ANSM - Mis à jour le : 31/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DAPTOMYCINE TILLOMED 500 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Daptomycine........................................................................................................................ 500 mg

Pour un flacon de poudre.

Après reconstitution avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), 1 mL contient 50 mg de daptomycine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée jaune clair à marron clair (libre ou sous forme agglomérée).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DAPTOMYCINE TILLOMED est indiqué dans le traitement des infections suivantes (voi rubriques 4.4 et 5.1).

· Chez l’adulte et les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).

· Chez l’adulte présentant une endocardite infectieuse (EI) du cœur droit due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d’utiliser la daptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne du micro-organisme et de l’avis d’un expert (voir rubriques 4.4 et 5.1).

· Chez l’adulte et l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA). Chez l’adulte, la daptomycine devra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée à une EID ou à une IcPTM, tandis que chez l’enfant, la daptomycine devra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée à une IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1). En cas d’infections mixtes polymicrobiennes pouvant comporter des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, la daptomycine doit être associée à un ou plusieurs antibactérien(s) approprié(s).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Des études cliniques ont été menées chez des patients recevant de la daptomycine en perfusion d’une durée de 30 minutes au minimum. Il n’existe pas d’expérience clinique chez des patients recevant de la daptomycine en injection de 2 minutes. Ce mode d’administration a été étudié uniquement chez le volontaire sain. Cependant, il n’a pas été constaté de différences cliniquement importantes de la pharmacocinétique et du profil de sécurité de la daptomycine comparativement à des doses identiques administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Posologie

Adultes

· IcPTM sans BSA concomitante : la daptomycine 4 mg/kg est administrée une fois toutes les 24 heures, pendant 7 à 14 jours ou jusqu’à résolution de l’infection (voir rubrique 5.1).

· IcPTM associée à une BSA concomitante : la daptomycine 6 mg/kg est administrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. Une durée de traitement supérieure à 14 jours peut être nécessaire, en fonction du risque de complications estimé pour chaque patient.

· EID due à Staphylococcus aureus, connue ou suspectée : la daptomycine 6 mg/kg est administrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. La durée du traitement doit être en accord avec les recommandations officielles disponibles.

La daptomycine est administrée par voie intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). La daptomycine ne doit pas être administrée plus d’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés à l’initiation et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.

Compte tenu de l’expérience clinique limitée (voir tableau et notes ci-dessous), la daptomycine doit être utilisée chez les patients adultes présentant une atteinte de la fonction rénale quel que soit son degré (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 mL/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénale et les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le schéma posologique de daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Adaptations de doses chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale en fonction de l’indication et de la clairance de la créatinine.

Indication	Clairance de la créatinine	Dose recommandée	Commentaires
IcPTM sans BSA	≥ 30 mL/min	4 mg/kg une fois par jour	Voir rubrique 5.1
	< 30 mL/min	4 mg/kg toutes les 48 heures	(1, 2)
EID ou IcPTM associée à une BSA	≥ 30 mL/min	6 mg/kg une fois par jour	Voir rubrique 5.1
	< 30 mL/min	6 mg/kg toutes les 48 heures	(1, 2)
IcPTM = infections compliquées de la peau et des tissus mous ; BSA = bactériémie à S. aureus (1) La sécurité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle posologique n’ont pas été évaluées dans des études cliniques contrôlées et la recommandation est basée sur des études de pharmacocinétique et sur des résultats de modélisation (voir rubriques 4.4 et 5.2). (2) Les mêmes ajustements posologiques, basés sur des données de pharmacocinétique chez des volontaires incluant des résultats de modélisation pharmacocinétique, sont recommandés pour les patients adultes sous hémodialyse (HD) ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Lorsque cela est possible, DAPTOMYCINE TILLOMED doit être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de dose n’est requise en cas d’administration de daptomycine à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh B) (voir rubrique 5.2). On ne dispose d’aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C). La prudence est recommandée lors de l’administration de la daptomycine à ces patients.

Patients âgés

Les doses recommandées doivent être utilisées chez les patients âgés, excepté pour ceux présentant une insuffisance rénale sévère (voir ci-dessus et rubrique 4.4).

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

Les schémas posologiques recommandés pour les patients pédiatriques, basés sur l’âge et l’indication sont détaillés ci-dessous.

Tranche d’âge	Indication
	IcPTM sans BSA		IcPTM associée à une BSA
	Schéma posologique	Durée du traitement	Schéma posologique	Durée du traitement
12 à17 ans	5 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 30 minutes	Jusqu’à 14 jours	7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 30 minutes	(1)
7 à 11 ans	7 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 30 minutes		9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 30 minutes
2 à 6 ans	9 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 60 minutes		12 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 60 minutes
1 à < 2 ans	10 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 60 minutes		12 mg/kg une fois toutes les 24 heures en perfusion de 60 minutes
IcPTM = infections compliquées de la peau et des tissus mous ; BSA = bactériémie à S. aureus ; (1) La durée minimale du traitement par DAPTOMYCINE TILLOMED pour les BSA pédiatriques sera fonction du risque de complications estimé pour chaque patient. La durée du traitement par DAPTOMYCINE TILLOMED peut être d’une durée supérieure à 14 jours selon le risque de complications estimé pour chaque patient. Dans l’étude pédiatrique BSA, la durée moyenne d’administration de DAPTOMYCINE TILLOMED par voie intraveineuse a été de 12 jours, avec un intervalle allant de 1 à 44 jours. La durée du traitement devra être déterminée en tenant compte des recommandations officielles disponibles.

DAPTOMYCINE TILLOMED est administré par voie intraveineuse dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). DAPTOMYCINE TILLOMED ne doit pas être administré plus d’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés à l’initiation et à intervalles réguliers (au moins 1 fois par semaine) pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

La daptomycine ne doit pas être administrée chez les patients pédiatriques âgés de moins d’un an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) qui ont été observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Chez l’adulte, la daptomycine est administré en perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.6) d’une durée de 30 minutes ou en injection intraveineuse (voir rubrique 6.6) d’une durée de 2 minutes.

Chez l’enfant âgé de 7 à 17 ans, DAPTOMYCINE TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes (voir rubrique 6.6). Chez l’enfant âgé de 1 à 6 ans, DAPTOMYCINE TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse d’une durée de 60 minutes (voir section 6.6).

Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générale

Si un foyer infectieux autre qu’une IcPTM ou une EID est identifié après l’initiation du traitement par la daptomycine, il convient d’envisager l’instauration d’un traitement antibactérien alternatif dont l’efficacité a été démontrée dans le traitement du ou des type(s) spécifique(s) d’infection présent(s).

Réactions anaphylactiques/d’hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques/d’hypersensibilité ont été rapportées avec la daptomycine. En cas d’apparition d’une réaction allergique à la daptomycine, arrêter son utilisation et instaurer un traitement adapté.

Pneumonies

Les études cliniques ont démontré que la daptomycine n’était pas efficace dans le traitement des pneumonies. Par conséquent, DAPTOMYCINE TILLOMED n’est pas indiqué dans le traitement des pneumonies.

EID dues à Staphylococcus aureus

Les données cliniques sur l’utilisation de la daptomycine pour le traitement des EID dues à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patients adultes (voir « Efficacité clinique chez les adultes » dans la rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité de daptomycine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus n'ont pas été établies.

L’efficacité de la daptomycine chez les patients présentant une infection sur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du cœur gauche due à Staphylococcus aureus, n’a pas été démontré e.

Infections profondes

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier, sans délai, des interventions chirurgicales requises (par ex. débridement, retrait de prothèse, remplacement par valve chirurgicale.

Infections à entérocoques

Les preuves concluant à la possible efficacité clinique de la daptomycine dans les infections à entérocoques incluant Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium sont insuffisantes. De plus, les schémas posologiques de la daptomycine qui pourraient être appropriés dans le traitement des infections à entérocoques, associés ou non à une bactériémie, n’ont pas été déterminés. Des échecs au traitement des infections à entérocoques, associés dans la plupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Certains cas d’échec au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine (voir rubrique 5.1).

Micro-organismes résistants

L’utilisation d’antibiotiques peut entraîner la prolifération de micro-organismes résistants. En cas de survenue d’une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD)

Des DACD ont été rapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Si une DACD est suspectée ou confirmée, il pourra être nécessaire d’arrêter la daptomycine et d’instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Interaction médicamenteuse/ tests de laboratoire

Une valeur inexacte de prolongation du temps de prothrombine (TP) et une augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observées lorsque certains réactifs contenant une thromboplastine recombinante sont utilisés pour le test (voir rubrique 4.5).

Créatine phosphokinase et myopathie

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK ; MM isoenzyme) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaire ainsi qu’à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont été rapportées lors d’un traitement par daptomycine (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.3). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par daptomycine (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs (0,5 %). Ainsi :

· Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK au préalable, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement, chez tous les patients.

· Le taux de CPK doit être dosé plus fréquemment (par ex., tous les 2-3 jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez les patients à risque plus élevé de développer une myopathie. Par exemple, les patients présentant une insuffisance rénale quelle que soit son degré (clairance de la créatinine < 80 mL/min ; voir aussi rubrique 4.2), y compris ceux sous hémodialyse ou DPCA et les patients prenant d’autres médicaments connus pour être associés à une myopathie (par ex., inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).

· On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale à l’état de base, aient un risque élevé d’augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement par la daptomycine. Ceci doit être pris en compte lors de l’instauration du traitement par la daptomycine ; si la daptomycine est prescrite, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment qu’une fois par semaine.

· La daptomycine ne doit pas être administrée à des patients prenant d’autres médicaments connus pour entraîner une myopathie, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur le risque.

· Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une myopathie.

· Tout patient chez qui surviennent des douleurs musculaires, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage des CPK tous les 2 jours. Le traitement par la daptomycine doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les valeurs de CPK sont supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une neuropathie périphérique pendant le traitement par la daptomycine doivent être investigués, et l’arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Population pédiatrique

La daptomycine ne doit pas être administrée chez les enfants âgés de moins d’un an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Pneumonies à éosinophiles

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patients traités par daptomycine (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas rapportés associés à la daptomycine, les patients présentaient une fièvre, une dyspnée avec insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires diffus, ou une pneumonie organisée. La majorité des cas est apparue après plus de 2 semaines de traitement par daptomycine et s’est améliorée à l’arrêt de la daptomycine et à l’initiation d’une corticothérapie. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après une ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours du traitement par daptomycine doivent bénéficier rapidement d’un examen médical incluant, si nécessaire, un lavage broncho-alvéolaire et ce, afin d’éliminer toutes autres causes (par exemple, infections bactériennes, infections fongiques, parasites, autres médicaments). La daptomycine doit être immédiatement arrêté et une corticothérapie par voie systémique devra être instaurée si nécessaire.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCARs), y compris un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou Nécrolyse Epidermique Toxique (NET)), pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ou être fatales, ont été rapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes des réactions cutanées sévères et doivent être étroitement surveillés.

Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la daptomycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction indésirable cutanée sévère suite à l’utilisation de la daptomycine, le traitement par la daptomycine ne doit à aucun moment être réinstauré chez ce patient

Néphrite tubulo-interstitielle

La néphrite tubulo-interstitielle (NTI) a été rapportée après la commercialisation de la daptomycine. Une évaluation médicale doit être réalisée chez les patients qui développent de la fièvre, une éruption cutanée, une éosinophilie et/ou une insuffisance rénale nouvelle ou s’aggravant lors du traitement par daptomycine. En cas de suspicion de NTI, le traitement par daptomycine doit être arrêté rapidement et un traitement et/ou des mesures appropriés doivent être mis en place.

Insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés sous traitement par daptomycine. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, également prédisposer à une augmentation des taux de daptomycine, pouvant accroître le risque de développer une myopathie (voir ci-dessus).

Il est nécessaire d’ajuster l’intervalle de dose de la daptomycine chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). La sécurité et l’efficacité de l’adaptation posologique n’ont pas été évaluées dans des études cliniques contrôlées et la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisation pharmacocinétique. La daptomycine ne doit donc être utilisée que chez les patients pour lesquels on estime que le bénéfice clinique attendu prévaut sur les risques potentiels.

Il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration de daptomycine à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min) avant de commencer un traitement par la daptomycine. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénale régulièrement en cas d’administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l’état préexistant de la fonction rénale du patient (voir rubrique 4.5).

Le schéma posologique de daptomycine chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été établi.

Obésité

Chez les sujets obèses ayant un Indice de Masse Corporelle (IMC) > 40 kg/m² mais avec une clairance de la créatinine > 70 mL/min, l’ASC_0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets témoins non obèses. En raison de données limitées sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, l’administration de daptomycine devra être faite avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le cytochrome P450 (CYP450) n’intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.

Des études d’interaction ont été réalisées entre la daptomycine et l’aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycine n’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide ; de même ces médicaments n’altéraient pas la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n’était pas modifiée de façon significative par l’aztréonam.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d’une co-administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n’étaient pas statistiquement significatifs. L’interaction entre la daptomycine et la tobramycine à la dose recommandée de daptomycine n’est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de la daptomycine et de la tobramycine.

Les données sur l’administration concomitante de la daptomycine et de la warfarine sont limitées. Les études d’interaction de la daptomycine avec des anticoagulants autres que la warfarine n’ont pas été réalisées.

L’activité anticoagulante des patients recevant la daptomycine et la warfarine doit faire l’objet d’une surveillance durant les premiers jours suivant l’instauration du traitement par DAPTOMYCINE TILLOMED.

On ne dispose que d’une expérience limitée concernant l’administration concomitante de daptomycine et d’autres spécialités connues pour entraîner une myopathie (par ex., inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase). Toutefois, chez des patients adultes prenant un tel médicament en même temps que la daptomycine, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible, d’interrompre provisoirement l’administration d’autres médicaments associés au développement d’une myopathie, pendant le traitement par la daptomycine, à moins que les bénéfices de l’administration concomitante ne prévalent sur les risques encourus. Si l’association est inévitable, les taux de CPK doivent être dosés plus d’une fois par semaine et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une éventuelle myopathie (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3).

La daptomycine étant éliminée principalement par filtration rénale, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d’administration concomitante avec des spécialités réduisant la filtration rénale (par ex., AINS et inhibiteurs de la COX-2). Par ailleurs, à cause d’effets rénaux additifs, il existe une possibilité d’interaction d’ordre pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration concomitante de daptomycine et d’une autre spécialité réduisant la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché, des cas d’interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés pour certaines évaluations du temps de prothrombine/rapport international normalisé (TP/INR) ont été rapportés. Cette interférence a donné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TP et à une augmentation de l’INR. En cas d’anomalie inexpliquée du TP/INR chez des patients recevant de la daptomycine, une interaction in vitro avec le test de laboratoire devra être envisagée. Afin de limiter le nombre de résultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l’INR seront effectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles de daptomycine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la daptomycine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

DAPTOMYCINE TILLOMED ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue, par exemple si les bénéfices attendus prévalent sur les risques éventuels.

Allaitement

Dans un cas rapporté, la daptomycine a été administrée par voie intraveineuse une fois par jour à la dose de 500 mg/jour pendant 28 jours à une femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel de la patiente ont été effectués sur une période de plus de 24 heures au Jour 27. La concentration de daptomycine la plus élevée mesurée dans le lait maternel était de 0,045 μg/mL, soit une concentration faible. Par conséquent, en l’absence de données supplémentaires, l’allaitement doit être interrompu lorsque la daptomycine est administrée à des femmes qui allaitent.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de la daptomycine sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de DAPTOMYCINE TILLOMED sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Compte tenu des effets indésirables rapportés, la daptomycine n’a probablement aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques, 2 011 sujets adultes ont reçu la daptomycine. Au cours de ces études, 1 221 sujets, dont 1 108 étaient des patients et 113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg ; 460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 6 mg/kg. Dans les études pédiatriques, 372 patients ont reçu la daptomycine, dont 61 ont reçu une dose unique et 311 ont reçu le schéma thérapeutique pour une IcPTM ou une BSA (avec des doses quotidiennes variant de 4 mg/kg à 12 mg/kg). Des effets indésirables (c’est-à-dire considérés par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement en relation avec le médicament) ont été rapportés à des fréquences similaires pour la daptomycine et les traitements comparateurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquent (≥ 1/100, < 1/10)) sont : infections fongiques, infection des voies urinaires, infection à Candida, anémie, anxiété, insomnie, sensations vertigineuses, céphalées, hypertension, hypotension, douleurs abdominales et gastrointestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement et distension, tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation des alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) ou phosphatases alcalines (PAL), éruption, prurit, douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus graves incluent des réactions d’hypersensibilité, une pneumonie à éosinophiles (se présentant occasionnellement comme une pneumonie organisée), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), un angiœdème et une rhabdomyolyse.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et au cours du suivi aux fréquences suivantes correspondant à très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables issus des études cliniques et des notifications depuis la commercialisation

* Sur la base de notifications recueillies depuis la mise sur le marché. Comme ces effets ont été rapportés sur la base de signalements volontaires et concernent une population dont la taille n’est pas connue précisément, il est difficile d’estimer de manière fiable leur fréquence. Cette dernière a donc été catégorisée en fréquence indéterminée.

** Voir rubrique 4.4.

1. Même si l’incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophiles associés à la daptomycine est considérée comme indéterminée, le nombre de notifications spontanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).

2. Dans certains cas de myopathie s’accompagnant d’une augmentation des CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des cas d’augmentation des transaminases étaient de grade 1 à 3 qui se sont normalisées après l’arrêt du traitement.

3. Sur la base d’informations cliniques jugées suffisantes, environ 50 % des cas sont survenus chez des patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou recevant en même temps des médicaments connus pour être à l’origine de rhabdomyolyse.

Les données de sécurité d’emploi concernant l’administration de daptomycine en injection intraveineuse d’une durée de 2 minutes sont issues de deux études de pharmacocinétique chez les volontaires sains adultes. Sur la base des résultats de ces études, les deux modes d’administration de daptomycine, en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusion intraveineuse de 30 minutes, ont montré un profil similaire de sécurité et de tolérance. Il n’a pas été montré de différence notable concernant la tolérance locale ou la nature et la fréquence des effets indésirables n’a été démontrée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine s’élimine lentement par hémodialyse (environ 15 % de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Autres antibactériens, Code ATC : J01XX09

Mécanisme d’action

La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur les bactéries à Gram positif.

Le mécanisme d’action implique la liaison (en présence d’ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phase stationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse protéique, de l’ADN et de l’ARN. Le résultat est la mort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis à vis des bactéries à Gram positif in vitro et in vivo dans les modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l’Homme adulte répond à l’optimisation des critères pharmacodynamiques définis chez l’animal (ASC/CMI et C_max/CMI).

Mécanismes de résistance

Une diminution de sensibilité à la daptomycine a été rapportée pour certaines souches particulièrement au cours du traitement des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou lors d’administrations prolongées. En particulier, chez des patients ayant une infection à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium, y compris chez des patients bactériémiques, des échecs au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine durant le traitement.

Le(s) mécanisme(s) de résistance à la daptomycine n’est (ne sont) pas totalement élucidé(s).

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’EUCAST (European

Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour Staphylococcus et Streptococcus (à l’exception de S. pneumoniae) sont : Sensibles ≤ 1 mg/L et Résistants > 1 mg/L.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Staphylocoques à coagulase négative

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae sous-espèce equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptocoques du groupe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Espèces naturellement résistantes

Bactéries à Gram négatif

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

Efficacité clinique chez les adultes

Au cours des deux études cliniques chez l’adulte, dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, 36 % des patients traités par daptomycine répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). Le type d’infection le plus fréquemment traité était l’infection de plaies (38 % des patients), 21 % des patients présentaient des abcès importants. Il doit être tenu compte de cette population restreinte de patients traités quand il est décidé d’utiliser la daptomycine.

Au cours d’une étude en ouvert, randomisée et contrôlée, menée chez 235 patients adultes présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (c’est-à-dire au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus avant de recevoir la première dose d’antibiotique), 19 des 120 patients traités par daptomycine répondaient aux critères d’EI du cœur droit. Sur ces 19 patients, 11 étaient infectés par Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline et 8 par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Les taux de succès chez les patients présentant une EI du cœur droit figurent dans le tableau ci-dessous.

Un échec du traitement dû à des infections à Staphylococcus aureus persistantes ou récurrentes a été observé chez 19/120 (15,8 %) patients traités par daptomycine, 9/53 (16,7 %) patients traités par vancomycine et 2/62 (3,2 %) patients traités par pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcique. Parmi ces échecs, 6 patients traités par daptomycine et 1 patient traité par vancomycine, ont été infectés par Staphylococcus aureus dont les CMI à la daptomycine avaient augmenté pendant ou après le traitement (voir « Mécanismes de résistance » ci-dessus). La plupart des patients en échec à cause d’une infection à Staphylococcus aureus persistante ou récurrente, avaient une infection profonde et n’avaient pas bénéficié des interventions chirurgicales requises.

Efficacité clinique chez les enfants

La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées chez les enfants âgés de 1 à 17 ans (étude DAP-PEDS-07-03) présentant une IcPTM due à des pathogènes à Gram-positif. Les patients ont été inclus dans une démarche progressive par groupes d'âges bien définis et ont reçu des doses en fonction de l'âge une fois par jour pendant 14 jours, comme suit :

· Tranche d'âges 1 (n = 113) : 12 à 17 ans, traités par la daptomycine dosée à 5 mg/kg ou par le traitement comparateur de référence (TCR) ;

· Tranche d'âges 2 (n = 113) : 7 à 11 ans, traités par la daptomycine dosée à 7 mg/kg ou par le TCR ;

· Tranche d'âges 3 (n = 125) : 2 à 6 ans, traités par la daptomycine dosée à 9 mg/kg ou par le TCR;

· Tranche d'âges 4 (n=45) : 1 à < 2 ans, traités par la daptomycine dosée à 10 mg/kg ou par le TCR.

L’objectif principal de l'étude DAP-PEDS-07-03 était d'évaluer la sécurité du traitement. Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de l'efficacité des doses de daptomycine administrées par voie intraveineuse en fonction de l'âge en comparaison avec le traitement de référence. Le critère principal d'efficacité était le résultat clinique tel que défini par le promoteur au test de guérison lors d’une étude menée en aveugle. Un total de 389 sujets ont été traités dans le cadre de l'étude, incluant 256 sujets ayant reçu de la daptomycine et 133 sujets ayant reçu le traitement de référence. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succès clinique étaient comparables entre les groupes de traitement daptomycine et TCR, en cohérence avec l’analyse principale d’efficacité sur la population en intention de traiter.

Résumé de la réponse clinique définie par le promoteur au test de guérison :

Succès clinique dans les IcPTM pédiatriques

	Daptomycine	Comparateur
	n/N (%)	n/N (%)	% Différence
Intention de traiter	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
Intention de traiter modifiée	186/210 (88,6%)	92/105 (87,6%)	0,9
Cliniquement évaluable	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
Microbiologiquement évaluable (ME)	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

Le taux de réponse thérapeutique global était également similaire pour les bras de traitement daptomycine et TCR concernant les infections causées par le SARM, le SASM et Streptococcus pyogenes (voir tableau ci-dessous ; population de patients ME) ; les taux de réponse étaient > 94 % pour les deux bras de traitement pour ces pathogènes communs.

Résumé de la réponse thérapeutique globale par type de pathogène à l’initiation du traitement (population ME) :

a Les sujets ayant présenté un succès clinique (réponse clinique « guérison » ou « amélioration ») et un succès microbiologique (réponse par rapport au pathogène « éradiqué » ou « présumé éradiqué ») sont classés comme succès thérapeutique global.

La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées chez les enfants âgés de 1 à 17 ans (Etude DAP-PEDBAC-11-02) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2 : 1 dans les groupes d'âges suivants et ont reçu des doses en fonction de l'âge, une fois par jour jusqu'à 42 jours, comme suit :

· Tranche d'âge 1 (n = 21) : 12 à 17 ans traité par la daptomycine à des doses de 7 mg/kg ou par le traitement comparateur de référence (TCR) ;

· Tranche d'âge 2 (n = 28) : 7 à 11 ans traité par la daptomycine à des doses de 9 mg/kg ou par le TCR ;

· Tranche d'âge 3 (n = 32) : 1 à 6 ans traité par la daptomycine à des doses de 12 mg/kg ou par le TCR ;

L'objectif principal de l'Etude DAP-PEDBAC-11-02 était d'évaluer la sécurité d’emploi de la daptomycine administrée par voie intraveineuse par rapport aux antibiotiques de référence. Les objectifs secondaires incluaient : le suivi des résultats cliniques basés sur de l’évaluation de la réponse clinique effectuée en aveugle par l’évaluateur (succès [guérison, amélioration], échec ou non évaluable) à la visite de guérison ; et la réponse microbiologique (succès, échec ou non évaluable) à la visite de guérison en fonction du pathogène infectieux isolé à l’initiation du traitement.

Un total de 81 sujets ont été traités dans le cadre de l’étude, incluant 55 sujets ayant reçu la daptomycine et 26 sujets ayant reçu le traitement de référence. Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été recruté pour l'étude. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succès clinique étaient comparables entre les bras de traitement daptomycine et TCR.

Résumé de la réponse clinique définie en aveugle par l’évaluateur à la visite de guérison :

Succès clinique dans les BSA pédiatriques

	Daptomycine n/N (%)	Comparateur n/N (%)	% Différence
Intention de traiter modifiée (MITT)	46/52 (88,5%)	19/24 (79,2%)	9,3%
Intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT)	45/51 (88,2%)	17/22 (77,3%)	11,0%
Cliniquement évaluable (CE)	36/40 (90,0%)	9/12 (75,0%)	15,0%

Résultats microbiologiques à la visite de guérison des bras de traitement daptomycine et TCR pour les infections à SARM et le SASM (population mMITT).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire et indépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant une durée allant jusqu’à 14 jours chez des volontaires sains adultes. Les concentrations à l’état d'équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, a également montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses thérapeutiques approuvées allant de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable (ASC et C_max) a été démontrée chez les volontaires adultes sains après l’administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n’était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la daptomycine chez les volontaires sains adultes est approximativement de 0,1 L/kg et est indépendant de la dose. Les études menées chez les rats sur la distribution tissulaire ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine ne traverse que légèrement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires adultes sains et les patients adultes traités par daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujets présentant une atteinte de la fonction rénale.

Biotransformation

Au cours d’études in vitro, la daptomycine n’était pas métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont montré que la daptomycine n’inhibe pas ou n’induit pas l’activité des isoformes suivants du cytochrome CYP P450 humain : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14 chez les volontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à la concentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l’a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et celles de l’activité microbiologique. Au cours d’une autre étude, aucun métabolite n’a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de trois métabolites oxydés et d'un composé non identifié ont été retrouvées dans les urines. Le site du métabolisme n’a pas été identifié.

Élimination

La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L’administration concomitante de probénécide et de daptomycine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l’Homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale voire inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 mL/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 mL/h/kg.

Une étude d’équilibre de masse utilisant le radiomarquage a montré que 78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s’élevait à environ 50 % de la dose. Environ 5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Populations particulières de patients

Personnes âgées

Après administration en perfusion intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycine était d’environ 35 % plus faible et la moyenne de l’ASC_0-∞ d’environ 58 % plus élevée chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en comparaison aux valeurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgés de 18 à 30 ans). Aucune différence de la C_max n’a été observée. Les différences retrouvées s’expliquent vraisemblablement par la diminution de la fonction rénale communément retrouvée dans la population gériatrique.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire sur la base de l’âge seulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose réduite en cas d’atteinte sévère de la fonction rénale.

Enfants et adolescents (âgés de 1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants a été évaluée dans 3 études pharmacocinétiques à dose unique. Après l’administration d’une dose unique à 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale normalisée par le poids et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les adolescents (12 à 17 ans) présentant une infection à Gram-positif étaient similaires à celle des adultes. Après l’administration d’une dose unique à 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale de la daptomycine chez les enfants âgés de 7 à 11 ans présentant une infection à Gram-positif était plus élevée que chez les adolescents, tandis que la demi-vie d'élimination était plus courte. Après l’administration d’une dose unique à 4, 8 ou 10 mg/kg de daptomycine, la clairance totale et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 2 à 6 ans étaient similaires aux différentes doses ; la clairance totale était plus élevée et la demi-vie d'élimination était plus courte que chez les adolescents. Après l’administration d’une dose unique à 6 mg/kg de daptomycine, la clairance et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 13 à 24 mois étaient similaires à celles des enfants âgés de 2 à 6 ans ayant reçu une dose unique à 4 à 10 mg/kg. Les résultats de ces études montrent que les expositions (ASC) chez les enfants, à toutes les doses, sont généralement inférieures à celles des adultes à des doses comparables.

Enfants présentant une IcPTM

Une étude de phase 4 (DAP-PEDS-07-03) a été menée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une IcPTM à Gram-positif. Les données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 2. Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycine était similaire pour les différentes tranches d'âges après ajustement de la dose en fonction du poids et de l'âge.

Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte dans l’étude IcPTM (4 mg/kg une fois par jour chez les adultes).

Tableau 2 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants présentant une IcPTM (âgés de 1 à 17 ans) dans l’étude DAP-PEDS-07-03

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées par analyse non compartimentale

aValeurs individuelles rapportées, seuls deux patients de cette tranche d'âges ayant fourni des échantillons pharmacocinétiques permettant l’analyse pharmacocinétique; l’ASC, le t_1/2 apparent et la Cl/poids n’ont pu être déterminés que pour un seul des deux patients

bAnalyses pharmacocinétiques réalisées sur le profil pharmacocinétique combiné avec des concentrations moyennes chez des sujets évalués à chaque temps

Enfants présentant une BSA

Une étude de phase 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a été menée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une BSA. Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 3. Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycine était similaire pour les différentes tranches d’âges après ajustement de la dose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 6 mg/kg une fois par jour chez les adultes) dans l'étude BSA).

Tableau 3 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants présentant une BSA (âgés de 1 à 17 ans) dans l’étude DAP-PEDBAC-11-02

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées à l'aide d'une approche modélisée avec des échantillons pharmacocinétiques provenant de patients de l’étude, et collectés de manière sporadique.

* Moyenne (écart type) calculée pour les patients âgés de 2 à 6 ans, aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'ont été recruté pour l'étude. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population a démontré que l'ASC (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l'état d’équilibre) de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 2 ans et recevant 12 mg/kg une fois par jour serait comparable à celle des patients adultes recevant 6 mg/kg une fois par jour.

Obésité

Par rapport aux sujets non obèses, l’exposition systémique à la daptomycine mesurée par l’ASC était d’environ 28 % plus élevée chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25- 40 kg/m²) et de 42 % supérieure chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle de > 40 kg/m²). Cependant, aucun ajustement posologique n’est nécessaire sur la base de l’obésité seulement.

Sexe

Aucune différence liée au sexe cliniquement significative n’a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Insuffisance rénale

Après administration intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets adultes présentant différents degrés d’insuffisance rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) diminuait et l’exposition systémique (ASC) augmentait alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine) diminuait.

Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l’ASC de la daptomycine durant le premier jour après administration d’une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous Hémodialyse (HD) ou Dialyse Péritonéale Continue Ambulatoire (DPCA) était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale qui recevaient la même dose. Au deuxième jour, après administration d’une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPCA, l’ASC de la daptomycine était d’environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients adultes sous HD ou DPCA reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 heures à la dose recommandée en fonction du type d’infection traitée (voir rubrique 4.2).

Le schéma posologique de daptomycine chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n’est pas différente chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B de la classification de l’insuffisance hépatique) comparée à celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d’âge et de poids après administration d’une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’administration de daptomycine chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’administration de daptomycine a été associée à des modifications dégénératives/régénératives minimes à légères des muscles squelettiques chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques du muscle squelettique étaient minimes (approximativement 0,05 % de myofibres atteintes) et s’accompagnaient d’élévations des CPK aux doses plus élevées. Aucune fibrose ni rhabdomyolyse n’a été observée. Selon la durée de l’étude, tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, étaient réversibles en l’espace de 1 à 3 mois après l’arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle ou pathologique n’a été observée sur les muscles lisses ou cardiaques

Concernant la myopathie, la dose minimale induisant des effets toxiques chez les rats et les chiens correspond à des niveaux d’exposition de 0,8 à 2,3 fois supérieurs aux concentrations thérapeutiques humaines atteintes après une dose de 6 mg/kg (en perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez les patients ayant une fonction rénale normale. Étant donné que la pharmacocinétique est comparable (voir rubrique 5.2), les marges de sécurité sont très similaires pour les deux modes d’administration.

Une étude chez les chiens a montré que la myopathie était réduite par une administration journalière unique en comparaison à une posologie fractionnée comportant une même dose journalière totale, suggérant que les effets myopathiques chez les animaux étaient essentiellement liés à l’intervalle entre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des doses plus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiques chez le rat et le chien adulte, et étaient principalement liés à la C_max plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénération axonale minimale à légère et s’accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Les effets microscopiques et fonctionnels se normalisaient dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques chez les rats et les chiens sont respectivement 8 et 6 fois supérieures, d’après la comparaison des valeurs de C_max à la dose sans effet toxique, avec la C_max atteinte pour une dose unique de 6 mg/kg par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Les données des études in vitro et de quelques études in vivo mises en place dans le but d’étudier le mécanisme de myotoxicité de la daptomycine ont montré que la membrane plasmique des cellules musculaires squelettiques différenciées spontanément contractiles était la cible de la toxicité. La cible directe spécifique au niveau de la surface cellulaire n'a pas été identifiée. Une altération/perte de la fonction mitochondriale avait également été observée. Cependant, le rôle et la portée de ces données sur la pathologie elle-même ne sont pas connus. Ces données n’étaient pas associées à un effet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plus sensibles aux lésions des nerfs périphériques qu’à la myopathie squelettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfs périphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à des effets toxiques sur les muscles squelettiques.

Chez des chiots nouveau-nés, la daptomycine à des doses ≥ 50 mg/kg/jour a induit des signes cliniques importants de fasciculations musculaires, de rigidité musculaire des membres, et des difficultés d’utilisation de leurs membres, ayant entrainé une diminution du poids corporel et une dégradation de l’état général ; ce qui a nécessité l’interruption précoce du traitement dans ces groupes de dose. A des doses plus faibles (25 mg/kg/jour), des signes cliniques légers et réversibles de contractions musculaires et un cas de rigidité musculaire ont été observés sans aucun effet sur le poids corporel. Il n’y a pas eu de corrélation histopathologique au niveau du tissu nerveux central et périphérique, ou au niveau du muscle squelettique, quelle que soit la dose. Le mécanisme et la pertinence clinique de ces signes cliniques indésirables restent par conséquent inconnus.

Les tests de toxicité sur la reproduction n’ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, fœtal ou postnatal. Toutefois, la daptomycine passe le placenta chez la rate gravide (voir rubrique 5.2). L’excrétion de la daptomycine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal.

Aucune étude de cancérogenèse à long terme n’a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s’est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium

6.2. Incompatibilités  

DAPTOMYCINE TILLOMED n’est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Après reconstitution : la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C et jusqu’à 48 heures entre 2 °C et 8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution diluée dans la poche de perfusion établie est de 12 heures à 25 °C ou de 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Pour la perfusion intraveineuse de 30 minutes, le temps de conservation total (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion ; voir rubrique 6.6) à 25 °C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 24 heures entre 2 °C et 8 °C).

Pour l’injection intraveineuse de 2 minutes, le temps de conservation de la solution reconstituée dans le flacon (voir rubrique 6.6) à 25 °C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 48 heures entre 2 °C et 8 °C).

Cependant, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant dilution sont de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 10 mL en verre (type I) à usage unique avec bouchon en caoutchouc bromobutyl et une capsule de type flip off.

Disponible en boîtes contenant 1 flacon ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Chez les adultes, Daptomycine peut être administré par voie intraveineuse en perfusion d’une durée de 30 minutes ou en injection d’une durée de 2 minutes. La daptomycine ne doit pas être administrée par injection d’une durée de 2 minutes chez les enfants. Les enfants âgés de 7 à 17 ans doivent recevoir la daptomycine en perfusion d’une durée de 30 minutes. Chez les enfants âgés de moins de 7 ans recevant une dose de 9 à 12 mg/kg, la daptomycine doit être administrée pendant 60 minutes (voir rubriques 4.2 et 5.2). La préparation de la solution pour perfusion nécessite une étape supplémentaire de dilution comme décrit ci-dessous.

Administration de DAPTOMYCINE TILLOMED en perfusion intraveineuse de 30 ou 60 minutes

La concentration de 50 mg/mL de DAPTOMYCINE TILLOMED 500 mg, pour perfusion est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Le produit lyophilisé se dissout approximativement en 15 minutes. Le produit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelques petites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

DAPTOMYCINE TILLOMED 500 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Pour préparer DAPTOMYCINE TILLOMED pour perfusion intraveineuse, veuillez suivre les instructions suivantes :

Il est nécessaire d’utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution ou de la dilution de DAPTOMYCINE TILLOMED lyophilisé.

Pour la reconstitution :

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher le bouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface. Prélever 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter LENTEMENT à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité du produit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter de secouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s’assurer de l’absence de particules visibles avant utilisation. La solution de DAPTOMYCINE TILLOMED reconstituée est de couleur jaune clair à marron clair.

5. Diluer ensuite la solution reconstituée avec du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (volume habituel 50 mL).

Pour la dilution :

1. Prélever lentement la quantité appropriée de liquide reconstitué (50 mg de daptomycine/mL) du flacon à l’aide d’une nouvelle aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre en retournant le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant d’enlever l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’à l’extrémité du corps de la seringue pour prélever la solution nécessaire du flacon retourné.

2. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.

3. Transférer la dose reconstituée nécessaire dans 50 mL de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

4. Perfuser ensuite par voie intraveineuse la solution reconstituée et diluée pendant 30 ou 60 minutes comme décrit en rubrique 4.2.

La compatibilité des substances suivantes avec les solutions de perfusion contenant DAPTOMYCINE TILLOMED a été mise en évidence : aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.

Administration de DAPTOMYCINE TILLOMED en injection intraveineuse de 2 minutes (chez les patients adultes uniquement)

L’eau pour préparations injectables ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de DAPTOMYCINE TILLOMED pour injection intraveineuse. DAPTOMYCINE TILLOMED doit être exclusivement reconstitué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La concentration de 50 mg/mL de DAPTOMYCINE TILLOMED 500 mg, pour perfusion est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Le produit lyophilisé se dissout approximativement en 15 minutes. Le produit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelques petites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

DAPTOMYCINE TILLOMED 500 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Pour préparer DAPTOMYCINE TILLOMED pour injection intraveineuse, veuillez respecter les instructions suivantes :

Il est nécessaire d’utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution de DAPTOMYCINE TILLOMED lyophilisé.

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool ou d’une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher le bouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface. Prélever 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter LENTEMENT à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité du produit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Eviter de secouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s’assurer de l’absence de particules visibles avant utilisation. La solution de DAPTOMYCINE TILLOMED reconstituée est de couleur jaune clair à marron clair.

5. Prélever lentement le produit reconstitué (50 mg de daptomycine/mL) dans le flacon à l’aide d’une aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre.

6. Retourner le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une nouvelle seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant d’enlever l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’à l’extrémité du corps de la seringue pour prélever l’intégralité de la solution du flacon retourné.

7. Remplacer l’aiguille par une autre aiguille pour l’injection intraveineuse.

8. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.

9. Injecter ensuite lentement par voie intraveineuse pendant 2 minutes la solution reconstituée comme décrit en rubrique 4.2.

Les flacons de DAPTOMYCINE TILLOMED sont exclusivement à usage unique.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Toute solution résiduelle d'antibiotique ainsi que tout le matériel ayant été utilisé pour l'administration doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRASSE 5 / 5A

12529, SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 988 7 4 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 988 8 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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