’émulsion reconstituée sans avoir au préalable vérifié la compatibilité et la stabilité de la préparation obtenue (en particulier la stabilité de l'émulsion lipidique) (voir rubriques 6.2 et 6.6).

L'exposition à la lumière de solutions pour nutrition parentérale par voie intraveineuse, notamment après l’ajout d’un mélange d’oligo-éléments et/ou de vitamines, peut avoir des effets négatifs sur les résultats cliniques chez les nouveau-nés, en raison de la production de peroxydes et d'autres produits de dégradation. Lorsqu’il est utilisé chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 2 ans, NUMETAH G16%E doit être protégé de la lumière ambiante jusqu'à la fin de l'administration (voir rubrique 4.2, 6.3 et 6.6).

L'équilibre hydroélectrolytique, l'osmolarité sérique, les concentrations sériques en triglycérides, l'équilibre acido-basique, la glycémie, les analyses de la fonction hépatique et rénale, l'hémogramme, y compris la numération des plaquettes et les facteurs de coagulation, doivent être régulièrement contrôlés pendant toute la durée du traitement.

En cas d'états instables (par exemple, après un état post-traumatique sévère, un diabète sucré décompensé, la phase aiguë d'un choc circulatoire, la phase aiguë d'un infarctus du myocarde, une acidose métabolique sévère, une septicémie sévère et un coma hyperosmolaire), l'administration de NUMETAH G16%E doit faire l'objet d'une surveillance et d'un ajustement selon les besoins cliniques du patient.

Affections cardiovasculaires

A utiliser avec prudence chez les patients présentant un œdème pulmonaire ou une insuffisance cardiaque. Le bilan liquidien doit être surveillé attentivement chez ces patients.

Affections rénales

A utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le bilan hydroélectrolytique, notamment le taux de magnésium (voir Hypermagnésémie) doit être attentivement surveillé chez ces patients.

Les troubles sévères de l'équilibre hydroélectrolytique, les surcharges liquidiennes sévères et les troubles métaboliques sévères doivent être corrigés avant le début de la perfusion (voir rubrique 4.3).

Affections hépatiques/gastro-intestinales

A utiliser avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, notamment de cholestase ou présentant une augmentation des enzymes hépatiques. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée.

Affections endocriniennes et troubles du métabolisme

Des complications métaboliques peuvent survenir si l'apport en nutriments n'est pas adapté aux besoins du patient ou si la capacité métabolique pour un composant alimentaire donné n'a pas été évaluée avec précision. Des effets métaboliques indésirables peuvent résulter d’une administration inadéquate ou excessive de nutriments ou d’une composition inappropriée d'un mélange, compte tenu des besoins spécifiques du patient.

Les concentrations sériques en triglycérides et la capacité de l'organisme à métaboliser les lipides doivent être régulièrement surveillées. En cas de suspicion de troubles du métabolisme lipidique, il est recommandé de mesurer la concentration sérique en triglycérides si cela est cliniquement nécessaire.

En cas d'hyperglycémie, le débit de perfusion de NUMETAH G16%E doit être ajusté et/ou de l'insuline doit être administrée, voir rubrique 4.9.

Affections hématologiques

A utiliser avec prudence chez les patients souffrant de troubles sévères de la coagulation. L'hémogramme et les facteurs de coagulation doivent être étroitement surveillés.

Hypermagnésémie

NUMETAH G16%E apporte 0,3 mmol/kg/j de magnésium en cas d'administration de la dose maximale (voir rubrique 4.2). Il est possible que cela entraîne une hypermagnésémie. Les signes d'hypermagnésémie incluent une faiblesse généralisée, une hyporéflexie, des nausées, des vomissements, une hypocalcémie, une insuffisance respiratoire, une hypotension et des arythmies. Les signes d'hypermagnésémie pouvant passer inaperçus, il est recommandé de contrôler les taux de magnésium en début de traitement puis à intervalles appropriés par la suite, conformément aux pratiques cliniques habituelles et en fonction des besoins du patient. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant un risque accru d'hypermagnésémie, notamment les patients présentant des troubles de la fonction rénale, recevant d'autres médicaments entraînant un risque d'hypermagnésémie ou recevant du magnésium provenant d'autres sources, y compris chez les nouveau-nés dont la mère a récemment reçu du magnésium pendant la période ante-partum.

Si la concentration sérique en magnésium est élevée (supérieure aux valeurs normales de référence), la perfusion de NUMETAH G16%E doit être interrompue ou sa vitesse réduite selon l'évaluation clinique et les critères de sécurité.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d'interaction pharmacodynamique n'a été réalisée avec NUMETAH G16%E.

NUMETAH G16%E ne doit pas être administré simultanément avec du sang par la même tubulure de perfusion en raison du risque de pseudo-agglutination.

Comme pour les autres solutions pour perfusion contenant du calcium, un traitement concomitant par ceftriaxone et NUMETAH G16%E est contre-indiqué chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons (âgés de moins de 28 jours), même si des lignes de perfusion séparées sont utilisées (risque fatal de précipitation de sel calcique de ceftriaxone dans la circulation sanguine du nouveau-né).

Quel que soit l’âge du patient (y compris chez les adultes), la ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou administrée simultanément avec des solutions intraveineuses contenant du calcium, comme NUMETAH G16%E, même si des lignes de perfusion ou des sites de perfusion différents sont utilisés, en raison du risque de précipitation de sels de ceftriaxone-calcium (voir rubrique 4.4).

Cependant, chez les patients âgés de plus de 28 jours, la ceftriaxone et les solutions contenant du calcium peuvent être administrées séquentiellement, l’une après l’autre, si les lignes de perfusion sont utilisées sur des sites différents, ou si elles sont remplacées ou minutieusement rincées entre les perfusions à l’aide d’une solution de chlorure de sodium 0.9% afin d’éviter toute précipitation.

L'huile d'olive et l'huile de soja possèdent une teneur naturelle en vitamine K1 susceptible d'entraver l'activité anticoagulante de la coumarine (ou de dérivés de la coumarine tels que la warfarine).

En raison de la teneur en potassium de NUMETAH G16%E, il convient d'être particulièrement attentif aux patients traités simultanément avec des diurétiques d'épargne potassique (amiloride, spironolactone, triamtérène), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des immunosuppresseurs (tacrolimus ou ciclosporine) en raison du risque d'hyperkaliémie.

Les lipides contenus dans cette émulsion peuvent interférer avec les résultats de certains examens de laboratoire (par exemple, bilirubine, lactate déshydrogénase, saturation du sang en oxygène, hémoglobine sanguine) si le prélèvement sanguin a été réalisé avant l'élimination des lipides. Ceux-ci sont normalement éliminés après une période de 5 à 6 heures sans apport de lipides.

Voir également la rubrique 6.2 « Incompatibilités ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Effets indésirables rapportés d’essai clinique et d’expérience post-commercialisation.

La sécurité d’emploi et l'administration de NUMETAH ont été évaluées dans le cadre d'une seule étude de phase III. Cent cinquante-neuf (159) patients pédiatriques ont été inclus dans l'étude et traités par NUMETAH.

Les données regroupées provenant des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation indiquent les réactions au médicament suivantes liées à NUMETAH:

	Effets indésirables lors de l’essai clinique et l’expérience post-commercialisation
Classes de systèmes d'organes	Terme préférentiel MedDRA	Fréquenceb
TROUBLES DU METABOLISME ET DE LA NUTRITION	Hypophosphatémiea Hyperglycémiea Hypercalcémiea Hypertriglycéridémiea Hyperlipidémie Hyponatrémiea	Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquent
AFFECTIONS HEPATOBILIAIRES	Cholestase	Peu fréquent
AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANE	Nécrose de la peau c	Indéterminé
	Lésion des tissus mous c	Indéterminé
TROUBLES GENERAUX ET ANOMALIES AU SITE D’ADMINISTRATION	Extravasation c	Indéterminé

a Prélèvements sanguins effectués pendant la perfusion (sans jeûne).

b Fréquence basée sur les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^c Ces effets indésirables n’ont été signalés que pour NUMETAH G13%E et G16%E lorsqu’ils ont été administrés par voie périphérique avec une dilution insuffisante (voir rubrique 4.4).

Autres effets de classe.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d’autres mélanges de nutrition parentérale :

Syndrome de surcharge graisseuse : peut survenir en cas d’administration inappropriée (ex., surdosage et/ou débit de perfusion plus élevé que celui recommandé, voir rubrique 4.9) ; cependant, les signes et symptômes de ce syndrome peuvent également survenir lorsque le produit est administré conformément aux instructions. Une capacité réduite ou limitée à métaboliser les lipides contenus dans NUMETAH G16%E, associée à une clairance plasmatique prolongée, peut provoquer un « syndrome de surcharge graisseuse ». Ce syndrome s'accompagne d'une brusque détérioration de l'état clinique du patient et se caractérise par des signes tels qu’une hyperlipidémie, de la fièvre, une stéatose par infiltration graisseuse (hépatomégalie), une détérioration de la fonction hépatique, une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie, des troubles de la coagulation et des manifestations du système nerveux central (ex., coma). Ce syndrome est généralement réversible après l'arrêt de la perfusion de l'émulsion lipidique.

Précipités vasculaires pulmonaires (embolie pulmonaire d’origine vasculaire et détresse respiratoire) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

En cas d'administration inappropriée (surdosage et/ou débit de perfusion plus élevé que celui recommandé), des nausées, des vomissements, des frissons, des déséquilibres électrolytiques et des signes d'hypervolémie ou d'acidose peuvent se manifester et avoir des conséquences fatales. Dans ce cas, la perfusion doit être immédiatement arrêtée. En fonction de l’état clinique du patient, des mesures supplémentaires peuvent être indiquées.

Une hyperglycémie, une glycosurie et un syndrome hyperosmolaire peuvent se manifester si la vitesse de perfusion du glucose dépasse la clairance.

Une capacité réduite ou limitée à métaboliser les lipides peut entraîner un « syndrome de surcharge graisseuse », dont les effets sont généralement réversibles après l'arrêt de la perfusion de l’émulsion lipidique, voir rubrique 4.8.

Il n'existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage en NUMETAH. Les procédures d'urgence doivent être des mesures générales de soutien, principalement axées sur les systèmes respiratoire et cardiovasculaire. Dans certains cas graves, une hémodialyse, une hémofiltration ou une hémodiafiltration peuvent être nécessaires.

Une surveillance étroite des paramètres biochimiques est indispensable et les anomalies spécifiques doivent être prises en charge de façon appropriée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : solutions pour nutrition parentérale/mélanges, code ATC : B05 BA10.

La teneur en azote (20 acides aminés de la série L, dont 8 acides aminés essentiels) et la valeur énergétique (glucose et triglycérides) de NUMETAH permettent de maintenir un équilibre azote/énergie adéquat. L'azote et l'énergie sont nécessaires au fonctionnement normal de toutes les cellules de l'organisme et jouent un rôle important dans la synthèse protéique, la croissance, la cicatrisation, la fonction immunitaire, la fonction musculaire et de nombreuses autres activités cellulaires.

Cette formule contient aussi des électrolytes.

Le profil des acides aminés se définit comme suit :

· Acides aminés essentiels/acides aminés totaux : 47,5 %

· Acides aminés à chaîne ramifiée/acides aminés totaux : 24,0 %

L'émulsion lipidique contenue dans NUMETAH est un mélange d'huile d'olive raffinée et d'huile de soja raffinée (ratio d’environ 80/20), dont la répartition relative en acides gras est la suivante :

· 15 % d'acides gras saturés (AGS)

· 65 % d’acides gras mono-insaturés (AGMI)

· 20 % d'acides gras polyinsaturés (AGPI)

Le ratio phospholipides/triglycérides est de 0,06. La teneur modérée en acides gras essentiels (AGE) améliore le statut de leurs dérivés supérieurs tout en corrigeant une déficience en AGE.

L'huile d'olive contient une quantité significative d’alpha-tocophérol qui, combiné à un apport modéré en AGPI, contribue à améliorer le statut en vitamine E et joue un rôle important pour limiter la peroxydation lipidique.

Le glucose est la source d'hydrate de carbone. Le glucose est une source d'énergie essentielle dans l'organisme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les constituants de l'émulsion pour perfusion (acides aminés, électrolytes, glucose et lipides) sont distribués, métabolisés et éliminés comme s'ils avaient été administrés individuellement. Le produit est administré par voie intraveineuse et est donc biodisponible à 100 %. Ses constituants sont distribués à toutes les cellules de l'organisme, qui les métabolisent.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études précliniques menées sur les composants de la poche à trois compartiments n’ont pas mis en évidence de risques supplémentaires à ceux déjà mentionnés dans le RCP.

Aucune étude sur les animaux n’a été menée avec NUMETAH (deux ou trois compartiments ouverts).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Excipients	Compartiment des acides aminés	Compartiment de la solution de glucose	Compartiment de l’émulsion lipidique
Acide L maliquea	X	-	-
Acide chlorhydriquea	-	X	-
Phospolipides d’œuf pour injection	-	-	X
Glycérol	-	-	X
Oléate de Sodium	-	-	X
Hydroxyde de sodiuma	-	-	X
Eau pour préparations injectables	X	X	X

a pour l’ajustement du pH

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, voir la rubrique 6.6.

Comme avec tous les mélanges pour nutrition parentérale, il convient de tenir compte des taux de calcium et de phosphate. Un ajout excessif de calcium et de phosphate, en particulier sous forme de sels minéraux, peut entraîner la formation de précipités de phosphate de calcium.

Comme pour les autres solutions pour perfusion contenant du calcium, un traitement concomitant par ceftriaxone et NUMETAH G16%E est contre-indiqué chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons (âgés de moins de 28 jours), même si des lignes de perfusion séparées sont utilisées (risque de décès dû à la précipitation de sel calcique de ceftriaxone dans la circulation sanguine du nouveau-né) (voir rubrique 4.5).

Chez les patients de tout âge (y compris les adultes), la ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou co- administrée avec des solutions intraveineuses contenant du calcium, comme NUMETAH G16%E même via des lignes de perfusion différentes ou à des sites de perfusion différents en raison du risque de précipitation de sels de calcium- ceftriaxone (voir rubrique 4.4).

En raison du risque de précipitation, NUMETAH G16%E ne doit pas être administré par la même ligne de perfusion avec l’ampicilline, la fosphénytoïne ou le furosémide.

NUMETAH G16%E ne doit pas être administré simultanément avec du sang par la même tubulure de perfusion, voir rubrique 4.5.

NUMETAH G16%E contient des ions calcium qui entraînent un risque supplémentaire de coagulation avec formation de précipité dans le sang ou des éléments anticoagulés/préservés au citrate.

6.3. Durée de conservation  

18 mois

Lorsqu’elle est utilisée chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 2 ans, la solution (en poches et kits d’administration) doit être protégée de l’exposition à la lumière jusqu’à la fin de l’administration (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 6.6).

Durée de conservation après reconstitution

Il est recommandé d'utiliser le produit immédiatement après ouverture des soudures non permanentes situées entre les deux ou trois compartiments. Toutefois, une fois reconstituée, la stabilité du mélange a été démontrée pendant 7 jours entre 2 °C et 8 °C, suivis de 48 heures à 30 °C.

Durée de conservation après supplémentation (électrolytes, oligoéléments, vitamines, eau) :

Pour des mélanges spécifiques, la stabilité en cours d’utilisation de NUMETAH a été démontrée pendant 7 jours, entre 2 °C et 8 °C, suivis de 48 heures à 30 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit après mélange doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation, après mélange et avant utilisation, relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la reconstitution/la dilution/la supplémentation a été réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Voir la rubrique 4.2 «Posologie et mode d'administration» et la rubrique 6.6 «Précautions particulières d'élimination et de manipulation».

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas congeler.

A conserver dans le suremballage.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

La poche à trois compartiments sans PVC comporte les composants suivants :

· Une feuille en plastique multicouche.

· Un embout sur le compartiment contenant l'émulsion lipidique. Il est scellé après le remplissage pour empêcher tout ajout dans ce compartiment.

· Deux embouts sur les compartiments de solution d'acides aminés et de solution de glucose.

o Un embout de supplémentation qui ferme la sortie du compartiment de glucose.

o Un embout d'administration qui ferme la sortie du compartiment d'acides aminés.

Tous les composants sont sans latex naturel.

Pour empêcher tout contact avec l'air, la poche est conditionnée dans un suremballage étanche à l’oxygène qui contient un sachet absorbeur d'oxygène et un indicateur d'oxygène.

Présentations disponibles :

Poches de 500 mL : 6 unités par carton

1 poche de 500 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

A usage unique.

Ne pas utiliser de poches endommagées.

Vérifier l'intégrité de la poche et des soudures non permanentes. Utiliser uniquement si les solutions d'acides aminés et de glucose sont limpides, incolores ou jaune pâle et exemptes de particules et si l'émulsion lipidique est homogène d'aspect laiteux.

L’utilisation d’un filtre de 1,2 micron est recommandé pour l’administration de NUMETAH G16%E.

Avant d'ouvrir le suremballage, contrôler la couleur de l'indicateur d'oxygène.

· Le comparer à la couleur de référence imprimée à côté du symbole OK et illustrée dans la zone imprimée de l'étiquette de l'indicateur.

· Ne pas utiliser le produit si la couleur de l'indicateur d'oxygène ne correspond pas à la couleur de référence imprimée à côté du symbole OK.

Les figures 1 et 2 illustrent comment retirer le suremballage de protection. Jeter le suremballage, l’indicateur d'oxygène et l’absorbeur d'oxygène.

Figure 1 Figure 2

Préparation de l’émulsion mélangée. · S’assurer que le produit est à température ambiante avant de rompre les soudures non permanentes. · Placer la poche sur une surface plane et propre. Ouverture des 3 CP (ouverture des deux soudures non permanentes) Etape 1 : Enrouler la poche depuis le côté comportant l'œillet.

Etape 2 : Exercer une pression jusqu’à ce que les soudures s’ouvrent.

Etape 3 : Changer de direction en roulant la poche vers l’œillet. Continuer jusqu’à ce que les soudures soient complètement ouvertes. Procéder de la même manière pour finir l’ouverture de la seconde soudure.

Etape 4 : Retourner la poche au moins trois fois pour bien mélanger son contenu. Le mélange doit avoir l'aspect d'une émulsion d'un blanc laiteux.

Etape 5 : Retirer le protecteur du site d’administration et insérer le dispositif d'administration intraveineux.

Ouverture des 2 CP (ouverture de la soudure non permanente entre les compartiments d'acides aminés et de glucose) Etape 1 : Pour n'ouvrir que la soudure pelable séparant les compartiments d'acides aminés et de glucose, enrouler la poche depuis le coin de la soudure séparant les compartiments d'acides aminés et de glucose comportant l'œillet et exercer une pression pour ouvrir cette soudure.

Etape 2 : Placer la poche de manière à ce que le compartiment de l'émulsion lipidique se trouve du côté de l'opérateur et l’enrouler tout en protégeant le compartiment de l'émulsion lipidique à l'aide des paumes des mains.

Etape 3 : D'une main, exercer une pression en enroulant la poche vers les embouts.

Etape 4 : Changer ensuite de direction en enroulant la poche vers l'œillet, tout en appuyant de l'autre main, jusqu'à ce que la soudure séparant les solutions d'acides aminés et de glucose soit entièrement ouverte.

Etape 5 : Retourner la poche au moins trois fois pour bien mélanger son contenu. La solution mélangée doit être limpide, incolore ou jaune pâle.

Etape 6 : Retirer le protecteur du site d’administration et insérer le dispositif d'administration intraveineux.

Supplémentations :

En utilisation chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 2 ans, protéger ce médicament de l’exposition à la lumière jusqu’à la fin de l’administration. L’exposition de NUMETAH G16%E à la lumière ambiante, notamment après l'ajout d’un mélange d’oligo-éléments et/ou de vitamines, produit des peroxydes et d’autres produits de dégradation qui peuvent être réduits en protégeant le médicament de l’exposition à la lumière (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 6.3).

Les mélanges contenant des oligo-éléments et des vitamines, doivent être protégés de la lumière, à partir du moment du mélange jusqu’à leur administration. L'exposition à la lumière ambiante génère des peroxydes et d'autres produits de dégradation qui peuvent être réduits par photoprotection (voir rubrique 4.4).

Des additifs compatibles peuvent être ajoutés, via le site de perfusion dans le mélange reconstitué (après ouverture des soudures non permanentes et mélange du contenu des deux ou trois compartiments).

Des vitamines peuvent également être ajoutées au compartiment de glucose avant reconstitution du mélange (avant ouverture des soudures non permanentes et avant mélange des solutions et de l’émulsion).

Des supplémentations possibles de solutions d’oligo-éléments disponibles dans le commerce (identifiées par OE1, OE2 et OE4), de vitamines (identifiées par lyophilisat V1 et émulsion V2) et d'électrolytes en quantités définies sont présentées dans les tableaux 1-6.

1. Compatibilité avec OE4, V1 et V2

Tableau 1 : Compatibilité du mélange 3 en 1 (3 CP ouverts) avec et sans dilution avec de l’eau :

Pour 500 mL (mélange 3 en 1 avec des lipides)
	Mélange sans dilution			Mélange avec dilution
Additifs	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal
Sodium (mmol)	12,0	25,6	37,6	12,0	25,6	37,6
Potassium (mmol)	11,4	26,2	37,6	11,4	26,2	37,6
Magnésium (mmol)	1,6	3,6	5,2	1,6	3,6	5,2
Calcium (mmol)	3,1	16,4	19,5	3,1	8,2	11,3
Phosphate* (mmol)	4,4	6,9	11,3	4,4	6,9	11,3
Oligo-éléments et vitamines	-	10 mL OE4 + 1 flacon V1 + 30 mL V2	10 mL OE4 + 1 flacon V1 + 30 mL V2	-	5 mL OE4 + ½ flacon V1+ 5 mL V2	5 mL OE4 + ½ flacon V1+ 5 mL V2
Eau pour préparations injectables	-	-	-	-	350 mL	350 mL

* Phosphate organique

Tableau 2 : Compatibilité du mélange 2 en 1 (2 CP ouverts) avec et sans dilution avec de l’eau

Pour 376 mL (mélange 2 en 1 sans lipides)
	Mélange sans dilution			Mélange avec dilution
Additifs	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal
Sodium (mmol)	11,6	26,0	37,6	11,6	0,0	11,6
Potassium (mmol)	11,4	26,2	37,6	11,4	0,0	11,4
Magnésium (mmol)	1,6	3,6	5,2	1,6	0,0	1,6
Calcium (mmol)	3,1	8,2	11,3	3,1	0,0	3,1
Phosphate* (mmol)	3,2	8,1	11,3	3,2	0,0	3,2
Oligo-éléments et vitamines	-	5 mL OE4 + ½ flacon V1	5 mL OE4 + ½ flacon V1	-	5 mL OE4 + ½ flacon V1	5 mL OE4 + ½ flacon V1
Eau pour préparations injectables	-	-	-	-	450 mL	450 mL

* Phosphate organique

2. Compatibilité avec OE1, V1 et V2

Tableau 3 : Compatibilité du mélange 3 en 1 (3 CP ouverts) avec et sans dilution avec de l’eau

Pour 500 mL (mélange 3 en 1 avec des lipides)
	Mélange sans dilution			Mélange avec dilution
Additifs	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal
Sodium (mmol)	12,0	4,0	16,0	12,0	0,0	12,0
Potassium (mmol)	11,4	6,2	17,6	11,4	0,0	11,4
Magnésium (mmol)	1,6	0	1,6	1,6	0,0	1,6
Calcium (mmol)	3,1	2,1	5,2	3,1	0,0	3,1
Phosphate* (mmol)	4,4	2,0	6,4	4,4	0,0	4,4
Oligo-éléments et vitamines	-	5 mL OE1 + ½ flacon V1 + 5 mL V2	5 mL OE1 + ½ flacon V1 + 5 mL V2	-	5 mL OE1 + ½ flacon V1 + 5 mL V2	5 mL OE1 + ½ flacon V1 + 5 mL V2
Eau pour préparations injectables	-	-	-	-	350 mL	350 mL

* Phosphate organique

Tableau 4 : Compatibilité du mélange 2 en 1 (2 CP ouverts) avec et sans dilution avec de l’eau

Pour 376 mL (mélange 2 en 1 sans lipides)
	Mélange sans dilution			Mélange avec dilution
Additifs	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal
Sodium (mmol)	11,6	26,0	37,6	11,6	0,0	11,6
Potassium (mmol)	11,4	26,2	37,6	11,4	0,0	11,4
Magnésium (mmol)	1,6	3,6	5,2	1,6	0,0	1,6
Calcium (mmol)	3,1	8,2	11,3	3,1	0,0	3,1
Phosphate* (mmol)	3,2	8,1	11,3	3,2	0,0	3,2
Oligo-éléments et vitamines	-	5 mL OE1 + ½ flacon V1	5 mL OE1 + ½ flacon V1	-	5 mL OE1 + ½ flacon V1	5 mL OE1 + ½ flacon V1
Eau pour préparations injectables	-	-	-	-	450 mL	450 mL

* Phosphate organique

3. Compatibilité avec OE2, V1 et V2

Tableau 5 : Compatibilité du mélange 3 en 1 (3CP ouverts) avec et sans dilution avec de l’eau

Pour 500 mL (mélange 3 en 1 avec des lipides)
	Mélange sans dilution			Mélange avec dilution
Additifs	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal	Taux inclus	Autre supplémentation maximale	Taux total maximal
Sodium (mmol)	12,0	4,0	16,0	12,0	0,0	12,0
Potassium (mmol)	11,4	6,2	17,6	11,4	0,0	11,4
Magnésium (mmol)	1,6	0	1,6	1,6	0,0	1,6
Calcium (mmol)	3,1	2,1	5,2	3,1	0,0	3,1
Phosphate* (mmol)	4,4	2,0	6,4	4,4	0,0	4,4
Oligo-éléments et vitamines	-	5 mL OE2 + ½ flacon V1 + 5 mL V2	5 mL OE2 + ½ flacon V1 + 5 mL V2	-	5 mL OE2 + ½ flacon V1 + 5 mL V2	5 mL OE2 + ½ flacon V1 + 5 mL V2
Eau pour préparations injectables	-	-	-	-	350 mL	350 mL

* Phosphate organique

Tableau 6 : Compatibilité du mélange 2 en 1 (2 CP ouverts) avec et sans dilution avec de l’eau

Pour 376 mL (mélange 2 en 1 sans lipides)
	Mélange sans dilution			Mélange avec dilution
Additifs	Niveau inclus	Autre supplémentation maximale	Niveau total maximal	Niveau inclus	Autre supplémentation maximale	Niveau total maximal
Sodium (mmol)	11,6	26,0	37,6	11,6	0,0	11,6
Potassium (mmol)	11,4	26,2	37,6	11,4	0,0	11,4
Magnésium (mmol)	1,6	3,6	5,2	1,6	0,0	1,6
Calcium (mmol)	3,1	8,2	11,3	3,1	0,0	3,1
Phosphate* (mmol)	3,2	8,1	11,3	3,2	0,0	3,2
Oligo-éléments et vitamines	-	5 mL OE2 + ½ flacon V1	5 mL OE2 + ½ flacon V1	-	5 mL OE2 + ½ flacon V1	5 mL OE2 + ½ flacon V1
Eau pour préparations injectables	-	-	-	-	450 mL	450 mL

* Phosphate organique

La composition des vitamines et les préparations d’oligo-éléments sont illustrées dans les tableaux 7 et 8.

Tableau 7 : Composition de la préparation commerciale d'oligo-éléments utilisée

Tableau 8 : Composition de la préparation commerciale de vitamines utilisée

Composition par flacon	V1	V2
Vitamine B1	2,5 mg	-
Vitamine B2	3,6 mg	-
Nicotinamide	40 mg	-
Vitamine B6	4,0 mg	-
Acide pantothénique	15,0 mg	-
Biotine	60 µg	-
Acide folique	400 µg	-
Vitamine B12	5,0 µg	-
Vitamine C	100 mg	-
Vitamine A	-	2 300 UI
Vitamine D	-	400 UI
Vitamine E	-	7 UI
Vitamine K	-	200 µg

Pour effectuer un ajout :

· Respecter des conditions d’asepsie.

· Préparer le site de supplémentation de la poche.

· Perforer le site de supplémentation et injecter les additifs à la seringue ou avec un dispositif de reconstitution.

· Mélanger le contenu de la poche et les additifs.

Préparation de la perfusion :

· Respecter des conditions d’asepsie.

· Suspendre la poche.

· Retirer le protecteur en plastique de l’embout d’administration.

· Insérer fermement le perforateur du dispositif de perfusion dans l’embout d’administration.

Administration de la perfusion :

· Le produit ne doit être administré qu'après ouverture des soudures non permanentes entre les deux ou trois compartiments et mélange du contenu de ces compartiments.

· Vérifier que l'émulsion pour perfusion finale avec 3 CP ouverts ne présente aucune séparation de phase ou que la solution pour perfusion finale avec 2 CP ouverts ne présente aucune trace de particules.

· Il est recommandé d’utiliser immédiatement le produit après l’ouverture des soudures non permanente. Ne pas conserver NUMETAH G16%E pour une perfusion ultérieure.

· Ne pas connecter de poches partiellement utilisées.

· Ne pas connecter les poches en série afin d’éviter tout risque d'embolie gazeuse due à l'air résiduel éventuellement contenu dans la première poche.

· Détruire de manière appropriée le produit restant, les déchets et les consommables inutilisés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAXTER S.A.S.

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 416 624 6 1 : 500 mL en poche (plastique multicouche sans PVC) à 3 compartiments. Boîte de 6 poches.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale.

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