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SALFLUAIR EASYHALER 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 06/01/2022
SALFLUAIR EASYHALER 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque dose délivrée (dose sortant de l’embout buccal) contient 476 microgrammes de propionate de fluticasone et 48 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).
Cela correspond à une dose mesurée 500 microgrammes de propionate de fluticasone et de 50 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).
Excipient(s) à effet notoire : 17 mg de lactose monohydraté par dose délivrée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour inhalation en inhalateur‑doseur (Easyhaler)
Poudre blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
SALFLUAIR EASYHALER est indiqué dans le traitement continu de l’asthme dans les situations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur agoniste β2 de longue durée d’action est justifiée :
· chez les patients dont l’asthme est insuffisamment contrôlé par des corticoïdes inhalés et un agoniste b2 de courte durée d’action à la demande.
ou
· chez les patients dont l’asthme est déjà contrôlé de façon adéquate par un corticoïde inhalé et un agoniste b2 de longue durée d’action.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
SALFLUAIR EASYHALER est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS est inférieur à 60 % de la valeur théorique (mesuré avant administration d’un bronchodilatateur) et des antécédents d’exacerbations répétées et qui présentent des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les patients doivent être informés que pour un bénéfice optimal, SALFLUAIR EASYHALER doit être utilisé tous les jours, même en l’absence de symptômes.
Les patients doivent être réévalués à intervalles réguliers par un médecin de façon à ce que le dosage de SALFLUAIR EASYHALER qu’ils reçoivent reste optimal et ne soit modifié que sur avis médical. La dose doit être ajustée à la dose minimale permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes. Si le contrôle des symptômes est maintenu avec le dosage le plus faible de l’association administrée deux fois par jour, la prochaine étape peut consister à essayer un corticoïde inhalé seul. Sinon, chez les patients ayant besoin d’un agoniste b2 de longue durée d’action, la posologie de SALFLUAIR EASYHALER peut être diminuée à une administration par jour si, selon le prescripteur, elle peut être adéquate pour maintenir le contrôle de l’asthme. En cas d’administration une fois par jour, si le patient a des antécédents de symptômes nocturnes, la dose doit être administrée le soir et si le patient a des antécédents de symptômes principalement diurnes, la dose doit être administrée le matin.
Les patients doivent recevoir le dosage de SALFLUAIR EASYHALER contenant la dose de propionate de fluticasone appropriée à la sévérité de leur maladie. Si un patient a besoin de dosages autres que le schéma posologique recommandé, des doses appropriées d’agoniste ß2 et/ou de corticoïde doivent être prescrites.
Doses recommandées :
Asthme
Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus :
Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 500 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour.
Un essai de courte durée de l’association salmétérol/propionate de fluticasone peut être envisagé en traitement de fond initial chez les adultes ou adolescents présentant un asthme persistant modéré (défini par la présence de symptômes diurnes, l’utilisation quotidienne d’un traitement de secours et une obstruction modérée à sévère des voies aériennes) chez lesquels un contrôle rapide de l’asthme est essentiel. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est d’une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 100 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour. Une fois le contrôle de l’asthme obtenu, il convient de réévaluer le traitement et d’envisager s’il peut être réduit à un corticoïde inhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrement durant la période de réduction du traitement.
Il n’a pas été établi de bénéfice évident par rapport au propionate de fluticasone inhalé utilisé seul en traitement de fond initial lorsqu’un ou deux des critères de sévérité sont absents. En général, les corticoïdes inhalés restent le traitement de première intention pour la majorité des patients. SALFLUAIR EASYHALER n’est pas destiné au traitement initial de l’asthme léger. Le dosage 50 microgrammes/100 microgrammes de l’association salmétérol/propionate de fluticasone ne convient pas aux adultes et enfants présentant un asthme sévère ; il est recommandé d’établir la dose appropriée du corticoïde inhalé avant de pouvoir utiliser une association fixe chez les patients atteints d’asthme sévère.
Pour les posologies qui ne peuvent pas être obtenues avec SALFLUAIR EASYHALER, des produits à base de salmétérol/propionate de fluticasone à d’autres dosages sont disponibles.
Population pédiatrique
SALFLUAIR EASYHALER ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
BPCO
Adultes :
Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 500 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour.
Populations particulières :
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de SALFLUAIR EASYHALER chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Mode d’administration
Voie inhalée.
Instructions pour l’utilisation correcte de SALFLUAIR EASYHALER :
L’inhalateur est un dispositif dépendant du débit inspiratoire, ce qui signifie que lorsque le patient inhale à travers l’embout buccal, le produit suit l’air inspiré dans les voies aériennes.
Remarque : il est important de recommander au patient :
· de lire attentivement le mode d’emploi dans la notice figurant dans chaque boîte de SALFLUAIR EASYHALER ;
· de maintenir l’inhalateur en position verticale en le tenant entre le pouce et l’index;
· d’agiter vigoureusement l’inhalateur de haut en bas 3 à 5 fois avant de l’actionner ;
· d’actionner (appuyer sur le déclencheur) l’inhalateur avant l’inhalation ;
· d’inspirer profondément à travers l’embout buccal pour garantir la délivrance d’une dose optimale dans les poumons ;
· de retenir sa respiration pendant au moins 5 secondes après l’inhalation ;
· de ne jamais expirer à travers l’embout buccal, car cela entraînerait une diminution de la dose délivrée. Dans ce cas, le patient doit tapoter l’embout buccal sur un plan de travail ou sur la paume de la main pour vider l’embout buccal, puis répéter la procédure d’administration ;
· de ne jamais actionner le dispositif plus d’une fois sans inhalation de la poudre. Dans ce cas, le patient doit tapoter l’embout buccal sur un plan de travail ou sur la paume de la main pour vider l’embout buccal, puis répéter la procédure d’administration ;
· de toujours replacer le capuchon (et, s’il est utilisé, de fermer l’étui) après utilisation pour prévenir un actionnement accidentel du dispositif (ce qui pourrait entraîner un sous‑dosage ou un surdosage lors de la prochaine utilisation) ;
· de se rincer la bouche à l’eau et/ou de se brosser les dents après avoir inhalé la dose d’entretien pour réduire le risque de candidose oropharyngée ;
· de ne jamais utiliser d’eau pour nettoyer l’inhalateur car la poudre est sensible à l’humidité ;
· de remplacer SALFLUAIR EASYHALER lorsque le compteur atteint zéro, même si de la poudre est encore visible dans l’inhalateur.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
SALFLUAIR EASYHALER ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes aigus de l’asthme qui nécessitent un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée. Les patients doivent être informés qu’ils doivent avoir en permanence à disposition leur inhalateur de secours en cas de crise d’asthme aiguë.
Le traitement par SALFLUAIR EASYHALER ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ni en cas d’aggravation significative de l’asthme ou de détérioration aiguë du contrôle de l’asthme.
Des événements indésirables graves liés à l’asthme et des exacerbations peuvent survenir pendant le traitement par SALFLUAIR EASYHALER. Les patients doivent être informés qu’ils doivent poursuivre le traitement mais consulter un médecin si les symptômes de l’asthme ne sont pas contrôlés ou s’aggravent après le début du traitement par SALFLUAIR EASYHALER.
Une augmentation du recours à des médicaments de secours (bronchodilatateurs d’action rapide et de courte durée d’action) pour soulager les symptômes ou une diminution de la réponse à ceux‑ci indique une détérioration du contrôle de l’asthme et le patient doit consulter un médecin.
Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l’asthme peut engager le pronostic vital et un bilan médical doit être réalisé en urgence. Une intensification de la corticothérapie doit être envisagée.
Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, une réduction progressive de la dose de SALFLUAIR EASYHALER peut être envisagée. Un suivi régulier des patients pendant la réduction du traitement est important. La dose minimale efficace de SALFLUAIR EASYHALER doit être utilisée (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints de BPCO présentant des exacerbations, une corticothérapie systémique est généralement indiquée ; par conséquent, les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas d’aggravation des symptômes pendant le traitement par SALFLUAIR EASYHALER.
Le traitement par SALFLUAIR EASYHALER ne doit pas être arrêté brutalement chez les patients asthmatiques en raison du risque d’exacerbation. La posologie doit être réduite progressivement sous surveillance médicale. Chez les patients atteints de BPCO, l’arrêt du traitement peut également être accompagné d’une décompensation symptomatique et doit se faire sous surveillance médicale.
Comme avec tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, SALFLUAIR EASYHALER doit être administré avec précaution chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire active ou latente ou des infections fongiques, virales ou d’autres infections respiratoires. Un traitement approprié doit être instauré rapidement s’il est indiqué.
Effets cardiovasculaires
Dans de rares cas, SALFLUAIR EASYHALER peut provoquer des arythmies, par exemple tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, et une diminution légère et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. SALFLUAIR EASYHALER doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des affections cardiovasculaires sévères ou des anomalies du rythme cardiaque et chez les patients présentant un diabète, une thyrotoxicose, une hypokaliémie non corrigée ou chez les patients ayant une prédisposition à l’hypokaliémie.
Hyperglycémie
De très rares cas d’augmentations de la glycémie (voir rubrique 4.8) ont été rapportés ; cela doit être pris en compte en cas de prescription chez des patients diabétiques.
Bronchospasme paradoxal
Comme avec les autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir, avec une augmentation immédiate des sibilances (sifflements) et une dyspnée (essoufflement) survenant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur d’action rapide et doit être traité immédiatement. Le traitement par SALFLUAIR EASYHALER doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un autre traitement doit être instauré si nécessaire.
Des effets indésirables dus à l’action pharmacologique des agonistes ß2, tels que tremblements, palpitations et céphalée, ont été rapportés, mais ils ont tendance à être transitoires et à diminuer avec la poursuite du traitement.
Effets systémiques des corticoïdes
Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticoïde inhalé, en particulier en cas de traitement de longue durée à doses élevées. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de survenir qu’avec une corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles sont notamment : syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, freinage surrénalien, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome et, plus rarement, un éventail d’effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez les enfants (voir la sous‑rubrique Population pédiatrique ci‑dessous pour des informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez les enfants et adolescents). Il est donc important que le patient soit suivi régulièrement et que la dose de corticoïde inhalé soit réduite à la dose minimale permettant le maintien d’un contrôle efficace de l’asthme.
Un traitement au long cours par corticoïdes inhalés à doses élevées peut entraîner un freinage surrénalien et une crise d’insuffisance surrénalienne aiguë. De très rares cas de freinage surrénalien et de crise d’insuffisance surrénalienne aiguë ont également été décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprise entre 500 et moins de 1 000 microgrammes. Les situations susceptibles de déclencher une crise d’insuffisance surrénalienne aiguë sont notamment un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la posologie. Les premiers signes sont généralement vagues et peuvent inclure anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalée, nausées, vomissement, hypotension, diminution du niveau de conscience, hypoglycémie et convulsions. Une couverture supplémentaire par corticoïdes systémiques doit être envisagée pendant les périodes de stress ou en cas d’intervention chirurgicale programmée.
Les bénéfices du traitement par le propionate de fluticasone inhalé doivent minimiser la nécessité d’une corticothérapie orale, mais le risque de diminution de la réserve surrénalienne peut persister pendant longtemps chez les patients traités antérieurement par des corticoïdes oraux. Par conséquent, des précautions particulières s’imposent pour le traitement de ces patients et la fonction cortico‑surrénalienne doit être contrôlée régulièrement. Ce risque peut également exister chez les patients ayant nécessité d'une corticothérapie d'urgence à dose élevée dans le passé. Cette possibilité d’une insuffisance résiduelle doit toujours être prise en compte dans les situations d’urgence et programmées susceptibles de générer un stress et une corticothérapie appropriée doit être envisagée. Le degré d’insuffisance surrénalienne peut nécessiter l’avis d’un spécialiste avant des interventions programmées.
Le ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration plasmatique de propionate de fluticasone. Son utilisation concomitante doit donc être évitée, sauf si le bénéfice potentiel pour le patient est supérieur au risque d’effets indésirables systémiques des corticoïdes. Il existe également un risque accru d’effets indésirables systémiques en cas d’association du propionate de fluticasone avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent être observés lors de l’utilisation de corticoïdes systémiques et locaux. Si un patient présente des symptômes tels que vision trouble ou d’autres troubles visuels, il est recommandé de l’adresser à un ophtalmologiste pour une évaluation des causes possibles, qui peuvent être une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) qui a été décrite après l’utilisation de corticoïdes systémiques et locaux.
Pneumonie chez les patients atteints de BPCO
Une augmentation de l’incidence de pneumonies, y compris de cas nécessitant une hospitalisation, a été observée chez des patients atteints de BPCO recevant des corticoïdes inhalés. Il existe des données indiquant une augmentation du risque de pneumonie avec l’augmentation de la dose de corticoïdes, mais cela n’a pas été démontré de façon concluante dans toutes les études.
Il n’existe pas de données cliniques concluantes concernant les différences intra‑classe du niveau de risque de pneumonie entre les différents corticoïdes inhalés.
Les médecins doivent rester vigilants au développement possible de pneumonies chez les patients présentant une BPCO, car les signes cliniques de ces infections sont similaires aux symptômes d’une exacerbation de la BPCO.
Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients atteints de BPCO sont le tabagisme, un âge avancé, un indice de masse corporelle (IMC) faible et une BPCO sévère.
Interactions avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’administration concomitante de kétoconazole par voie générale augmente significativement l’exposition systémique au salmétérol. Cela peut entraîner une augmentation de l’incidence d’effets systémiques (par exemple allongement de l’intervalle QTc et palpitations). L’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru éventuel d’effets indésirables systémiques du traitement par le salmétérol (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Les enfants et adolescents âgés de moins de 16 ans recevant des doses élevées de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1 000 microgrammes/jour) peuvent présenter un risque particulier. Des effets systémiques peuvent survenir, en particulier en cas de traitement de longue durée à doses élevées. Les effets systémiques possibles sont notamment : syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, freinage surrénalien, crise d’insuffisance surrénalienne aiguë et retard de croissance chez les enfants et adolescents, et, plus rarement, un éventail d’effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité. Il convient d’envisager d’adresser l’enfant ou l’adolescent à un pneumo‑pédiatre.
Il est recommandé de contrôler régulièrement la taille des enfants recevant un traitement au long cours par un corticoïde inhalé. La dose du corticoïde inhalé doit être réduite à la dose minimale permettant de maintenir un contrôle efficace de l’asthme.
Excipients
SALFLUAIR EASYHALER contient jusqu’à 17,1 mg de lactose par dose. Cette quantité ne provoque généralement pas de problèmes chez les patients présentant une intolérance au lactose. L’excipient lactose contient de faibles quantités de protéines de lait, qui peuvent provoquer des réactions allergiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’utilisation concomitante d’autres médicaments à base de ß‑adrénergiques peut avoir un effet additif.
Propionate de fluticasone
Dans les circonstances normales, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après une inhalation sont faibles en raison de l’effet de premier passage important et de la clairance systémique élevée médiée par le CYP3A4 dans l’intestin et le foie.
Par conséquent, des interactions cliniquement significatives du propionate de fluticasone avec d’autres médicaments sont peu probables.
Dans une étude d’interactions menée chez des volontaires sains avec le propionate de fluticasone administré par voie nasale, le ritonavir (un inhibiteur très puissant du CYP3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour a augmenté de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui a entraîné des diminutions notables de la cortisolémie. Il n’existe pas d’informations sur cette interaction pour le propionate de fluticasone inhalé, mais une augmentation notable de ses concentrations plasmatiques est prévisible. Des cas de syndrome de Cushing et de freinage surrénalien ont été rapportés. Cette association doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque accru d’effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes.
Dans une petite étude menée chez des volontaires sains, le kétoconazole, un inhibiteur un peu moins puissant du CYP3A, a augmenté de 150 % l’exposition systémique au propionate de fluticasone après une inhalation unique. Cela a entraîné une diminution plus importante de la cortisolémie qu’après l’administration de propionate de fluticasone seul. Il est également attendu que l’administration concomitante d’autres inhibiteurs du CYP3A, tels que l’itraconazole et les médicaments à base de cobicistat, et d’inhibiteurs modérés du CYP3A tels que l’érythromycine, augmente l’exposition systémique au propionate de fluticasone et le risque d’effets indésirables systémiques. Ces associations doivent être évitées, sauf si le bénéfice est supérieur au risque accru potentiel d’effets indésirables systémiques des corticoïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés afin que les effets indésirables systémiques des corticoïdes puissent être détectés.
Salmétérol
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative de l’exposition plasmatique au salmétérol (augmentation de 1,4 fois de la Cmax et de 15 fois de l’ASC). Cela peut entraîner une augmentation de l’incidence d’autres effets systémiques du salmétérol (par exemple allongement de l’intervalle QTc et palpitations) par rapport à l’administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).
Il n’a pas été observé d’effets cliniquement significatifs sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L’administration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné d’allongement de la demi‑vie d’élimination du salmétérol ni augmenté l’accumulation de salmétérol après des administrations répétées.
L’administration concomitante de kétoconazole doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru éventuel d’effets indésirables systémiques du salmétérol. Il existe probablement un risque comparable d’interactions avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, télithromycine, ritonavir).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une augmentation faible mais non statistiquement significative de l’exposition au salmétérol (augmentation de 1,4 fois de la Cmax et de 1,2 fois de l’ASC). L’administration concomitante avec l’érythromycine n’a pas entraîné d’effets indésirables graves.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique pour le fœtus ou le nouveau‑né du salmétérol et du propionate de fluticasone. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après l’administration d’agonistes ß2 et de glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).
L’utilisation de SALFLUAIR EASYHALER pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur aux risques éventuels pour le fœtus.
Chez la femme enceinte, il convient d’utiliser la dose minimale efficace de propionate de fluticasone permettant de maintenir un contrôle adéquat de l’asthme.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone et de leurs métabolites n’est pas connu.
Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate de fluticasone et leurs métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes.
Un risque pour les nouveau‑nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec SALFLUAIR EASYHALER en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données chez l’être humain. Cependant, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
SALFLUAIR EASYHALER contenant du salmétérol et du propionate de fluticasone, le type et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des composés peuvent être attendus. Il n’est pas observé d’effets indésirables supplémentaires après l’administration concomitante des deux composés.
Les effets indésirables qui ont été associés au salmétérol et au propionate de fluticasone sont présentés ci‑dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences ont été déterminées à partir des données d’études cliniques. L’incidence dans le groupe placebo n’a pas été prise en compte.
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Classe de systèmes d’organes |
Effet indésirable |
Fréquence |
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Infections et infestations |
Candidose buccale et pharyngée |
Fréquent |
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Pneumonie (chez les patients atteints de BPCO) |
Fréquent1,3,5 |
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Bronchite |
Fréquent1,3 |
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Candidose œsophagienne |
Rare |
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Affections du système immunitaire |
Réactions d’hypersensibilité avec les manifestations suivantes : |
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Réactions cutanées d’hypersensibilité |
Peu fréquent |
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Angiœdème (essentiellement œdème facial et oropharyngé) |
Rare |
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Symptômes respiratoires (dyspnée) |
Peu fréquent |
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Symptômes respiratoires (bronchospasme) |
Rare |
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Réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactique |
Rare |
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Affections endocriniennes |
Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, freinage surrénalien, retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse |
Rare4 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypokaliémie |
Fréquent3 |
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Hyperglycémie |
Peu fréquent4 |
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Affections psychiatriques |
Anxiété |
Peu fréquent |
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Troubles du sommeil |
Peu fréquent |
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Modifications du comportement, incluant hyperactivité psychomotrice et irritabilité (principalement chez les enfants) |
Rare |
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|
Dépression, agressivité (principalement chez les enfants) |
Fréquence indéterminée |
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Affections du système nerveux |
Céphalée |
Très fréquent1 |
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Tremblement |
Peu fréquent |
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Affections oculaires |
Cataracte |
Peu fréquent |
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Glaucome |
Rare4 |
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Vision trouble (voir également rubrique 4.4) |
Fréquence indéterminée |
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Affections cardiaques |
Palpitations |
Peu fréquent |
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Tachycardie |
Peu fréquent |
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Arythmies (incluant tachycardie supraventriculaire et extrasystoles) |
Rare |
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Fibrillation auriculaire |
Peu fréquent |
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|
Angor |
Peu fréquent |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rhinopharyngite |
Très fréquent2,3 |
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Irritation de la gorge |
Fréquent |
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Enrouement/dysphonie |
Fréquent |
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Sinusite |
Fréquent1,3 |
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Bronchospasme paradoxal |
Rare4 |
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Affections de la peau et du tissu sous‑cutané |
Contusions |
Fréquent1,3 |
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Affections musculo‑squelettiques et systémiques |
Crampes musculaires |
Fréquent |
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Fractures traumatiques |
Fréquent1,3 |
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Arthralgies |
Fréquent |
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Myalgies |
Fréquent |
· Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.
· Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.
· Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude menée dans la BPCO.
· Voir rubrique 4.4.
· Voir rubrique 5.1.
Description de certains effets indésirables
Des effets indésirables dus à l’action pharmacologique des agonistes ß2, tels que tremblements, palpitations et céphalée, ont été rapportés, mais ils ont tendance à être transitoires et à diminuer avec la poursuite du traitement.
Comme avec les autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir, avec une augmentation immédiate des sibilances et de la dyspnée après l’administration. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur d’action rapide et doit être traité immédiatement. Le traitement par SALFLUAIR EASYHALER doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un autre traitement doit être instauré si nécessaire.
Du fait du composant propionate de fluticasone, un enrouement et une candidose (muguet) buccale et pharyngée et, rarement, œsophagienne, peuvent survenir chez certains patients. L’enrouement et l’incidence de candidose buccale et pharyngée peuvent être diminués par le rinçage de la bouche à l’eau et/ou le brossage des dents après l’utilisation du produit. Les candidoses buccales et pharyngées symptomatiques peuvent être traitées avec un antifongique topique tout en poursuivant le traitement par SALFLUAIR EASYHALER.
Population pédiatrique
Les effets systémiques possibles sont notamment : syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, freinage surrénalien et retard de croissance chez les enfants et adolescents (voir rubrique 4.4). Les enfants peuvent également présenter une anxiété, des troubles du sommeil et des modifications du comportement, incluant hyperactivité et irritabilité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Les signes et symptômes d’un surdosage de salmétérol sont des sensations vertigineuses, des augmentations de la pression artérielle systolique, un tremblement, une céphalée et une tachycardie. Si le traitement par SALFLUAIR EASYHALER doit être arrêté en raison d’un surdosage du composant agoniste ß du médicament, l’administration d’une corticothérapie de substitution appropriée doit être envisagée. De plus, une hypokaliémie peut survenir et la kaliémie doit donc être surveillée. Une recharge potassique doit être envisagée.
Surdosage aigu : l’inhalation aiguë de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées peut entraîner un freinage transitoire de la fonction surrénalienne. Cela ne nécessite pas de mesure d’urgence car la fonction surrénalienne est récupérée en quelques jours, comme cela peut être vérifié par les mesures de la cortisolémie.
Surdosage chronique de propionate de fluticasone inhalé : la réserve surrénalienne doit être surveillée et une corticothérapie systémique peut être nécessaire. Après la stabilisation, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Voir la rubrique 4.4 : risque de freinage surrénalien.
En cas de surdosage aigu comme chronique de propionate de fluticasone, le traitement par SALFLUAIR EASYHALER doit être poursuivi à une posologie appropriée pour le contrôle des symptômes.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
SALFLUAIR EASYHALER contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, qui ont des modes d’action différents. Les mécanismes d’action de chaque médicament sont expliqués ci‑dessous.
Salmétérol
Le salmétérol est un agoniste ß2 sélectif de longue durée d’action (12 heures) possédant une longue chaîne latérale qui se lie à l’exo‑site du récepteur.
Le salmétérol confère une plus longue durée de bronchodilatation, durant au moins 12 heures, que les agonistes ß2 de courte durée d’action conventionnels utilisés aux doses recommandées.
Propionate de fluticasone
Le propionate de fluticasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti‑inflammatoire dans les poumons entraînant une diminution des symptômes et des exacerbations de l’asthme, avec des effets indésirables moindres qu’en cas d’administration systémique de corticoïdes.
Efficacité et sécurité clinique
Les études présentées ci‑dessous ont été menées avec un médicament autorisé précédemment. Les études n’ont pas été menées avec SALFLUAIR EASYHALER.
Etudes cliniques dans l’asthme
Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) a été menée chez 3 416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant pour comparer la sécurité et l'efficacité de l’association salmétérol/propionate de fluticasone (PF) à celles d’un corticoïde inhalé seul (PF) afin de déterminer si les objectifs de la prise en charge de l'asthme pouvaient être atteints. La posologie était augmentée toutes les 12 semaines jusqu’à ce qu’un contrôle total** soit obtenu ou que la dose maximale du médicament expérimental soit atteinte. L’étude GOAL a montré que les patients obtenant un contrôle de l’asthme étaient plus nombreux dans le groupe traité par le salmétérol/PF que dans le groupe traité par un corticoïde inhalé seul et que ce contrôle était atteint avec une dose plus faible de corticoïde.
* Un bon contrôle de l’asthme a été atteint plus rapidement avec le salmétérol/PF qu’avec le CI seul. La durée de traitement nécessaire pour que 50 % des patients atteignent leur première semaine de bon contrôle de l’asthme était de 16 jours dans le groupe salmétérol/PF versus 37 jours dans le groupe CI seul. Dans le sous‑groupe de patients asthmatiques naïfs de corticoïdes, le délai jusqu’à une semaine de bon contrôle de l’asthme était de 16 jours avec le traitement par salmétérol/PF versus 23 jours après le traitement par CI seul.
Les résultats globaux de l’étude ont montré ce qui suit :
|
Pourcentage de patients obtenant un bon contrôle (BC)* et un contrôle total (CT)** de l’asthme sur une période de 12 mois |
||||
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Traitement avant l’étude |
Salmétérol/PF |
PF |
||
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BC |
CT |
BC |
CT |
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|
Pas de CI (agonistes ß2 de courte durée d’action [SABA] seuls) |
78 % |
50 % |
70 % |
40 % |
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CI à faible dose (≤ 500 microgrammes de dipropionate de béclométasone [BDP] ou équivalent par jour) |
75 % |
44 % |
60 % |
28 % |
|
CI à dose moyenne (500 à 1 000 microgrammes de BDP ou équivalent par jour) |
62 % |
29 % |
47 % |
16 % |
|
Résultats combinés des trois niveaux de traitement |
71 % |
41 % |
59 % |
28 % |
* Bon contrôle de l’asthme : score d’évaluation des symptômes > 1 pendant ≤ 2 jours (un score de 1 correspond à « présence de symptômes pendant une courte période au cours de la journée »), utilisation d’un SABA pendant ≤ 2 jours et ≤ 4 fois par semaine, débit expiratoire de pointe le matin ≥ 80 % de la valeur théorique, pas de réveils nocturnes, pas d’exacerbations et pas d’effets indésirables nécessitant une modification du traitement.
** Contrôle total de l’asthme : absence de symptômes, pas d’utilisation d’un SABA, débit expiratoire de pointe le matin ≥ 80 % de la valeur théorique, pas de réveils nocturnes, pas d’exacerbations et pas d’effets indésirables nécessitant une modification du traitement.
Les résultats de cette étude semblent indiquer que l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/100 microgrammes deux fois par jour peut être envisagée en traitement de fond initial chez les patients présentant un asthme persistant modéré pour lesquels un contrôle rapide de l’asthme est jugé essentiel.
Une étude randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, a été menée chez 318 patients âgés de 18 ans et plus présentant un asthme persistant afin d’évaluer la sécurité et la tolérance de l’administration de deux inhalations de salmétérol/PF deux fois par jour (dose double) pendant deux semaines. L’étude a montré que le doublement de la fréquence d’inhalation de chaque dosage de salmétérol/PF pendant une durée allant jusqu’à 14 jours entraînait une faible augmentation des effets indésirables liés à l’agoniste β (tremblement : 1 patient [1 %] versus 0, palpitations : 6 [3 %] versus 1 [<1 %], crampes musculaires : 6[3 %] versus 1 [<1 %]) et une incidence comparable des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (par exemple candidose buccale : 6 [6 %] versus 16 [8 %], enrouement : 2 [2 %] versus 4 [2 %]) par rapport à une inhalation deux fois par jour. La faible augmentation des effets indésirables liés à l’agoniste ß doit être prise en compte si le médecin envisage de doubler la dose de SALFLUAIR EASYHALER chez des patients adultes nécessitant une intensification de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu’à 14 jours).
Etudes cliniques menées dans la BPCO
L’étude TORCH était une étude de 3 ans visant à évaluer l’effet du traitement par salmétérol/PF 50/500 microgrammes deux fois par jour, salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour, PF 500 microgrammes deux fois par jour ou placebo sur la mortalité de toute cause chez des patients présentant une BPCO. Des patients atteints de BPCO ayant à l’inclusion un VEMS (avant bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir le traitement en double aveugle. Pendant l’étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO, à l’exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d’action et des corticothérapies systémiques au long cours. Le statut de survie à 3 ans était déterminé chez tous les patients, qu’ils aient ou non arrêté le traitement à l’étude. Le critère d’évaluation principal était la réduction de la mortalité de toute cause à 3 ans avec le salmétérol/PF par rapport au placebo.
|
|
Placebo N = 1 524 |
Salmétérol 50 N = 1 521 |
FP 500 N = 1 534 |
Salmétérol/FP 50/500 N = 1 533 |
|
Mortalité de toute cause à 3 ans |
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|
Nombre de décès (%) |
231 (15,2 %) |
205 (13,5 %) |
246 (16,0 %) |
193 (12,6 %) |
|
Risque relatif versus placebo (IC) |
S/O |
0,879 |
1,060 |
0,825 |
|
Risque relatif salmétérol/PF 50/500 versus autres composants (CI) |
S/O |
0,932 |
0,774 |
S/O |
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1. Valeur p non significative après ajustement prenant en compte deux analyses intermédiaires de la comparaison des résultats du critère d’efficacité principal ‑ test du log‑rank stratifié en fonction du statut de tabagisme. |
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Par rapport au placebo, il a été observé une tendance à une amélioration de la survie chez les patients traités par le salmétérol/PF pendant 3 ans, mais la différence n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (p ≤ 0,05).
Les pourcentages de patients décédés de causes liées à la BPCO au cours des 3 ans étaient de 6,0 % dans le groupe placebo, 6,1 % dans le groupe salmétérol, 6,9 % dans le groupe PF et 4,7 % dans le groupe salmétérol/PF.
Le nombre annuel moyen d’exacerbations modérées à sévères était significativement réduit avec le salmétérol/PF par rapport au salmétérol, au PF et au placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/PF de 0,85 versus 0,97 dans le groupe salmétérol, 0,93 dans le groupe PF et 1,13 dans le groupe placebo). Cela se traduit par une réduction du taux d’exacerbations modérées à sévères de 25 % (IC à 95 % : 19 % ; 31 % ; p < 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC à 95 % : 5 % ; 19 %, p = 0,002) et de 9 % par rapport au PF (IC à 95 % : 1 % ; 16 %, p = 0,024). Par rapport au placebo, le salmétérol et le propionate de fluticasone ont induit des réductions significatives des taux d'exacerbations de respectivement 15 % (IC à 95 % : 7 % ; 22 % ; p < 0,001) et 18 % (IC à 95 % : 11 % ; 24 % ; p < 0,001).
La qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide du questionnaire de l’hôpital St George sur les problèmes respiratoires (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), a été améliorée par tous les traitements actifs par rapport au placebo. L’amélioration moyenne sur trois ans avec le salmétérol/PF était de ‑3,1 points par rapport au placebo (IC à 95 % : ‑4,1 ; ‑2,1 ; p < 0,001), de ‑2,2 points par rapport au salmétérol (p < 0,001) et de ‑1,2 points par rapport au propionate de fluticasone (p = 0,017). Une diminution de 4 points est considérée comme cliniquement pertinente.
La probabilité sur 3 ans estimée de développement d’une pneumonie rapportée comme événement indésirable était de 12,3 % avec le placebo, 13,3 % avec le salmétérol, 18,3 % avec le propionate de fluticasone et 19,6 % avec le salmétérol/PF (rapport des risques pour le salmétérol/PF versus placebo : 1,64, IC à 95 % : 1,33 ; 2,01, p < 0,001). Il n’a pas été observé d’augmentation des décès liés à des pneumonies ; le nombre de décès survenus pendant le traitement ayant été évalués comme ayant pour principale cause une pneumonie était de 7 avec le placebo, 9 avec le salmétérol, 13 avec le propionate de fluticasone et 8 avec le salmétérol/PF. Il n’a pas été observé de différence significative dans la probabilité de fractures (placebo 5,1 %, salmétérol 5,1 %, PF 5,4 % et salmétérol/PF 6,3 % ; risque relatif salmétérol/PF versus placebo : 1,22, IC à 95 % : 0,87 ; 1,72, p = 0,248).
Des études cliniques contrôlées contre placebo d’une durée de 6 et 12 mois ont montré que l’utilisation régulière de salmétérol/PF 50/500 microgrammes améliore la fonction pulmonaire et diminue la dyspnée et l’utilisation de traitements symptomatiques.
Les études SCO40043 et SCO100250 étaient des études randomisées en double aveugle, en groupes parallèles, menées selon le même plan expérimental, visant à comparer l’effet du salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour (dose non autorisée dans l’Union européenne dans le traitement de la BPCO) à celui du salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour sur le taux annuel d’exacerbations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCO ayant un VEMS < 50 % de la valeur théorique et des antécédents d’exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie et/ou une antibiothérapie orales ou une hospitalisation.
Les études comportaient une période de pré‑inclusion de 4 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu le salmétérol/PF 50/250 microgrammes en ouvert pour standardiser le traitement pharmacologique de la BPCO et stabiliser la maladie avant la randomisation pour recevoir le traitement à l’étude en aveugle pendant 52 semaines. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe de traitement par le salmétérol/PF 50/250 (population ITT totale, n = 776) ou par le salmétérol (population ITT totale, n = 778). Avant la période de pré‑inclusion, les patients devaient arrêter d’utiliser leurs traitements antérieurs de la BPCO, à l’exception des bronchodilatateurs de courte durée d’action. L'utilisation concomitante de bronchodilatateurs de longue durée d'action inhalés (agonistes β2 et anticholinergiques), d’associations d'ipratropium/salbutamol, d’agonistes β2 oraux et de préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes et les antibiotiques oraux étaient autorisés pour le traitement d’urgence des exacerbations de la BPCO, avec des recommandations spécifiques pour leur utilisation. Pendant toute la durée des études, les patients utilisaient le salbutamol en traitement à la demande.
Les résultats des deux études ont montré que le traitement par le salmétérol/PF 50/250 induisait un taux annuel significativement plus faible d’exacerbations modérées/sévères de la BPCO par rapport au salmétérol (SCO40043 : 1,06 et 1,53 par patient par an respectivement, rapport des taux : 0,70, IC à 95 % : 0,58 ; 0,83, p < 0,001 ; SCO100250 : 1,10 et 1,59 par patient par an respectivement, rapport des taux : 0,70, IC à 95 % : 0,58 ; 0,83, p < 0,001). Les résultats des critères d'efficacité secondaires (délai jusqu’à la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale et VEMS le matin pré‑dose) étaient significativement en faveur du salmétérol/FP 50/250 microgrammes deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les profils d’événements indésirables étaient similaires, à l'exception d'une incidence plus élevée de pneumonies et d’effets indésirables locaux connus (candidose et dysphonie) dans le groupe salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour que dans le groupe traité par le salmétérol. Des événements indésirables liés à une pneumonie ont été rapportés chez 55 patients (7 %) du groupe salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour et 25 patients (3 %) du groupe salmétérol. L’incidence plus élevée des pneumonies rapportées avec le salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur que celle rapportée après le traitement par le salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour dans l’étude TORCH.
Asthme
The Salmeterol Multi‑center Asthma Research Trial (SMART)
L’étude Salmeterol Multi‑center Asthma Research Trial (SMART) était une étude de 28 semaines menée aux États‑Unis pour évaluer la sécurité du salmétérol par rapport au placebo ajouté au traitement habituel chez des patients adultes et adolescents. Bien qu’il n’ait pas été observé de différences significatives dans les résultats du critère d’évaluation principal composite (nombre de décès de cause respiratoire et d’événements indésirables respiratoires engageant le pronostic vital), l’étude a montré une augmentation significative des décès liés à l’asthme chez les patients recevant le salmétérol (13 décès sur 13 176 patients traités par le salmétérol versus 3 décès sur 13 179 patients recevant le placebo). L’étude n’était pas conçue pour évaluer l’effet de l’utilisation concomitante d’un corticoïde inhalé et 47 % seulement des patients mentionnaient l’utilisation de CI au moment de l’inclusion.
Sécurité et efficacité du salmétérol/PF versus PF seul dans le traitement de l’asthme
Deux études multicentriques de 26 semaines ont été menées pour comparer la sécurité et l’efficacité du salmétérol/PF versus PF seul : l’une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chez des enfants âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Les patients inclus dans les deux études présentaient un asthme persistant modéré à sévère avec des antécédents d’hospitalisations liées à l’asthme ou d’exacerbations de l’asthme au cours de l’année précédente. L’objectif principal de chaque étude était de déterminer si un bronchodilatateur de longue durée d’action (LABA) (salmétérol/PF) ajouté au traitement par un CI était non inférieur au CI (propionate de fluticasone) seul en termes de risque d’événements graves liés à l’asthme (hospitalisation liée à l’asthme, intubation endotrachéale et décès). Un objectif d’efficacité secondaire de ces études était d'évaluer si l'association CI/LABA (salmétérol/PF) était supérieure au traitement par un CI seul (PF) en termes d’exacerbations sévères de l’asthme (définies comme une aggravation de l’asthme nécessitant une corticothérapie systémique pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une consultation dans un service des urgences dues à l’aggravation de l’asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique).
Au total, 11 679 patients et 6 208 patients respectivement ont été randomisés et ont reçu le traitement dans les études AUSTRI et VESTRI. Pour le critère principal d’évaluation de la sécurité, la non‑infériorité a été atteinte dans les deux études (voir le tableau ci‑dessous).
Evénements graves liés à l’asthme dans les études AUSTRI et VESTRI de 26 semaines
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AUSTRI |
VESTRI |
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|
Salmétérol/PF (n = 5 834) |
PF seul (n = 5 845) |
Salmétérol/PF (n = 3 107) |
PF seul (n = 3 101) |
|
|
Critère composite (hospitalisation liée à l’asthme, intubation endotrachéale ou décès) |
34 (0,6 %) |
33 (0,6 %) |
27 (0,9 %) |
21 (0,7 %) |
|
Risque relatif salmétérol/PF versus PF (IC à 95 %) |
1,029 (0,638 ; 1,662)a |
|
1,285 (0,726 ; 2,272)b |
|
|
Décès |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
Hospitalisation liée à l’asthme |
34 |
33 |
27 |
21 |
|
intubation endotrachéale |
0 |
2 |
0 |
0 |
· a La non‑infériorité était conclue si la limite supérieure de l’IC à 95 % estimée pour le risque relatif était inférieure à 2,0.
· b La non‑infériorité était conclue si la limite supérieure de l’IC à 95 % estimée pour le risque relatif était inférieure à 2,675.
Pour le critère d’évaluation secondaire de l’efficacité, il a été observé dans les deux études une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dans l’étude AUSTRI:
|
|
AUSTRI |
VESTRI |
||
|
Salmétérol/PF (n = 5 834) |
PF seul (n = 5 845) |
Salmétérol/PF (n = 3 107) |
PF seul (n = 3 101) |
|
|
Nombre de patients ayant présenté une exacerbation de l’asthme |
480 (8 %) |
597 (10 %) |
265 (9 %) |
309 (10 %) |
|
Risque relatif salmétérol/PF versus PF (IC à 95 %) |
0,787 (0,698 ; 0,888) |
0,859 (0,729 ; 1,012) |
||
Population pédiatrique
L’utilisation de SALFLUAIR EASYHALER chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’est pas recommandée. La sécurité et l’efficacité de SALFLUAIR EASYHALER dans cette population jeune n’ont pas été établies.
Utilisation pendant la grossesse de médicaments contenant du propionate de fluticasone pour le traitement de l’asthme
Une étude de cohorte épidémiologique observationnelle rétrospective a été menée en utilisant des dossiers médicaux électroniques au Royaume‑Uni pour évaluer le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après une exposition pendant le premier trimestre au propionate de fluticasone seul et au salmétérol/propionate de fluticasone administrés par voie inhalée par rapport aux corticoïdes inhalés ne contenant pas de propionate de fluticasone. Cette étude ne comportait pas de placebo comparateur.
Dans la cohorte de 5 362 patientes asthmatiques exposées aux CI pendant le premier trimestre de grossesse, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; dans la cohorte de 1 612 patientes (30 %) exposées au PF ou au salmétérol/PF, 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les odds ratios ajustés pour les MCM diagnostiquées à un an étaient de 1,1 (IC à 95 % : 0,5 ; 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré exposées au PF par rapport aux femmes exposées à des CI ne contenant pas de PF et de 1,2 (IC à 95 % : 0,7 ; 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Il n’a pas été identifié de différence dans le risque de MCM après une exposition au PF seul ou au salmétérol/PF pendant le premier trimestre de grossesse. Les risques absolus de MCM dans les strates définies en fonction de la sévérité de l’asthme allaient de 2,0 à 2,9 pour 100 grossesses exposées au PF, ce qui est comparable aux résultats d’une étude des données portant sur 15 840 grossesses non exposées à des traitements antiasthmatiques dans la General Practice Research Database (2,8 MCM pour 100 grossesses).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant peuvent être considérées séparément.
Salmétérol
Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les concentrations plasmatiques ne permettent pas de prédire les effets thérapeutiques.
De plus, il n’existe que des données limitées sur la pharmacocinétique du salmétérol en raison de la difficulté technique du dosage du médicament dans le plasma, étant donné les faibles concentrations plasmatiques (environ 200 picogrammes/ml ou moins) qui sont observées après une inhalation aux doses thérapeutiques.
Propionate de fluticasone
Après administration d’une dose unique de propionate de fluticasone par voie inhalée chez des volontaires sains, la biodisponibilité absolue varie de 5 % à 11 % environ de la dose nominale selon le dispositif d’inhalation utilisé. Une exposition systémique plus faible au propionate de fluticasone inhalé a été observée chez les patients atteints d’asthme ou de BPCO.
L’absorption dans la circulation systémique a lieu essentiellement au niveau pulmonaire ; elle est rapide dans un premier temps, puis plus lente. Le reste de la dose inhalée peut être avalé, mais ne contribue que de façon minimale à l’exposition systémique en raison de la faible solubilité dans l’eau et de l’effet de premier passage, résultant en une biodisponibilité orale inférieure à 1 %. L’exposition systémique augmente de façon linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée.
L’élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (1 150 mL/mn), un volume de distribution à l’état d’équilibre important (environ 300 L) et une demi‑vie terminale d’environ 8 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.
Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. La principale voie métabolique est la transformation en un métabolite acide carboxylique inactif par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D’autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fèces.
La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose sont éliminés dans les urines, essentiellement sous forme de métabolites. La majeure partie de la dose est éliminée dans les fèces sous forme de métabolites et de médicament non métabolisé.
Population pédiatrique
L’utilisation de SALFLUAIR EASYHALER chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’est pas recommandée. La sécurité et l’efficacité de SALFLUAIR EASYHALER dans cette population jeune n’ont pas été établies.
Profil pharmacocinétique de SALFLUAIR EASYHALER
La pharmacocinétique de SALFLUAIR EASYHALER 50/500 microgrammes a été évaluée dans une étude en le comparant à un autre médicament inhalé en association fixe autorisé contenant les mêmes substances actives, le salmétérol et le propionate de fluticasone. L’exposition systémique (sécurité) et le dépôt pulmonaire (efficacité) ont été considérés comme équivalents entre les produits pour les deux substances actives.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de reproduction effectuées chez l’animal, l’administration de glucocorticoïdes a induit des malformations (fente palatine, malformations osseuses). Cependant, les résultats de ces études chez l’animal ne semblent pas pertinents pour l’homme en cas d’administration des doses recommandées. Les études du salmétérol effectuées chez l’animal n'ont mis en évidence une toxicité embryonnaire et fœtale qu’à des niveaux d’exposition élevés. Après l’administration concomitante des deux substances actives chez le rat, il a été observé une incidence plus élevée de transposition de l’artère ombilicale et d’ossification incomplète de l’os occipital aux doses associées aux anomalies induites par les glucocorticoïdes connues. Il n’a pas été observé de potentiel génotoxique du xinafoate de salmétérol ou du propionate de fluticasone.
Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).
Après première ouverture du sachet en aluminium : 2 mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25 C, à l’abri de l’humidité.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
L’inhalateur de poudre multidose est composé de sept pièces en plastique et d'un ressort en acier inoxydable. Les matières plastiques de l’inhalateur sont : polytéréphtalate de butylène, polyéthylène basse densité, polycarbonate, styrène‑butadiène, polypropylène. L’inhalateur est emballé dans un sachet en aluminium scellé et conditionné avec ou sans étui (polypropylène et élastomère thermoplastique) dans une boîte en carton.
Présentations :
1, 2 ou 3 inhalateurs contenant 60 doses, avec ou sans étui.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ORIONINTIE 1
02200 ESPOO
FINLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 756 9 9 : 1 inhalateur contenant 60 doses.
· 34009 550 635 1 3 : 2 inhalateurs contenant 60 doses.
· 34009 550 635 2 0 : 3 inhalateurs contenant 60 doses.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
|
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