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CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 15/12/2021
CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Cyclophosphamide............................................................................................................ 2000 mg
(sous forme monohydraté)
Pour un flacon de 4 ml
Un flacon de 4 mL de solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion contient du cyclophosphamide monohydraté équivalent à 2000 mg de cyclophosphamide anhydre.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque flacon de 4 mL contient 65 %vol d'éthanol anhydre (alcool), soit 2054 mg par flacon.
Lorsqu'elle est diluée pour une utilisation intraveineuse, la solution pour administration contient 20 mg de cyclophosphamide par mL.
Solution à diluer pour solution injectable / pour perfusion.
Solution transparente de couleur incolore à jaune.
4.1. Indications thérapeutiques
Le cyclophosphamide est indiqué uniquement chez l’adulte pour le traitement de :
· leucémie lymphocytaire chronique (LLC),
· leucémie lymphocytaire aiguë (LLA),
· pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse, dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, de la leucémie myélogène chronique et de la leucémie myélogène aiguë : en association avec une irradiation totale du corps ou le busulfan,
· lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien et myélome multiple,
· cancer métastatique de l’ovaire et du sein,
· traitement adjuvant du cancer du sein,
· sarcome d’Ewing,
· cancer bronchique à petites cellules,
· neuroblastome avancé ou métastatique,
· maladies autoimmunes engageant le pronostic vital, comme les formes progressives sévères de néphrite lupique et la granulomatose de Wegener.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Adulte uniquement : La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles entre les doses dépendent de l’indication thérapeutique, des caractéristiques d’un traitement d’association, de l’état de santé général du patient et du fonctionnement de ses organes, ainsi que des résultats des analyses biologiques (en particulier, surveillance des cellules sanguines).
En association avec d’autres agents cytostatiques de toxicité similaire, une réduction de la dose ou une prolongation des intervalles sans traitement peuvent être nécessaires.
L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter l’administration de la dose requise.
Avant, pendant et immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées afin de forcer la diurèse et de réduire le risque de toxicité pour les voies urinaires. Par conséquent, le cyclophosphamide doit être administré le matin. Voir rubrique 4.4.
Il est de la responsabilité du médecin de décider de l’utilisation du cyclophosphamide en fonction des directives thérapeutiques en vigueur.
Les doses ci-dessous peuvent être considérées comme des directives générales :
Tumeurs hématologiques et solides
a. Pour un traitement quotidien :
3 à 6 mg/kg de poids corporel (= 120 à 240 mg/m2 de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse.
b. Pour un traitement intermittent :
10 à 15 mg/kg de poids corporel (= 400 à 600 mg/m2 de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sans traitement de 2 à 5 jours.
c. Pour un traitement intermittent à haute dose :
20 à 40 mg/kg de poids corporel (= 800 à 1 600 mg/m2 de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sans traitement de 21 à 28 jours.
Préparation avant une greffe de moelle osseuse
2 jours à 60 mg/kg ou 4 jours à 50 mg/kg de poids corporel, injectés par voie intraveineuse.
Si un protocole associant busulfan et cyclophosphamide (Bu/Cy) est utilisé, la première dose de cyclophosphamide doit être administrée au moins 24 heures après la dernière dose de busulfan (voir rubrique 4.4 et 4.5).
Maladies auto-immunes
500 à 1 000 mg/m2 de surface corporelle par mois.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une activation réduite du cyclophosphamide, pouvant nuire à l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Ceci doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. (Voir rubrique 4.4.)
La dose doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une réduction de la dose de 25 % est recommandée chez les patients ayant des concentrations sériques de bilirubine comprises entre 3,1 et 5 mg/100 ml (= 0,053 et 0,086 mmol/l).
Patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier les patients ayant une insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut avoir pour conséquence une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites, ce qui peut accroître la toxicité du médicament. Ceci doit être pris en compte lors de la détermination de la posologie chez ces patients. (Voir rubrique 4.4.) Une réduction de la dose de 50 % est recommandée en cas de débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/minute.
Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il puisse exister des différences de clairance selon le système de dialyse utilisé. Chez les patients nécessitant une dialyse, l’utilisation d’un intervalle constant entre l’administration du cyclophosphamide et la dialyse doit être envisagée. Voir rubrique 4.4.
Population âgée
En raison de la plus grande fréquence des dysfonctionnements hépatiques, rénaux, cardiaques ou d’autres organes, ainsi que des maladies associées ou autres traitements médicamenteux concomitants chez les sujets âgés, il convient d’adapter la surveillance des toxicités et de procéder aux adaptations posologiques éventuellement nécessaires dans cette population.
Population pédiatrique
Des alternatives sans alcool à la cyclophosphamide étant disponibles, le cyclophosphamide est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (<18ans) (voir section 4.3).
Modification posologiques due à une myélosuppression
Une numération leucocytaire et plaquettaire doit être réalisée régulièrement au cours du traitement par cyclophosphamide. Il est recommandé d’adapter la dose, si nécessaire, si des signes de myélosuppression apparaissent.
Veuillez consulter le tableau ci-dessous. La présence d’érythrocytes dans les sédiments urinaires doit également être recherchée régulièrement.
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Nombre de leucocytes/μl |
Nombre de plaquettes/μl |
Dose |
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> 4000 |
> 100 000 |
100% de la dose prévue |
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2500 – 4000 |
50 000 – 100 000 |
50 % de la dose prévue |
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< 2500 |
< 50 000 |
Attendre la normalisation des valeurs pour administrer le traitement ou décider individuellement |
En cas de traitement d’association, des réductions supplémentaires de la dose peuvent être nécessaires.
Mode d’administration
Le cyclophosphamide est inerte jusqu’à ce qu’il soit activé par des enzymes dans le foie. Toutefois, comme pour tous les agents cytotoxiques, il est recommandé de confier la reconstitution à des personnes ayant été spécifiquement formées, dans une zone prévue à cet effet.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Les personnes manipulant la préparation doivent porter des gants de protection. Il convient de prendre soin d’éviter les éclaboussures dans les yeux. Le médicament ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes ou qui allaitent.
Le choix du diluant pour la reconstitution du cyclophosphamide dépend de la voie d’administration utilisée.
Perfusion
Si la solution doit être utilisée pour une perfusion IV, CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA doit être davantage diluée dans une solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion, du chlorure de sodium à 0,9% p / v et une solution de glucose à 5% p / v pour perfusion ou Solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion avant la perfusion.
Injection directe
Si la solution doit être utilisée en injection directe, CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA est reconstitué par ajout d’une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %.
Veuillez noter que seul CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA reconstitué dans une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % est adapté à une injection en bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Utilisation intraveineuse
L’administration intraveineuse doit de préférence être réalisée par perfusion.
Afin de réduire la probabilité d’effets indésirables, qui dépendent de la vitesse d’administration (par exemple, œdème du visage, céphalée, congestion nasale, brûlure du cuir chevelu), le cyclophosphamide doit être injecté ou perfusé très lentement. La durée de la perfusion (comprise entre 30 minutes et 2 heures) doit être adaptée au volume et au type de liquide administré.
Les médicaments à administration parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle afin de détecter toute présence de particules ou de décoloration avant l’administration, à chaque fois que la solution et le contenant le permettent.
CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA est contre-indiqué dans les cas suivants :
· hypersensibilité au cyclophosphamide, à l’un de ses métabolites ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· infections aiguës,
· aplasie ou dépression médullaire avant le traitement,
· infection des voies urinaires,
· toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ou une radiothérapie,
· obstruction de l’écoulement urinaire,
· grossesse (voir section 4.6)
· allaitement (voir rubrique 4.6).
· Enfants et adolescents, car des alternatives sans alcool à la cyclophosphamide sont disponibles
· Les personnes d’origine asiatiques ayant le génotype mutant ALDH2, la balance bénéfice-risque n’ayant pas été établie chez ces patients
Le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé pour le traitement de maladies non malignes, sauf pour l’immunosuppression lorsque le pronostic vital est engagé.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants
Des réactions anaphylactiques, y compris d’issue fatale, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide. Une sensibilité croisée possible avec d’autres agents alkylants a été mentionnée.
Myélosuppression, immunosuppression, infections
Le traitement par cyclophosphamide est susceptible de causer une myélosuppression (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie) et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant conduire à des infections sévères et parfois fatales, un sepsis et un choc septique. Les infections signalées avec le cyclophosphamide incluent des pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires et parasitaires.
Des infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation a été signalée pour diverses infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaire et parasitaires.
Les infections survenant durant le traitement par cyclophosphamide, y compris la neutropénie fébrile, doivent être traitées de manière appropriée. Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie (à la discrétion du médecin chargé du traitement). En cas de neutropénie fébrile, des antibiotiques et/ou antimycotiques doivent être administrés. Le cyclophosphamide doit être administré avec la prudence nécessaire (ou pas du tout) chez les patients présentant une altération fonctionnelle sévère de la moelle osseuse et les patients présentant une immunosuppression sévère.
Une étroite surveillance hématologique est requise pour tous les patients durant le traitement. Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant chaque administration et régulièrement au cours du traitement. Une surveillance plus fréquente peut-être nécessaire en cas de chute du nombre de leucocytes au-dessous de 3 000 cellules/microlitre (cellules/mm³). Une adaptation de la dose due à la myélosuppression est recommandée (voir rubrique 4.2).
Sauf s’il est essentiel, le cyclophosphamide ne doit pas être administré à des patients dont le nombre de leucocytes est inférieur à 2 500 cellules/microlitre (cellules/ mm3) et/ou le nombre de plaquettes inférieur à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm3).
En principe, la chute du nombre de cellules dans le sang périphérique et de thrombocytes et le délai nécessaire à son rétablissement peuvent augmenter avec les doses de cyclophosphamide.
Les nadirs de la réduction du nombre de leucocytes et du nombre de thrombocytes sont généralement atteints dans les semaines 1 et 2 de traitement. La récupération de la moelle osseuse est relativement rapide et le niveau des cellules du sang périphérique se normalise, en règle générale, après environ 20 jours.
Le traitement par cyclophosphamide n’est pas toujours indiqué, ou il doit être interrompu, ou la dose doit être réduite, chez les patients présentant ou développant une infection grave.
Une myélosuppression sévère doit être attendue en particulier chez les patients prétraités par et/ou recevant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie concomitantes.
Toxicité pour les reins et les voies urinaires
Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été décrites avec le traitement par cyclophosphamide. Une ulcération/nécrose, une fibrose/contraction et un cancer secondaire de la vessie peuvent se développer. L’urotoxicité peut contraindre à une interruption du traitement. Des cas d’urotoxicité d’issue fatale ont été rapportés.
Une urotoxicité est possible lors de l’utilisation à court et à long terme de cyclophosphamide. Une cystite hémorragique a été décrite après des doses uniques de cyclophosphamide. Une cystectomie peut s’avérer nécessaire en raison d’une fibrose, de saignements ou d’un cancer secondaire. Le traitement antérieur ou concomitant par radiothérapie ou busulfan peut accroître le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide. La cystite est en généralement abactérienne dans un premier temps. Une colonisation bactérienne secondaire peut suivre.
Avant le début du traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires. Voir rubrique 4.3. La présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro/néphrotoxicité doit être recherchée régulièrement dans les sédiments urinaires. Un traitement adéquat par mesna et/ou puissante hydratation pour forcer la diurèse peut réduire de manière notable la fréquence et la sévérité de la toxicité vésicale. Il est important de s’assurer que les patients vident leur vessie à intervalles réguliers. L’hématurie disparaît généralement en quelques jours après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide, mais elle peut persister. La cystite hémorragique sévère nécessite généralement l’arrêt du traitement par cyclophosphamide.
Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, y compris une nécrose des tubules rénaux.
Une hyponatrémie associée à l’augmentation de la masse hydrique totale, une intoxication aiguë à l’eau et un syndrome ressemblant au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) ont été rapportées en association avec l’administration de cyclophosphamide. Des issues fatales ont été décrites.
Cardiotoxicité, utilisation chez les patients ayant une maladie cardiaque
Une myocardite et une myopéricardite, qui peuvent être accompagnées d’un épanchement péricardique important et d’une tamponnade cardiaque, ont été décrites avec le traitement par cyclophosphamide et ont conduit à une insuffisance cardiaque congestive sévère, parfois fatale. L’examen histopathologique a essentiellement montré une myocardite hémorragique. Un hémipéricarde a été décrit après la myocardite hémorragique et la nécrose myocardique. Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec des doses uniques de seulement 20 mg/kg de cyclophosphamide.
Après l’exposition à des protocoles thérapeutiques incluant le cyclophosphamide, des arythmies supraventriculaires (incluant une fibrillation et un flutter auriculaires), ainsi que des arythmies ventriculaires (incluant une prolongation sévère de l’intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) ont été décrites chez des patients avec ou sans autres signes de cardiotoxicité.
Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide résultant du traitement par cyclophosphamide peut, par exemple, être augmenté après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients ayant un âge avancé et chez les patients traités précédemment par radiothérapie dans la région cardiaque et/ou traités précédemment ou de manière concomitante par d’autres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.
Une prudence particulière est requise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et les patients ayant une maladie cardiaque préexistante.
Toxicité pulmonaire
Une pneumopathie et une fibrose pulmonaire ont été décrites pendant et après le traitement par cyclophosphamide. Une maladie veino-occlusive pulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Une toxicité pulmonaire conduisant à une insuffisance respiratoire a été rapportée. Si l’incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients touchés est mauvais. L’apparition tardive d’une pneumopathie (plus de 6 mois après le début du cyclophosphamide) semble associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumopathie peut se développer même des années suivant le traitement par cyclophosphamide. Une toxicité pulmonaire aiguë a été décrite après une seule dose de cyclophosphamide.
Cancers secondaires
Comme tous les traitements cytotoxiques, le traitement par cyclophosphamide est associé à un risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs.
Le risque de cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d’altérations myélodysplasiques, progressant partiellement vers une leucémie aiguë, sont augmentés. Les autres cancers rapportés après l’utilisation de cyclophosphamide ou de protocoles incluant le cyclophosphamide incluent les lymphomes, les cancers de la thyroïde et les sarcomes.
Dans certains cas, le cancer secondaire s’est développé plusieurs années après que le traitement par cyclophosphamide a été arrêté. Un cancer a également été décrit après une exposition in utero.
Le risque de cancer de la vessie peut être considérablement réduit par une prophylaxie de la cystite hémorragique.
Maladie veino-occlusive hépatique
La maladie veino-occlusive hépatique (MVOH) a été décrite chez des patients recevant du cyclophosphamide, principalement chez des patients recevant un protocole cytoréducteur avant une greffe de moelle osseuse, en association avec une irradiation totale corps, le busulfan ou d’autres agents (voir rubrique 4.5). Après un traitement cytoréducteur, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et il est caractérisé par une prise de poids soudaine, une hépatomégalie douloureuse, une ascite et une hyperbilirubinémie/ un ictère. Toutefois, le développement progressif d’une MVOH a également été rapporté chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives de cyclophosphamide à long terme.
Une issue fatale de la MVOH induite par le cyclophosphamide, conduisant à un syndrome hépatorénal et un dysfonctionnement de nombreux organes, a été décrite.
Les facteurs de risque prédisposant un patient au développement d’une MVOH incluent des troubles préexistants de la fonction hépatique, une précédente radiothérapie de l’abdomen et un faible score de performances.
Une réduction de l’incidence de la MVOH a été décrite lorsqu’un intervalle d’au moins 24 heures est observé entre la dernière administration du busulfan et la première administration du cyclophosphamide (voir rubriques 4.2 and 4.5).
Génotoxicité
Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène, à la fois dans les cellules somatiques et les cellules germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas engendrer un enfant pendant le traitement par cyclophosphamide.
Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse pendant le traitement et pendant une période de 12 mois suivant l'arrêt du traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir un enfant pendant le traitement et pendant une période de 6 mois après l'arrêt du traitement.
Les données obtenues chez des animaux indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut entraîner une baisse du taux d’implantations et de grossesses viables, ainsi qu’un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en compte en cas de planification d’une fécondation ou d’une grossesse après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte de développement folliculaire dans l’espèce humaine n’est pas connue, mais elle pourrait être supérieure à 12 mois. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes (voir rubrique 4.6.).
Fécondité
Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Les hommes traités par cyclophosphamide doivent recevoir une information sur la conservation du sperme avant le traitement (voir rubrique 4.6.).
Altération de la cicatrisation des plaies
Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.
Précautions
Alopécie
Une alopécie a été décrite et sa fréquence pourrait augmenter avec la dose. L’alopécie peut progresser jusqu’à une calvitie. Une repousse des cheveux peut être attendue après le traitement ou même pendant sa poursuite, éventuellement avec une texture ou une couleur différentes.
Nausées et vomissements
L’administration de cyclophosphamide peut être à l’origine de nausées et de vomissements. Les directives actuelles relatives à l’utilisation d’antiémétiques pour la prévention et l’amélioration des nausées et des vomissements doivent être prises en compte.
La consommation d’alcool peut accroître les vomissements et les nausées induites par le cyclophosphamide.
Stomatite
L’administration de cyclophosphamide peut engendrer une stomatite (inflammation de la muqueuse buccale). Les directives actuelles relatives aux mesures de prévention et d’amélioration de la stomatite doivent être prises en compte.
Administration paraveineuse
L’effet cytostatique du cyclophosphamide survient après son activation, qui a lieu essentiellement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésion tissulaire due à l’administration paraveineuse accidentelle est faible.
En cas d’administration paraveineuse accidentelle de cyclophosphamide, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, la solution de cyclophosphamide extravasculaire doit être aspirée au moyen de la canule en place et d’autres mesures adaptées doivent être instaurées. La zone doit ensuite être rincée au moyen de sérum physiologique et le bras ou la jambe doivent être mis au repos.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier les patients ayant une insuffisance rénale sévère, l’excrétion rénale réduite peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Il peut en découler une toxicité accrue, dont il convient de tenir compte lors de la détermination de la posologie chez ces patients. Voir rubrique 4.2.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l’effet du cyclophosphamide. Cela peut avoir une incidence négative sur l’efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. Voir rubrique 4.2. En raison de l’effet porphyrogène du cyclophosphamide, les patients présentant une porphyrie aiguë doivent être traités avec prudence.
Utilisation chez les patients surrénalectomisés
Les patients présentant une insuffisance des glandes surrénales peuvent nécessiter une augmentation de la dose de corticoïdes de remplacement lors de l’exposition au stress lié à la toxicité des agents cytostatiques, notamment du cyclophosphamide.
Utilisation chez les patients présentant un diabète
La prudence est également recommandée chez les patients diabétiques, car le cyclophosphamide peut interagir avec l’insuline et les autres agents hypoglycémiants (voir aussi rubrique 4.5).
Utilisation chez les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale
En général, les agents cytostatiques (parmi lesquels le cyclophosphamide) ne doivent pas être administrés aux patients ayant subi une intervention chirurgicale au cours des 10 jours précédents.
Population pédiatrique
Dû à la présence d’alcool, cette solution concentrée en cyclophosphamide ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents.
Ce médicament contient 65 %vol d'éthanol anhydre (alcool), soit 2054 mg par flacon, équivalent à 52 mL de bière ou 21 mL de vin.
A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d’alcoolémie est susceptible d'être d'environ 50 mg/100 ml.
La co-administration avec des médicaments contenant par ex. le propylène glycol ou l'éthanol peuvent entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.
Étant donné que ce médicament est généralement administré lentement sur une période pouvant aller jusqu'à 2 heures, l'effet de l'alcool peut être réduit.
Cet excipient est délétère pour les patients souffrant d’alcoolisme et doit être pris en compte chez les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'une maladie hépatique ou d'épilepsie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La co-administration ou l’administration séquentielle planifiée d’autres substances ou traitements avec le cyclophosphamide pouvant accroître la probabilité d’effets toxiques ou leur sévérité (par le biais d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessitent une évaluation individuelle soigneuse du bénéfice attendu et des risques.
Chez les patients recevant de telles associations, une surveillance étroite est requise afin de détecter tout signe de toxicité et de permettre une intervention en temps opportun. Chez les patients traités par cyclophosphamide et par des agents qui réduisent son activation, la réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique doit être surveillée pour adapter la dose si nécessaire.
Interactions ayant une incidence négative sur la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites
· L’activation réduite du cyclophosphamide peut diminuer l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Les substances qui retardent l’activation du cyclophosphamide incluent :
o aprépitant,
o bupropion,
o busulfan : une diminution de l’élimination du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cyclophosphamide à dose élevée moins de 24 heures après le busulfan à dose élevée. Une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiques et de la mucosite a été décrite avec l’administration concomitante (voir rubriques 4.2 et 4.4),
o ciprofloxacine : lorsqu’elle est administrée avant le traitement par cyclophosphamide (pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse), la ciprofloxacine peut provoquer une régression de la maladie sous-jacente,
o chloramphénicol,
o Antimycotiques azolés (Fluconazole, Itraconazole): les antimycotiques azolés sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome P450. Des quantités accrues de produits de dégradation toxiques du cyclophosphamide ont été rapportées en association avec l'itraconazole.
o névirapine et ritonavir. La coadministration avec des inhibiteurs du CYP2B6 Et du CYP3A4 peut diminuer l’efficacité du cyclophosphamide,
o prasugrel,
o sulfamides, par exemple sulfadiazine, sulfaméthoxazole et sulfapyridine,
o thiotépa : une puissante inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par le thiotépa dans les chimiothérapies à haute dose a été observée lorsque le thiotépa était administré 1 heure avant le cyclophosphamide,
o ondansétron : une interaction pharmacocinétique a été décrite entre l’ondansétron et le cyclophosphamide à haute dose, entraînant une réduction de l’ASC du cyclophosphamide,
o pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis. La co-administration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l’efficacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide.
· Une augmentation de la concentration des métabolites cytotoxiques peut avoir lieu avec :
o allopurinol : une augmentation de la suppression médullaire a été rapportée,
o azathioprine : risque accru d’hépatotoxicité (nécrose hépatique),
o hydrate de chloral,
o cimétidine,
o disulfiram,
o glycéraldéhyde,
o inhibiteurs de protéase : l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéase peut accroître la concentration des métabolites cytotoxiques. L’utilisation de traitements à base d’inhibiteurs de protéase a été associée à une incidence supérieure des infections et des neutropénies chez les patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l’étoposide (CDE) comparativement à un protocole à base d’INNTI. Une incidence accrue de la mucosite est décrite en cas de traitement associé par cyclophosphamide (CDE) et saquinavir,
o inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (par exemple, enzymes du cytochrome P450) : le potentiel d’induction des enzyme microsomales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour induire une activité accrue de telles enzymes, comme la rifampine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, les benzodiazépines et les corticoïdes,
o dabrafénib.
Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnu ayant une incidence sur l’utilisation du cyclophosphamide
L’utilisation combinée ou séquentielle de cyclophosphamide et d’autres agents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (accrus).
· Une augmentation de l’hématotoxicité et/ou de l’immunosuppression peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
o inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine : les IEC peuvent provoquer une leucopénie,
o natalizumab,
o paclitaxel : une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide était administré après la perfusion de paclitaxel,
o diurétiques thiazidiques (par exemple, l’hydrochlorothiazide) : une augmentation de la suppression de la moelle osseuse a été signalée,
o zidovudine,
o clozapine.
· Une augmentation de la cardiotoxicité peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
o anthracyclines,
o mitomycine,
o cytarabine,
o pentostatine,
o radiothérapie de la région cardiaque ou irradiation totale du corps en association avec des doses élevées de cyclophosphamide,
o trastuzumab.
· Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
o amiodarone,
o G-CSF, GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) : les rapports suggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique incluant le cyclophosphamide et le G-CSF ou GMCSF.
· Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
o amphotéricine B,
o indométacine : une intoxication hydrique aiguë a été décrite avec l’utilisation concomitante d’indométacine.
Autres interactions
· Alcool
Une activité antitumorale réduite a été observée chez des animaux porteurs d’une tumeur en cas de consommation simultanée d’éthanol (alcool) et de cyclophosphamide oral à faible dose. Chez certains patients, l’alcool peut accroître les vomissements et les nausées induits par le cyclophosphamide.
· Étanercept
Chez les patients présentant une granulomatose de Wegener, l’ajout d’étanercept au traitement standard, incluant le cyclophosphamide, a été associé à une incidence plus élevée des cancers solides non cutanés.
· Métronidazole
Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité n’est pas clair.
Dans une étude animale, l’association de cyclophosphamide avec le métronidazole a été associée à une augmentation de la toxicité du cyclophosphamide.
· Tamoxifène
L’utilisation concomitante de tamoxifène et d’une chimiothérapie peut accroître le risque de complications thromboemboliques.
Interactions influant sur la pharmacocinétique et/ou l’action d’autres médicaments
· Bupropion
Le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.
· Coumarines
Une augmentation et une diminution des effets de la warfarine ont été rapportées chez des patients recevant de la warfarine et du cyclophosphamide.
· Ciclosporine
Des concentrations sériques plus faibles de ciclosporine ont été observées chez des patients recevant une combinaison de cyclophosphamide et de ciclosporine par rapport à des patients recevant uniquement de la ciclosporine. Cette interaction peut avoir pour conséquence une augmentation de l’incidence de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease).
· Myorelaxants dépolarisants
Le traitement par cyclophosphamide provoque une inhibition marquée et persistante de l’activité de la cholinestérase. Une apnée prolongée peut survenir avec les myorelaxants dépolarisants administrés simultanément (par exemple : succinylcholine, suxaméthonium), résultant d’une diminution du taux de pseudocholinestérase. Si un patient est traité par cyclophosphamide dans les 10 jours précédant une anesthésie générale, l’anesthésiste doit en être informé.
· Digoxine, β-acétyldigoxine
Une altération de l’absorption des comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine a été rapportée lors d’un traitement cytotoxique concomitant.
· Vaccins
On peut s’attendre à ce que les effets immunosuppresseurs du cyclophosphamide réduisent la réponse à la vaccination. L’utilisation de vaccins vivants peut conduire à une infection induite par les vaccins.
· Vérapamil
Une altération de l’absorption intestinale du vérapamil administré par voie orale a été rapportée.
· Sulfamides
Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas d’utilisation simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer
Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire développent généralement les caractères sexuels secondaires normalement et ont des règles régulières.
Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire ont conçu des enfants par la suite.
Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide ayant conservé leur fonction ovarienne après le traitement présentent un risque accru de développement d’une ménopause prématurée (arrêt des cycles menstruels avant l’âge de 40 ans).
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse durant le traitement et pendant une période de 12 mois après l’arrêt du traitement.
Les hommes ne doivent pas faire d’enfant durant le traitement et pendant une période de 6 mois après l’arrêt du traitement.
Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant ces périodes.
Grossesse
Des données très limitées sont disponibles concernant l’utilisation de cyclophosphamide chez les femmes enceintes. De multiples malformations congénitales sévères ont été décrites après une utilisation durant le premier trimestre. Dans les études réalisées chez des animaux ont montré un potentiel tératogène et une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Sur la base des événements observés dans l’espèce humaine, des études réalisées chez des animaux, du mécanisme d’action et de la disponibilité d’alternatives, l’utilisation de cette solution éthanolique de cyclophosphamide pendant la grossesse est contre-indiqué (voir section 4.3).
Allaitement
Le cyclophosphamide est excrété dans le lait maternel et peut causer une neutropénie, une thrombocytopénie, un faible taux d’hémoglobine et une diarrhée chez les enfants. Le cyclophosphamide est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Chez les femmes, le cyclophosphamide peut provoquer une aménorrhée transitoire ou permanente et, chez les jeunes garçons traités par cyclophosphamide durant la période prépubertaire, une oligospermie ou une azoospermie. Avant le traitement des hommes par le cyclophosphamide, ils doivent être informés de la possibilité de stocker et de conserver du sperme viable collecté.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La fréquence des effets indésirables indiquée dans le tableau ci-dessous est dérivée des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation du médicament. Elle est définie en appliquant la convention suivante : très fréquent (>1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée.
|
Classe système organe |
Effets indésirables |
Fréquence |
|
Infections et infestations |
Infections1 Pneumonie2 Sepsis1 |
Fréquent Peu fréquent Peu fréquent |
|
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) |
Leucémie aiguë3 Syndrome myélodysplasique Tumeurs malignes secondaires Cancer de la vessie Cancer de l’uretère Syndrome de lyse tumorale Lymphome non hodgkinien Sarcome Carcinome à cellules rénales Cancer du bassinet Cancer de la thyroïde |
Rare Rare Rare Rare Rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Myélosuppression4 Leucopénie Neutropénie Neutropénie fébrile Thrombocytopénie Anémie Coagulation intravasculaire disséminée Syndrome hémolytique et urémique Agranulocytose Lymphopénie Baisse de l’hémoglobine |
Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent Peu fréquent Peu fréquent Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections du système immunitaire |
Immunosuppression Réaction anaphylactique/anaphylactoïde Réaction d’hypersensibilité Choc anaphylactique |
Très fréquent Peu fréquent Peu fréquent Très rare |
|
Affections endocriniennes |
SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) |
Rare |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie Déshydratation Hyponatrémie Augmentation de la glycémie Baisse de la glycémie |
Peu fréquent Rare Très rare Indéterminée Indéterminée |
|
Affections psychiatriques |
État confusionnel |
Très rare |
|
Affections du système nerveux |
Neuropathie périphérique Polyneuropathie Névralgie Convulsion État vertigineux Dysgueusie Hypogueusie Paresthésie Neurotoxicité5 Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible6 Encéphalopathie |
Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée
Indéterminée |
|
Affections oculaires |
Vision trouble Altération de la vision Conjonctivite Œdème oculaire7 Augmentation du larmoiement |
Rare Rare Très rare Très rare Indéterminée |
|
Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Surdité Acouphène |
Peu fréquent Indéterminée |
|
Affections cardiaques |
Cardiomyopathie Myocardite Insuffisance cardiaque8 Tachycardie Arythmie ventriculaire Arythmie supraventriculaire Fibrillation ventriculaire Angor Infarctus du myocarde Péricardite Fibrillation auriculaire Tachycardie ventriculaire Choc cardiogénique Épanchement péricardique Bradycardie Palpitations QT prolongé à l’électrocardiogramme |
Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Rare Rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections vasculaires |
Bouffées vasomotrices Hémorragie Thromboembolie Hypertension artérielle Hypotension artérielle Embolie pulmonaire Thrombose veineuse Vascularite Ischémie périphérique |
Peu fréquent Rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales8,9 |
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) Fibrose interstitielle pulmonaire chronique Œdème pulmonaire Bronchospasme Dyspnée Hypoxie Toux Congestion nasale Douleur buccopharyngée Rhinorrhée Éternuements Maladie veino-occlusive pulmonaire Bronchiolite oblitérante Alvéolite allergique Pneumopathie Épanchement pleural |
Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections gastro-intestinales |
Inflammation des muqueuses Entérocolite hémorragique Pancréatite aiguë Ascite Stomatite Diarrhée Vomissements Constipation Nausées Douleur abdominale Inflammation de la glande parotide Hémorragie gastro-intestinale Typhlite Colite Entérite |
Fréquent Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections hépatobiliaires |
Anomalies de la fonction hépatique Hépatite Maladie hépatique veino-occlusive Hépatomégalie Ictère Cholestase hépatique Hépatotoxicité10 |
Fréquent Rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Alopécie11 Rash Dermatite Décoloration des ongles12 Décoloration de la peau Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique Érythème induit par les rayonnements Prurit (y compris démangeaisons dues à une inflammation) Érythème polymorphe Érythrodysesthésie palmaire-plantaire (syndrome main-pied) Urticaire Érythème Œdème du visage Hyperhidrose |
Très fréquent Rare Rare Rare Rare Très rare Très rare Très rare Très rare
Indéterminée Indéterminée
Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
Rhabdomyolyse Crampes Sclérodermie Spasmes musculaires Myalgie Arthralgie |
Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Cystite Microhématurie Cystite hémorragique Macrohématurie Hémorragie sous-urétrale Œdème de la paroi vésicale Fibrose et sclérose vésicale Insuffisance rénale Élévation de la créatinine sanguine Nécrose tubulaire rénale Affection tubulaire rénale Néphropathie toxique Urétérite hémorragique Contraction vésicale Diabète insipide néphrogène Cellules épithéliales atypiques de la vessie urinaire Élévation de l’azote uréique sanguin |
Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquent Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales |
Travail prématuré |
Indéterminée |
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Altération de la spermatogenèse Troubles de l’ovulation (rarement irréversibles) Aménorrhée13 Azoospermie/aspermie13 Oligospermie13 Stérilité Insuffisance ovarienne Oligoménorrhée Atrophie testiculaire |
Fréquent Peu fréquent Rare Rare Rare Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Affections congénitales, familiales et génétiques |
Décès intra-utérin Malformation fœtale Retard de croissance fœtale Dommage fœtal Effet carcinogène sur la descendance |
Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée Indéterminée |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fièvre Frissons Asthénie Malaise Douleur thoracique Céphalée Insuffisance multiorganique Réactions au site d’injection/de perfusion (thrombose, nécrose, phlébite, inflammation, douleur, œdème, érythème) |
Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Rare Très rare Très rare Très rare |
|
Investigations |
Élévation de la lactate déshydrogénase sanguine Élévation de la protéine C-réactive Modifications de l’ECG Diminution de la FEVG Prise de poids Diminution des hormones sexuelles féminines Diminution des estrogènes sanguins Élévation de la gonadotrophine sanguine |
Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Très rare Peu fréquent Indéterminée Indéterminée |
1Risque accru et sévérité supérieure des pneumonies (y compris d’issue fatale) et autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaire et parasitaires ; réactivation d’infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus CJ avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris d’issue fatales, à pneumocystis jiroveci, zona, strongyloides, sepsis et choc septique (y compris d’issue fatale).
2Y compris d’issue fatale
3Y compris leucémie myéloïde aiguë, leucémie promyélocytaire aiguë
4Se manifestant par une insuffisance médullaire, une pancytopénie, une neutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, une thrombocytopénie (hémorragie compliquée), une leucopénie, une anémie
5Se manifestant par une myélopathie, une neuropathie périphérique, une polyneuropathie, une névralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, des tremblements, une dysgueusie, une hypogueusie, une parosmie.
6Se manifestant par des maux de tête, le fonctionnement mental altéré, convulsions et troubles de la vision de l'effet de flou à la perte de vision
7Observé conjointement avec une réaction allergique
8Y compris d’issue fatale
9Si l’incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients atteints est mauvais.
10Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, ascite, hépatomégalie, ictère, élévation de la bilirubine sanguine, élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)
11Peut progresser vers une calvitie
12Des mains et des pieds
13Persistante
Remarque :
Certaines complications, telles que la thromboembolie, la coagulation intravasculaire disséminée et le syndrome hémolytique et urémique, peuvent résulter d’affections sous-jacentes, mais la fréquence de ces complications peut augmenter en raison de la chimiothérapie par cyclophosphamide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Les conséquences graves d’un surdosage incluent les manifestations de toxicités dose-dépendantes de type myélosuppression, urotoxicité, cardiotoxicité (y compris insuffisance cardiaque), maladie hépatique veino-occlusive et stomatite. Voir rubrique 4.4.
En cas de surdosage, le développement de toxicités, et d’une hématotoxicité en particulier, doit être étroitement surveillé.
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage du cyclophosphamide.
Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Par conséquent, une hémodialyse rapide est indiquée lors du traitement d’un surdosage suicidaire ou accidentel ou d’une intoxication.
Le surdosage doit être traité par des mesures de soutien, incluant un traitement adapté par les méthodes les plus récentes en cas d’infection concurrente, de myélosuppression ou d’autre toxicité.
La prophylaxie de la cystite au moyen de mesna peut aider à éviter ou réduire les effets urotoxiques en cas de surdosage du cyclophosphamide.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L’action cytotoxique du cyclophosphamide est démontrée dans un grand nombre de tumeurs différentes.
Il est supposé que le cyclophosphamide influence la phase G2 ou S du cycle cellulaire.
Il reste à démontrer si l'effet cytostatique est entièrement dépendant de l'alkylation de l'ADN ou d'autres mécanismes comme une inhibition des processus de transformation de la chromatine ou une inhibition de l'ADN polymérases jouent un rôle. Le métabolite acroléine n'a aucune activité antinéoplasique, mais il est responsable de l'effet indésirable urotoxique.
L'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide est basé sur le fait que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur les cellules B, les cellules T CD4+ et dans une moindre mesure sur les cellules T CD8+. De plus, il est supposé que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur le suppresseur qui régule la classe d'anticorps IgG2.
La résistance croisée, en particulier avec des agents cytotoxiques structurellement liés, par exemple, ifosfamide, ainsi que d'autres agents alkylants, ne peut être exclue.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le cyclophosphamide est administré comme un promédicament inactif qui est activé au niveau du foie.
Le cyclophosphamide est rapidement et presque totalement absorbé depuis les sites parentéraux.
Distribution
Moins de 20 % de cyclophosphamide est lié aux protéines plasmatiques.
La liaison des métabolites du cyclophosphamide aux protéines est plus élevée, mais inférieure à 70 %. Le taux de liaison des métabolites actifs aux protéines, n'est pas connu.
Le cyclophosphamide passe dans le liquide céphalorachidien et le lait maternel. Le cyclophosphamide et ses métabolites peuvent passer dans le placenta.
Métabolisme
Le cyclophosphamide est activé dans le foie en métabolites actifs du 4-hydroxy-cyclophosphamide et de l’aldophosphamide (forme tautomère du 4-hydroxycyclophosphamide), à travers un métabolisme de phase I par les enzymes du cytochrome P450 (CYP). Diverses isoenzymes du CYP contribuent à la bioactivation du cyclophosphamide, incluant les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4, avec 2B6 affichant l’activité 4-hydroxylase la plus élevée. La détoxification se déroule principalement à travers la glutathione -S-transférase (GSTA1, GSTP1) et l’alcool déshydrogénase (ALDH1, ALDH3). Dans les deux à quatre heures suivant l’administration du cyclophosphamide, les concentrations plasmatiques des métabolites actifs sont maximales, après quoi une diminution rapide de la concentration plasmatique a lieu.
Élimination
La demi-vie plasmatique du cyclophosphamide est d’environ 4 à 8 heures chez les adultes et les enfants. Les demi-vies plasmatiques des métabolites actifs ne sont pas connues.
Suite à l’administration intraveineuse de doses élevées dans le cadre de la transplantation de la moelle osseuse allogénique, la concentration plasmatique du cyclophosphamide pur suit une cinétique linéaire. En comparaison avec le traitement par le cyclophosphamide conventionnel, il existe une augmentation de métabolites inactifs, ce qui indique une saturation de l'activation des systèmes enzymatiques, mais pas aux étapes du métabolisme conduisant à des métabolites inactifs. Pendant le cours de la thérapie à forte dose de cyclophosphamide pendant plusieurs jours, on constate une diminution dans les zones sous la courbe concentration plasmatique-temps du composé parent, probablement due à une auto-induction de l'activité de métabolisme microsomale.
Le cyclophosphamide et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë du cyclophosphamide est relativement faible. Cela a été démontré dans les études sur les souris, les cochons d’Inde, les lapins et les chiens. La valeur LD50 après une seule injection i.v. était de 160 mg/kg chez le rat, 400 mg/kg chez la souris et le cochon d’Inde, 130 mg/kg chez le lapin et 400 mg/kg chez le chien.
Toxicité chronique
L’administration chronique de doses toxiques ont conduit à des lésions hépatiques se manifestant par une infiltration graisseuse du foie suivie d’une nécrose. La muqueuse intestinale n’est pas touchée. Le seuil de cet effet hépatotoxique a été établi chez des lapins et des chiens (respectivement 100mg/kg et 10mg/kg).
Potentiel mutagène et carcinogène
Les effets mutagènes du cyclophosphamide ont été démontrés dans divers tests in vitro et in vivo. Les aberrations chromosomiques ont également été observées dans l’espèce humaine après l’administration de cyclophosphamide. Chez les patients matures sexuellement, des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivis pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les effets carcinogènes du cyclophosphamide ont été démontrés dans les études animales sur des rats et des souris.
Potentiel tératogène
Les effets tératogènes du cyclophosphamide ont été démontrés chez diverses espèces animales (souris, rats, lapins, singes rhésus et chiens). Le cyclophosphamide peut provoquer des malformations squelettiques, tissulaires et autres. Les essais chez l’humain indiquent une augmentation du risque de malformation lors de l’utilisation du cyclophosphamide pendant le 1er trimestre de grossesse. Il n’y a pas d’études sur les possibles effets à long terme sur les enfants exposés pendant le 2nd et le 3ème trimestre de grossesse.
L'alcool benzylique augmente la vitesse de dégradation du cyclophosphamide.
2 ans.
Après dilution :
Pour injection directe
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 6 jours entre 2°C et 8°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Pour perfusion intraveineuse:
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et 6 jours entre 2°C et 8°C lorsqu'il est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion ; 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsque dilué avec une solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion ; 24 heures à 25°C et 36 heures à 2°C-8°C lorsqu'il est dilué avec du chlorure de sodium à 0,9% p / v et une solution de glucose à 5% p/v pour perfusion.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant l'utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
|
Diluant |
Stockage |
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Température ambiante |
Au réfrigérateur |
|
|
Solution diluée pour injection intraveineuse directe (20 mg / ml) |
||
|
Solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion |
jusqu'à 24 heures |
Jusqu'à 6 jours |
|
Solutions diluées pour perfusion intraveineuse (2mg/ml) |
||
|
Solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion |
jusqu'à 24 heures |
Jusqu'à 6 jours |
|
Solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour perfusion |
jusqu'à 24 heures |
jusqu'à 36 heures |
|
Solution de chlorure de sodium à 0,9% p/v et de glucose à 5% p/v pour perfusion |
jusqu'à 24 heures |
jusqu'à 36 heures |
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans un réfrigérateur (2°C-8°C).
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA 2000 mg/4 mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion, est disponible dans les présentations suivantes :
1, 6, 10 ou 50 flacons en verre tubulaire de type I incolore transparent de 5mL contenant 2000 mg /4 mL de cyclophosphamide bouchés avec des bouchons en caoutchouc revêtus de téflon et scellés avec une capsule violette de type flip-off.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Le choix du diluant pour la reconstitution de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA contenant du cyclophosphamide dépend de la voie d’administration utilisée.
Pour l’injection intraveineuse directe
Prélever la quantité prescrite de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA du flacon avec une seringue et l'ajouter à la quantité requise de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration finale de 20 mg/ml de cyclophosphamide.
Tableau 1 : Dilution pour injection intraveineuse directe
|
Dosage |
Volume de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA concentré à prélever |
Diluer avec du chlorure de sodium à 0,9% jusqu'au volume final de |
Concentration en cyclophosphamide |
|
500 mg/ml |
1 ml |
25 ml |
20 mg/ml |
|
1000 mg/2 ml |
2 ml |
50 ml |
|
|
2000 mg/4 ml |
4 ml |
100 ml |
Pour perfusion intraveineuse
Prélever la quantité prescrite de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA du flacon avec une seringue et diluer CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA à une concentration minimale de 2 mg par ml avec l’un des diluants suivants:
· Solution de glucose à 5% (50 mg / mL) pour perfusion
· Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% p / v et de glucose à 5% p / v
· Solution de chlorure de sodium à 0,45% pour perfusion
Tableau 2: Dilution pour perfusion intraveineuse
|
Dosage |
Volume de CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA concentré à prélever |
Diluer avec du diluant jusqu'au volume final de |
Concentration en cyclophosphamide |
|
500 mg/ml |
1 ml |
250 ml |
2 mg/ml |
|
1000 mg/2 ml |
2 ml |
500 ml |
|
|
2000 mg/4 ml |
4 ml |
1000 ml |
La solution doit être administrée dès que possible après sa reconstitution.
Les médicaments à administration parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle afin de détecter toute présence de particules ou de décoloration avant l’administration, à chaque fois que la solution et le contenant le permettent.
CYCLOPHOSPHAMIDE REDDY PHARMA ne contient aucun agent de conservation antimicrobien, il faut donc veiller à garantir la stérilité des solutions préparées et Utiliser une technique aseptique.
Les règles et réglementations relatives à la manipulation des agents cytostatiques en général doivent être appliquées lors de la reconstitution ou de la manipulation de cyclophosphamide. La reconstitution doit, dans la mesure du possible, avoir lieu dans une armoire de sécurité à flux laminaire. La personne manipulant le produit doit porter un masque et des gants de protection. En cas de déversement, la zone doit être soigneusement rincée à l’eau.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9 AVENUE EDOUARD BELIN
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 430 6 0 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 550 861 0 9 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 6.
· 34009 550 861 1 6 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 550 861 2 3 : 4 mL en flacon (verre). Boîte de 50.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
|
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