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FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 26/03/2024
FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Fluorouracile...................................................................................................................... 1000 mg
Pour un flacon de 20 mL.
Excipient(s) à effet notoire : sodium.
Chaque mL de la solution contient 8,22 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Adénocarcinomes digestifs évolués.
· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.
· Adénocarcinomes ovariens.
· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 4.4 et 6.6.).
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien (voir rubrique 4.4).
Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue (voir rubrique 4.4).
Posologie
· En monothérapie :
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.
· En association à d'autres cytotoxiques :
300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
· Plus exceptionnellement :
o Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire ;
o Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés. La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :
· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement,
· troubles graves de la fonction hépatique,
· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Une dose initiale réduite peut être proposée chez les patients présentant un déficit partiel en DPD. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4).
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques en cours de traitement
Généralités
La nécessité d’un ajustement posologique ou d’un arrêt de traitement dépend de la survenue des effets indésirables.
La réintroduction du traitement pourra être envisagée en fonction des paramètres biologiques et cliniques.
Pendant la perfusion
La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.4).
Hématologie
Une interruption de traitement doit être envisagée en cas de toxicité hématologique, telle qu’une granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Le fluorouracile doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, notamment en raison d’un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique. Une réduction de dose peut être envisagée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Stomatite et/ou diarrhées
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.4).
Encéphalopathie
En cas de survenue d’une encéphalopathie, interrompre immédiatement le traitement (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).
· Femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
· Malades en mauvais état nutritionnel.
· Hypoplasie médullaire.
· Infection potentiellement sévère.
· En association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).
· Traitement récent ou concomitant avec la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 pour les interactions médicamenteuses).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux, et en capacité d’instaurer un suivi régulier des paramètres cliniques, biochimiques, hématologiques pendant et après l’administration (voir rubrique 4.2).
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.2).
Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.2).
Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la mœlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal (voir rubrique 4.2).
Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo) et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de coronaropathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque pour certains effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement antérieurs, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.
La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) au cours de l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.2).
Encéphalopathie
Des cas d’encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie), syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l’encéphalopathie sont : altération de l’état mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l’un quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d’ammoniaque. En cas d’hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré. L’encéphalopathie hyperammoniémique survient souvent en même temps qu’une acidose lactique.
La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés à un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique (voir rubrique 4.2).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale associés au traitement par fluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (par exemple, présentant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (par exemple, hydratation, correction des taux élevés d’acide urique) doivent être envisagées.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale et ne doivent pas être traités par FLUOROURACILE TEVA (voir rubrique 4.3).
Déficit partiel en DPD
Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE TEVA, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique de la DPD.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines.
Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et être associé à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.2).
Utilisation concomitante à risque
La brivudine ne doit pas être administrée en association avec le fluorouracile. Des cas d’issue fatale ont été rapportés suite à cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être respectée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.5).
En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par le fluorouracile, tous les traitements doivent être arrêtés et des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité du fluorouracile. Une hospitalisation immédiate est recommandée, ainsi que toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K, l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Si l'association avec les antivitamines K ne peut pas être évitée, contrôler plus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue (voir rubrique 4.2).
Excipient
Sodium
Ce médicament contient 8.22 mg de sodium par mL ce qui équivaut à 0.41% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte.
Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de 1.8 m2, ce médicament contient 177.55 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Brivudine
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Association contre-indiquée et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir section 4.3).
Associations déconseillées
+ Antivitamines K
Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
Associations à prendre en compte
+ Interféron alpha
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU.
+ Agents déprimant la mœlle osseuse, radiothérapie
Effet additif sur la dépression de la fonction médullaire : une réduction de la posologie peut être nécessaire en cas de traitement concomitant ou consécutif.
+ Folinate de calcium
Le folinate de calcium peut majorer les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile.
+ Métronidazole, ornidazole
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.
+ Flucytosine
Augmentation du risque de toxicité hématologique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les femmes et les hommes
Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus quand il est administré chez la femme enceinte.
En raison du potentiel génotoxique du fluorouracile (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement par le fluorouracile et doivent donc utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et durant 6 mois après la fin du traitement.
Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur la spermatogénèse. Il est conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement au fluorouracile.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du fluorouracile chez les femmes enceintes. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Le passage du fluorouracile et de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.
L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement au fluorouracile (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les effets du fluorouracile sur la fertilité ne sont pas connus. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile est susceptible d’interférer avec la gamétogenèse.
Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent : infections.
Peu fréquent : sepsis.
Affections du système immunitaire
Très fréquent : immunosuppression.
Rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
Fréquence indéterminée : hypersensibilité.
Affections endocriniennes
Rare : augmentation du taux sérique de T4 (thyroxine totale) et de T3 (triiodothyronine totale).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : hyperuricémie.
Fréquence indéterminée : acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : euphorie.
Rare : confusion.
Très rare : désorientation.
Affections gastro-intestinale
Très fréquent : stomatite, œsophagite, mucite, pharyngite, proctite, diarrhée aqueuse (voir rubrique 4.4), anorexie, nausées, vomissements.
Peu fréquent : ulcération gastro-intestinale, hémorragies digestives.
Fréquence indéterminée : pneumatose intestinale.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : lésion hépatocellulaire.
Très rare : nécrose hépatique.
Fréquence indéterminée : hépatotoxicité, cholécystite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains-pieds).
Peu fréquent : dermatite, exanthème, rash, urticaire, altérations cutanées (par exemple : peau sèche, fissure, érosion, érythème, éruption maculo-papulaire prurigineuse, hyperpigmentation, hypopigmentation), hyperpigmentation striée ou dépigmentation près des veines, photosensibilisation, anomalies des ongles (par exemple : décoloration, hyperpigmentation, dystrophie, sensibilité ou inflammation du lit des ongles, onycholyse).
Fréquence indéterminée : lupus érythémateux cutané.
Affections cardiaques
Très fréquent : ischémie ou symptômes semblables à une cardiomyopathie, anomalies de l'ECG.
Fréquent : douleurs de poitrine semblables à une angine de poitrine.
Peu fréquent : arythmie, infarctus du myocarde, tachycardie, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.
Très rare : arrêt cardiaque, mort subite.
Fréquence indéterminée : péricardite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo).
Affections vasculaires
Peu fréquent : hypotension.
Rare : ischémie cérébrale intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thrombophlébite, thromboembolie, vascularite.
Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : bronchospasme.
Peu fréquent : epistaxis, dyspnée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : myelosuppression (Début : 7-10 jours, Nadir : 9-14 jours ; Récupération : 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, agranulocytose.
Affection du système nerveux
Peu fréquent : nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes de type parkinsonien, signes pyramidaux, somnolence.
Rare : neuropathie périphérique.
Très rare : leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma.
Fréquence indéterminée : encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections oculaires
Fréquent : conjonctivite.
Peu fréquent : hypersécrétion lacrymale, dacryosténose, vision floue, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, photophobie, diplopie, blépharite, ectropion, baisse d'acuité visuelle.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : épuisement, pyrexie, faiblesse générale, asthénie.
Peu fréquent : déshydratation.
Fréquence indéterminée : extravasation.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : insuffisance rénale.
Investigations
Fréquence indeterminée : Augmentation de la thyroxine, augmentation de la tri-iodothyronine, signes ECG d'ischémie myocardique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévères précoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide :
· d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire ;
· d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques :
o tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;
o d'autre part, il est phosphorylé et triphophate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;
o enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à. croissance rapide (mœlle ; muqueuse intestinale) : à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celle des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit ; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables ;
· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, alpha fluoro-alpha-alanine...). Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est a priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie. Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant ouverture : 2 ans.
Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 mL en flacon (verre de type I) avec bouchon chlorobutyle. Boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
· S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
Dilutions :
15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL des solutions suivantes :
· chlorure de sodium à 0,9 %
· glucose à 5 %,
· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
· solution de Ringer,
· solution de Hartmann,
· lévulose à 5 % dans du glucose.
Modalité de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 560 432 3 1 : 20 mL en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat du dépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.
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