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OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 01/03/2024
OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.
20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.
40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.
Excipient à effet notoire: lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pH compris entre 4,0 et 7,0 et dont l'osmolalité est comprise entre 125 mOsm/litre et 165 mOsm/litre.
4.1. Indications thérapeutiques
· le traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C de Duke), après résection complète de la tumeur initiale,
· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
RESERVE A L'ADULTE
La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colerectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines jusqu’à évolution de la maladie ou toxicité inacceptable.
La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).
L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est -à-dire le 5-fluorouracile.
L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml étant la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m2.
L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.
Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
L'oxaliplatine ne doit être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée d’oxaliplatine est de 58 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisants hépatiques
Une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique a montré que la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires semblaient corrélées à l'évolutivité de la maladie et aux anomalies initiales des explorations fonctionnelles hépatiques. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
Sujets âgés
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine en monothérapie ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’indication justifiant l’utilisation de l’oxaliplatine chez les enfants. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chez les enfant présentant des tumeurs solides n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder l'administration de 5-fluorouracile.
Modalités de manipulation
L'oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients qui :
· ont des antécédents connus d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
· allaitent
· ont une myélosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 109/l et/ou plaquettes < 100 x 109/l)
· ont une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement
· ont une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisants rénaux
Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).
Réactions d'hypersensibilité
Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être initié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.
En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
Symptômes neurologiques
La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8), durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
Neuropathie périphérique
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:
· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant),
· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant),
· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,
· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
Les patients devront être avertis d'une persistance possible des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Après administration de l'oxaliplatine en traitement adjuvant, des paresthésies modérées locales ou des paresthésies interférant sur les activités fonctionnelles peuvent persister jusque 3 ans après l'arrêt du traitement.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou « SLPR », également connu sous la dénomination « syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible » ou « SEPR ») ont été rapportés chez des patients chez qui l’on administre de l’oxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est un trouble neurologique rare, réversible et à évolution rapide, pouvant inclure convulsions, hypertension, céphalées, confusion, cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques (voir section 4.8). Le diagnostic du SLPR s’appuie sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence un IRM (imagerie par résonance magnétique).
Nausée, vomissements, diarrhée, déshydratation et altérations hématologiques
La toxicité digestive de l'oxaliplatine, à type de nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.
Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).
En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère sont à haut risque de développer des complications infectieuses. Des cas de sepsis, de sepsis neutropénique et de choc septique (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.
Les patients doivent être convenablement informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et doivent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.
En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l.
L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 109/l), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 109/L, une température isolée > 38.3°C ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 mg/m2 à 65 mg/m2 (traitement des cancers métastasés) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
Troubles respiratoires
Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).
Troubles hématologiques
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise.
Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveille avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Rhabdomyolyse
Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques 4.5. et 4.8).
Ulcère gastro-intestinal / Hémorragie et perforation d’ulcère gastro-intestinal
Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastro-intestinal et de possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforation d’ulcère gastro-intestinal, potentiellement fatale. En cas d’ulcère gastro-intestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).
Hépatique
En cas d'apparition d'anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques ou d'hypertension portale ne résultant manifestement pas de métastases hépatiques, la survenue de troubles vasculaires hépatiques, très rares, doit être envisagée.
Grossesse
Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique 4.6.
Fertilité
Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine dans les études précliniques. Il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par l'oxaliplatine de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et dans les 6 mois après la fin de celui-ci et de demander des conseils relatifs à la conservation de leur sperme avant le traitement: l'oxaliplatine peut en effet avoir un effet stérilisant qui pourrait être irréversible.
La survenue d'une grossesse étant déconseillée pendant le traitement par l'oxaliplatine, les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).
Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections:
L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients dont le statut immunitaire peut être compromis par les agents chimiothérapeutiques peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec des vaccins vivants doit donc être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.
In vitro, aucune variation significative de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.
La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est coadministré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4).
La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
La vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l'utilisation de l'oxaliplatine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception.
L'utilisation d'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.
Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
Allaitement
On ne sait pas si l'oxaliplatine sont excrétés dans le lait maternel. L'oxaliplatine est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
L’oxaliplatine peut avoir des effets stérilisants (voir rubrique 4.4).
Contraception chez l'homme et la femme
Étant donnés les effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision (réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Résumé du profil de tolérance
Les événements indésirables les plus fréquents, en cas d'association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) ont été de type digestif (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (neuropathie sensitive périphérique aiguë et cumulée). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères sous oxaliplatine associé au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.
Liste recapitulative des effets indésirables
Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues d'études cliniques dans lesquelles l'oxaliplatine a été administré pour le traitement de cancers métastasés ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement 416 et 1108 patients dans le groupe FOLFOX) et de rapports de pharmacovigilance.
Les fréquences de ce tableau sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
D'autres détails sont donnés après le tableau
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Classe de systèmes d’organes MedDRA |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
|
Infections et infestations* |
Infection |
Rhinite Infection des voies respiratoires supérieures État infectieux neutropénique + |
Sepsis + |
|
|
Affections hématologiques et du système lymphatique* |
Anémie Neutropénie Thrombocytopénie Leucopénie Lymphopénie |
Neutropénie fébrile |
Thrombocytopénie immuno-allergique Anémie hémolytique |
|
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Affections du système immunitaire* |
Allergie/réaction allergique ++ |
|
|
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|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie Hyperglycémie Hypokaliémie Hyponatrémie |
Déshydratation Hyperglycémie
|
Acidose métabolique |
|
|
Affections psychiatriques |
|
Dépression Insomnie |
Nervosité |
|
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Affections du système nerveux* |
Neuropathie sensitive périphérique Troubles sensoriels Dysgueusie Céphalées |
Sensations vertigineuses Névrite motrice Syndrome méningé |
Dysarthrie Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPRou SEPR) |
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|
Affections oculaires |
Conjonctivite Troubles de la vision |
Baisse transitoire de l'acuité visuelle Anomalies du champ visuel Névrite optique Perte transitoire de la vision réversible à l’arrêt du traitement |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Ototoxicité |
Surdité |
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|
Affections vasculaires |
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Hémorragies Bouffées vasomotrices Thrombophlébite profonde Hypertension |
|
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Dyspnée Toux Épistaxis |
Hoquet Embolie pulmonaire |
Pneumopathie interstitielle, d'évolution parfois fatale Fibrose pulmonaire** |
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|
Affections gastro-intestinales * |
Nausées Diarrhées Vomissements Stomatite / Mucites Douleurs abdominales Constipation |
Dyspepsie Reflux gastro- œsophagien Hémorragies gastro-intestinales Hémorragies rectales |
Iléus Obstruction intestinale |
Colite, y compris diarrhée à Clostridium difficile Pancréatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Affections cutanées Alopécie |
Exfoliation cutanée (syndrome mains-pieds) Eruption érythémateuse Eruption Hypersudation Atteinte unguéale |
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|
Affections musculo-squelettiques, systémiques et des os |
Dorsalgie |
Arthralgie Douleur osseuse |
|
|
|
Affections du rein et des voies urinaires |
|
Hématurie Dysurie Anomalies de la fréquence mictionnelle |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatigue Fièvre+++ Asthénie Douleur Réaction au site d'injection++++ |
|||
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Investigations |
Elévation des enzymes hépatiques Elévation des phosphatases alcalines sériques Elévation de la bilirubine sérique Elévation de la déhydrogénase lactate Prise de poids (traitement adjuvant) |
Elévation de la créatine sérique Perte de poids (traitement des cancers métastasés) |
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* Voir rubrique détaillée ci-dessous.
** Voir rubrique 4.4.
+ incluant des cas d’issue fatale.
++ Allergies/réactions allergiques très fréquentes, se produisant essentiellement pendant la perfusion, quelquefois mortelles. Le rash cutané, en particulier l’urticaire, la conjonctivite et de la rhinite font partie des réactions allergiques fréquentes. Les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluent des cas de bronchospasme, d'angiœdème, d'hypotension, de sensations douloureuses à la poitrine et de choc anaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.
+++ Cas très fréquents de fièvre, frissons (tremblements) soit d'origine infectieuse (associés ou non à une neutropénie), soit éventuellement de type immunologique.
++++ Des réactions au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose, ont été rapportées. L'extravasation peut aussi provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications, y compris une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).
Description de certains effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Incidence par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
Traitement des cancers métastasés |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Anémie |
82,2 |
3 |
< 1 |
75,6 |
0,7 |
0,1 |
|
Neutropénie |
71,4 |
28 |
14 |
78,9 |
28,8 |
12,3 |
|
Thrombocytopénie |
71,6 |
4 |
< 1 |
77,4 |
1,5 |
0,2 |
|
Neutropénie fébrile |
5,0 |
3,6 |
1,4 |
0,7 |
0,7 |
0,0 |
Rare (>1/10000, <1/1000)
Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).
Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée
Syndrome urémique hémolytique, pancytopénie auto-immune, pancytopénie, leucémie secondaire.
Infections et infestations
Incidence par patient (%)
|
Oxaliplatine associé au 5FU/ acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines |
Traitement métastatique Tous grades |
Traitement adjuvant Tous grades |
|
Sepsis (incluant sepsisneutropénique) |
1.5 |
1.7 |
Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée
Choc septique, incluant des cas d’issue fatale
Affections du système immunitaire
Incidence par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
Traitement des cancers métastasés |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Réactions allergiques / allergie |
9,1 |
1 |
< 1 |
10,3 |
2,3 |
0,6 |
Affections du système nerveux
La toxicité limitant la dose d'oxaliplatine est neurologique. Elle met en jeu une neuropathie périphérique sensorielle caractérisée par une dysesthésie et/ou une paresthésie des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchée par le froid. Ces symptômes surviennent chez jusqu'à 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en général entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.
L'apparition d'une douleur et/ou d'une anomalie fonctionnelle sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustement de la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter les mouvements délicats et il s'agit d'une conséquence potentielle du dysfonctionnement sensoriel. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (12 cycles), il est environ 20%.
Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le cas du traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucun symptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit une paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit une paresthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).
Des symptômes neurosensoriels aigus (voir rubrique 5.3) ont été rapportés. Ils commencent à se manifester dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit en général d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésie transitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% à 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés de temps à autre sont notamment: spasme de la mâchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - mouvements musculaires convulsifs/involontaires/myoclonies, coordination anormale/marche anormale/ ataxie/ troubles de l'équilibre, gorge serrée ou oppression respiratoire/ pression / gêne/douleur. Par ailleurs, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent apparaître en relation avec le traitement, ou aussi survenir en prenant la forme d'un événement isolé tel que: ptose, diplopie, aphonie/ dysphonie/ enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie, parfois décrit comme une aphasie, névralgie trigéminale/ douleur faciale/ douleur oculaire, perte de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.
D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexes des tendons profonds et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.
Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée
Convulsion, accident vasculaire ischémique ou hémorragique.
Affections cardiaques
Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée
Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.4).
Le syndrome coronarien aigu, y compris l'infarctus du myocarde et l'artériospasme coronaire et l'angine de poitrine chez les patients traités avec de l'oxaliplatine en association avec du 5-FU et du bévacizumab.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée
Laryngospasme, pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d'issue fatale.
Affections gastro-intestinales
Incidence par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
Traitement des cancers métastasés |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
Tous grades |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Nausées |
69,9 |
8 |
< 1 |
73,7 |
4,8 |
0,3 |
|
Diarrhées |
60,8 |
9 |
2 |
56,3 |
8,3 |
2,5 |
|
Vomissements |
49,0 |
6 |
1 |
47,2 |
5,3 |
0,5 |
|
Mucite / Stomatite |
39,9 |
4 |
< 1 |
42,1 |
2,8 |
0,1 |
Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques puissant est indiqué(e).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique 4.4).
Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée
Ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).
Ulcère gastro-intestinal et perforation d’ulcère gastro-intestinal, potentiellement fatals (voir rubrique 4.4).
Affections hépatobiliaires
Très rare (<1/10 000):
Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive du foie, ou les manifestations pathologiques liées à de tels troubles hépatiques, notamment péliose hépatique, hyperplasie régénérative nodulaire, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.
Fréquence indéterminée :
Hyperplasie nodulaire focale.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée
Rhabdomyolyse, incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et tissu sous-cutané
Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée
Vascularite d’hypersensibilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare (≤ 1/10000)
Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: autres agents antinéoplasiques, composés à base de platine.
Code ATC : L01XA03.
Mécanisme d’action
L'oxaliplatine est un principe actif antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN’] [ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platine.
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.
Efficacité et sécurité clinique
Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:
· En traitement de 1ère intention, l'étude comparative de phase III à 2 groupes EFC2962 a randomisé 420 patients entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) ou un groupe associant l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).
· Chez des patients prétraités, l'étude comparative de phase III à trois groupes EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (N = 275) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).
· Enfin, l'étude non contrôlée de phase II EFC2964 a inclus des patients réfractaires au 5-FU/FA seul, qui ont été traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).
Les deux études cliniques randomisées EFC2962 en 1ère intention et EFC4584 chez les patients prétraités ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparativement au traitement 5-FU/AF seul.
Dans l'étude EFC4584, effectuée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale médiane (OS) entre l'association oxaliplatine/5-FU/AF et le 5-FU/AF seul n'a pas atteint le seuil de signification statistique.
Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Taux de réponse % (IC 95 %) revue radiologique indépendante, analyse en ITT |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine |
|
Traitement 1ère intention EFC2962 |
22 (16-27) |
49 (42-56) |
|
|
Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines |
Valeur P = 0,0001 |
NA* |
|
|
Patients prétraités EFC4584 |
0,7 (0,0-2,7) |
11,1 (7,6-15,5) |
1,1 (0,2-3,2) |
|
Valeur de P < 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5FU/FA) |
NA* |
23 (13-36) |
NA* |
*NA: Non applicable
Médiane de survie sans progression (PFS) / Durée médiane jusqu'à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Médiane PFS/TTP, mois (IC 95 %) Revue radiologique indépendante, analyse en ITT |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine |
|
Traitement de 1ère intention EFC2963 |
6,0 (5,5-6,5) |
8,2 (7,2-8,8) |
N.A.* |
|
P (log des rangs) = 0,0003 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 (TTP) |
2,6 (1,8-2,9) |
5,3 (4,7-6,1) |
2,1 (1,6-2,7) |
|
P (log des rangs) < 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 |
N.A.* |
5,1 (3,1-5,7) |
N.A.* |
*NA: Non applicable
Médiane de survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Médiane de survie globale, mois (IC 95 %) Analyse en ITT |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine |
|
Traitement de 1ère intention EFC2962 |
14,7 (13,0-18,2) |
16,2 (14,7-18,2) |
N.A.* |
|
Log-rank P = 0,12 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 (TTP) |
8,8 (7,3-9,3) |
9,9 (9,1-10,5) |
8,1 (7,2-8,7) |
|
Log-rank P = 0,09 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 |
N.A.* |
10,8 (9,3-12,8) |
N.A.* |
* NA: Non applicable
Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-FU/AF comparativement à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7 % contre 14,6 %, p = 0,0033).
Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.
Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de la tumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAÏC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stade III / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675)) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C = 451 / 672)).
Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)*
|
Groupe de traitement |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %) |
73,3 |
78,7 |
|
Rapport de risques (IC 95 %) |
0,76 |
|
|
Test du log des rangs stratifié |
P = 0,0008 |
|
*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)
L'étude a démontré une survie sans maladie à 3 ans globalement supérieure dans le groupe oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4) que dans le groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2).
Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la maladie
|
Stade de la maladie |
Stade II |
Stade III |
||
|
Groupe de traitement |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %) |
84,3 (80,9-87,7) |
87,4 (84,3-90,5) |
65,8 (62,1-69,5) |
72,8 (69,4-76,2) |
|
Rapport de risques (IC 95 %) |
0,79 |
0,75 |
||
|
Test du log des rangs stratifié |
P = 0,151 |
P = 0,002 |
||
*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)
Survie globale (analyse en ITT)
Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui constituait le principal critère d'évaluation de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient encore vivants dans le groupe FOLFOX4, contre 83,8 % dans le groupe LV5FU2. On a donc observé une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4, qui n'a cependant pas atteint la signification statistique (rapport de risques = 0,90). Par rapport au stade de la maladie, les chiffres étaient respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population de patients en stade II (B2 de Duke) (rapport de risques = 1,01) et 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population en stade III (C de Duke) (rapport de risques = 0,87), pour les groupes FOLFOX4 et LV5FU2.
Population pédiatrique
L’oxaliplatine administré seul a été évaluée chez l’enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (90 patients). Un total de 159 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités.
L’efficacité de l’oxaliplatine, administré seul, chez les enfants traités n’a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l’absence de réponse de la tumeur.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2 répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 répétées toutes les 3 semaines
|
Dose 85 mg/m2 |
Cmax μg/ml |
ASC0-48 μg*h /ml |
ASC μg*h /ml |
t½α h |
t½β h |
t½γ h |
Vss l |
CL l/h |
|
moyenne |
0,814 |
4,19 |
4,68 |
0,43 |
16,8 |
391 |
440 |
17,4 |
|
ET |
0,193 |
0,647 |
1,40 |
0,35 |
5,74 |
406 |
199 |
6,35 |
|
Dose 130 mg/m2 |
||||||||
|
moyenne |
1,21 |
8,20 |
11,9 |
0,28 |
16,3 |
273 |
582 |
10,1 |
|
ET |
0,10 |
2,40 |
4,60 |
0,06 |
2,90 |
19,0 |
261 |
3,07 |
Valeurs moyennes ASC0-48 et valeurs Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).
Valeurs moyennes ASC, Vss, CL et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.
Valeurs Cfinale, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale. t½α, t½β, t½γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).
Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.
In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration. Au 5ème jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.
L’effet d’une insuffisance rénale sur la distribution de l’oxaliplatine a été étudié chez des patients présentant des degrés de fonction rénale divers. L’oxaliplatine a été administrée à une dose de 85 mg/m² dans un groupe témoin à fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min., n=12) et chez des patients à insuffisance rénale légère (CLcr = 50 à 80 ml/min., n=13) à modérée (CLcr = 30 à 49 ml/min., n=11), et à une dose de 65 mg/m² chez des patients à insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min., n=5). L’exposition médiane était de 9, 4, 6 et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues chez 11, 13, 10 et 4 patients, respectivement.
Il y a eu une augmentation de l’ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’aire sous la courbe (ASC), ASC/dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l’augmentation de l’insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère : les estimations ponctuelles (90 % CI) des ratios moyens estimés par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’ASC/dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’un insuffisance rénale sévère.
L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, de 57 % chez les patients avec insuffisance rénale modérée et de 79 % chez les patients avec insuffisance rénale sévère, en comparaison des patients présentant une fonction normale.
La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, de 65 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée et de 84 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, en comparaison des patients présentant une fonction normale.
Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe des insuffisants rénaux sévères. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données sont préoccupantes chez les insuffisants rénaux sévères et doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez cette espèce, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être liés à une interaction avec les canaux Na+ voltages-dépendants.
L'oxaliplatine s'est avéré mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.
Lactose monohydraté, eau pour préparations injectables.
Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans du glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à une température ne dépassant pas 25°C..
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml, 20 ml ou 40 ml en flacon (verre incolore type I) avec bouchon en caoutchouc gris (bromobutyl), d'un sertis en aluminium, d'une capsule flip-off rouge (50 mg/10 ml) ou bleu foncé (100 mg/20 ml) ou jaune (200 mg/40 ml) et d’un suremballage inviolable.
Boîtes de 1 ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.
Instructions concernant la manipulation
La manipulation de cet agent cytotoxique par les professionnels de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, en conformité avec la politique de l'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.
Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.
Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir. ci-dessous la rubrique « Elimination des déchets »).
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.
En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.
Précautions particulières d'administration
· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
· NE JAMAIS administrer l’oxaliplatine non dilué.
· Seule une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution.
· NE JAMAIS diluer avec du chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures.
· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.
· NE JAMAIS mélanger avec des solutions ou des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions ou médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine.
Instructions concernant l'utilisation avec l'acide folinique (sous forme de folinate de calcium ou de folinate disodique)
La solution pour perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être administrée en même temps que la solution pour perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, en 2 à 6 heures, au moyen d'une tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion.
Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol à titre d'excipient et ne doit être dilué que dans une solution isotonique de glucose à 5 % mais jamais dans des solutions alcalines ou des solutions de chlorure de sodium ou contenant des chlorures.
Instructions concernant l'utilisation avec le 5-fluorouracile
L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.
Une fois l'oxaliplatine administré, toujours rincer la tubulure et seulement ensuite perfuser le 5-fluorouracile.
Pour des informations supplémentaires sur les médicaments pouvant être associés à l'oxaliplatine, voir les résumés correspondants des caractéristiques du produit, édités par les fabricants.
Solution à diluer pour perfusion:
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution à diluer non utilisée doit être éliminée.
Instructions pour la dilution
Extraire la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du (des) flacon(s) puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml, intervalle de concentrations pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée.
Administrer par perfusion intraveineuse.
Après dilution dans une solution de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.
Le médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium pour la dilution de la solution.
La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été vérifiée avec des dispositifs d'administration représentatifs en PVC.
Perfusion
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.
Elimination des déchets
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.
POLARISAVENUE 87
2132 JH HOOFDDORP
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 582 156 9 8 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.
· 34009 582 157 5 9 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.
· 34009 582 158 1 0 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.
· 34009 582 159 8 8 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.
· 34009 582 160 6 0 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.
· 34009 582 161 2 1 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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