ANSM - Mis à jour le : 02/08/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLOZAPINE EG LABO 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Clozapine............................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 53,44 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable

Comprimés non enrobés, de couleur jaune pâle, ronds, à face plate et à bords biseautés, comportant la mention « C facilitated score line Z » gravée en creux sur une face et la mention « 25 » gravée en creux sur l'autre face. Les comprimés mesurent environ 6,35 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Schizophrénie résistante au traitement

CLOZAPINE EG LABO est indiqué chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à une posologie adéquate et pendant une durée suffisante.

Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson

CLOZAPINE EG LABO est également indiqué dans le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale doit être utilisée. Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour diminuer les risques d’hypotension, de convulsions et de sédation.

L’instauration d’un traitement par CLOZAPINE EG LABO doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ≥ 3 500/mm³ (3,5 × 10⁹/L) et un nombre absolu de PNN ≥ 2 000/mm³ (2,0 × 10⁹/L), situés dans les limites normales standardisées.

Un ajustement posologique est indiqué chez les patients recevant également des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec la clozapine, tels que les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage au CLOZAPINE EG LABO chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINE EG LABO en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE EG LABO doit être instauré chez un patient recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre 300 mg/jour maximum en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la dose journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.

Plage de doses thérapeutiques

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au moment du coucher.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à 900 mg/jour maximum. Cependant, la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier des crises épileptiques) survenant à des doses dépassant 450 mg/jour doit être prise en considération.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximal, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si un arrêt du traitement par CLOZAPINE EG LABO est envisagé, une réduction progressive de la dose sur une période de 1 à 2 semaines est recommandée.

Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient doit être étroitement surveillé quant à l’apparition de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l’intervalle de temps depuis la dernière prise de CLOZAPINE EG LABO est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui ont eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui ont tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

Instauration du traitement

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.

Plage de doses thérapeutiques

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg/semaine.

Posologie maximale

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Posologie d’entretien

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien est possible si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de CLOZAPINE EG LABO peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir ci-dessus).

Arrêt du traitement

Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg sur une période d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une neutropénie ou d’une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent recevoir CLOZAPINE EG LABO avec prudence et maintenir une surveillance régulière de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité et l’efficacité de la clozapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans n’ont pas encore été établies. Elle ne doit pas être utilisée dans ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

Patients âgés de 60 ans et plus

Une instauration du traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le premier jour) est recommandée, chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

Mode d’administration

CLOZAPINE EG LABO est administré par voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec de l'eau.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

· Antécédent de granulopénie/d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).

· Antécédent d'agranulocytose induite par la clozapine.

· Un traitement par clozapine ne doit pas être instauré en même temps que des substances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose ; l’utilisation concomitante d’antipsychotiques retard doit être déconseillée.

· Insuffisance médullaire fonctionnelle.

· Epilepsie non contrôlée.

· Psychose alcoolique ou induite par d'autres substances toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC, quelle que soit l’étiologie.

· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par exemple, myocardite).

· Affection hépatique active accompagnée de nausées, d’anorexie ou d’ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

· Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Agranulocytose

La clozapine peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l’instauration d'une surveillance de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont donc obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à la clozapine, son utilisation se limite aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1 et :

· qui présentent initialement une numération formule sanguine normale (nombre de GB ≥ 3 500/mm³ [3,5 × 10⁹/L] et nombre absolu de PNN ≥ 2 000/mm³ [2,0 × 10⁹/L]) et,

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c’est à dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines par la suite. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet de la clozapine.

Avant d'instaurer le traitement par clozapine, une analyse de sang (voir « Agranulocytose »), un recueil des antécédents du patient et un examen clinique doivent être effectués. Les patients présentant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens pouvant inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Surveillance du nombre de globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN)

Une numération formule leucocytaire et une numération formule sanguine différentielle doivent être effectuées dans les 10 jours précédant l’instauration du traitement par clozapine pour s’assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ≥ 3 500/mm³ [3,5 × 10⁹/L] et nombre absolu de PNN ≥ 2 000/mm³ [2,0 × 10⁹/L]) recevront la clozapine. Après le début du traitement par clozapine, la numération de GB et de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet de la clozapine ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir « Baisse des nombres de GB et de PNN » ci-dessous).

A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant en cas d’apparition d’une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, de maux de gorge ou d’autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire et une numération formule sanguine différentielle doivent être effectuées immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d’infection.

Baisse des nombres de GB/de PNN

Si, au cours du traitement par clozapine, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3 500/mm³ (3,5 × 10⁹/L) et 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) ou si le nombre absolu de PNN baisse jusqu'à une valeur comprise entre 2 000/mm³ (2,0 × 10⁹/L) et 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L), des évaluations hématologiques doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3 000 et 3 500/mm³ (3,0–3,5 × 10⁹/L) et jusqu'à ce que le nombre absolu de PNN se stabilise entre 1 500 et 2 000/mm³ (1,5–2,0 × 10⁹/L), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) durant un traitement par clozapine. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires et des numérations formules sanguines différentielles quotidiennes, et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'une infection.

Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines pendant deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par clozapine doit être arrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par clozapine, une évaluation hématologique est nécessaire jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1 :

Numération formule sanguine		Conduite à tenir
GB/mm3 (/L)	PNN/mm3 (/L)
≥ 3 500 (≥ 3,5 × 109)	≥ 2 000 (≥ 2,0 × 109)	Continuer le traitement par clozapine
Entre ≥ 3 000 et < 3 500 (≥ 3,0 × 109 et < 3,5 × 109)	Entre ≥ 1 500 et < 2 000 (≥ 1,5 × 109 et < 2,0 × 109)	Continuer le traitement par clozapine et contrôler la NFS deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent
< 3 000 (< 3,0 × 109)	< 1 500 (< 1,5 × 109)	Arrêter immédiatement le traitement par clozapine, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d’infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

Si, malgré l'arrêt du traitement par clozapine, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2 000/mm³ (2,0 × 10⁹/L) ou si le nombre absolu de PNN continue à baisser et atteint moins de 1 000/mm³ (1,0 × 10⁹/L), la prise en charge de cette affection doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée en raison d'une baisse en GB ou en PNN (voir ci-dessus) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter, qu'à l'avenir, ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise du traitement, à une posologie progressive (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Eosinophilie

En cas d'éosinophilie, l'arrêt du traitement par clozapine est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3 000/mm³ (3,0 × 10⁹/L) ; le traitement ne doit être repris qu’une fois le nombre d'éosinophiles redescendu en-dessous de 1 000/mm³ (1,0 × 10⁹/L).

Thrombopénie

En cas de thrombopénie, l'arrêt du traitement par clozapine est recommandé si le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000/mm³ (50 × 10⁹/L).

Affections cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir lors d’un traitement par clozapine. Dans de rares cas, le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas d’utilisation concomitante d’une benzodiazépine ou d’un autre psychotrope (voir rubrique 4.5) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par clozapine doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité suggère que l’utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont été d’issue fatale.

Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d’issue fatale, ont également été rapportés en association avec la clozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (par exemple, fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D’autres symptômes peuvent également être présents, tels que des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, le traitement par clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Chez les patients présentant une cardiomyopathie diagnostiquée lors d’un traitement par clozapine, il existe un risque de développement d’une insuffisance de la valve mitrale. Une insuffisance de la valve mitrale a été rapportée dans des cas de cardiomyopathie liée à un traitement par clozapine. Ces cas d’insuffisance de la valve mitrale présentaient une régurgitation mitrale légère ou modérée lors d’échographie cardiaque bidimensionnelle (2DEcho) (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde incluant des cas d’issue fatale ont été rapportés après la commercialisation. L’évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et d’autres causes plausibles.

Allongement de l’intervalle QT

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est conseillée chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QTc.

Evénements indésirables cérébrovasculaires

Une augmentation par 3 du risque d’événements indésirables cérébrovasculaires a été observée lors d’essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le mécanisme d’augmentation de ce risque n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. La clozapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

La clozapine pouvant être associée à un risque de thromboembolie, l'immobilisation des patients doit être évitée.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par clozapine et des mesures préventives doivent être mises en place.

Crises épileptiques

Les patients présentant des antécédents d'épilepsie doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au cours du traitement par clozapine car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré.

Effets anticholinergiques

La clozapine exerce une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables dans tout l’organisme. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant d’une constipation à une occlusion intestinale, un fécalome, un iléus paralytique, un mégacôlon et un infarctus/ischémie intestinal(e) (voir rubrique 4.8). Ces cas ont rarement été d’issue fatale. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant, de façon concomitante, des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou ayant subi une intervention chirurgicale abdominale basse, car cela risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par clozapine, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38 °C, particulièrement pendant les 3 premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Elle peut parfois être associée à une augmentation ou à une diminution du nombre de GB. Les patients fébriles doivent faire l’objet d’une évaluation attentive pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d’un SMN est confirmé, le traitement par clozapine doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises.

Chutes

La clozapine peut provoquer des crises épileptiques, une somnolence, une hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, d'affections ou prenant des médicaments susceptibles d'aggraver ces effets, une évaluation complète du risque de chute doit être réalisée lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique et de façon récurrente chez les patients sous traitement antipsychotique à long terme.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des troubles métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés au cours du traitement par clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. Des cas d’hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire, certains d’issue fatale, ont été rapportés très rarement chez des patients sans antécédents d’hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l’intolérance au glucose et la réintroduction de la clozapine l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et régulièrement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolue à l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l’interruption du médicament suspecté. L’arrêt du traitement par clozapine doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge médicale active de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique est recommandée, incluant un bilan lipidique à l’instauration du traitement et de façon régulière au cours du traitement, chez les patients traités par clozapine.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec l’utilisation des antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Sevrage et effets rebonds

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d’un arrêt brutal de la clozapine. Par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple, pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que sueurs abondantes, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques préexistants stables peuvent recevoir de la clozapine. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique, tels que nausées, vomissements et/ou anorexie, au cours du traitement par clozapine. Si l'élévation des valeurs atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la LSN) ou si des symptômes d’ictère surviennent, le traitement par clozapine doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe « Reprise du traitement après une interruption » de la rubrique 4.2) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique. Dans ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôlée après la réintroduction de la clozapine.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, l’instauration du traitement à une plus faible dose est recommandée (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement par clozapine et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets, en particulier ceux dont la fonction cardiovasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, tels que la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence

Des données provenant de deux vastes études observationnelles ont révélé que les personnes âgées atteintes de démence et traitées par des antipsychotiques présentaient une légère augmentation du risque de décès par rapport à celles non traitées. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de l’importance du risque et la cause de l’augmentation de ce risque n’est pas connue.

La clozapine n’est pas indiquée dans le traitement des troubles comportementaux liés à la démence.

Excipients

CLOZAPINE EG LABO contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être utilisés en association avec la clozapine (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques retard à action prolongée (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être utilisés en même temps que la clozapine car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessite, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de la clozapine.

Précautions d'emploi, y compris ajustements posologiques

La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du SNC tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l’instauration du traitement chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent présenter un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un collapsus cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de substances ayant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action alpha‑adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isoenzymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et, à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables.

De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP3A4 et du CYP2C19. Par conséquent, un ajustement posologique de la clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l’instauration ou de l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Etant donné que les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de la clozapine lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine.

En cas de sevrage tabagique brutal, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Des cas d’interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine ont été rapportés, ce qui peut augmenter le risque d’événements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les enzymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être utilisée de façon concomitante avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les inducteurs du CYP1A2 connus tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de clozapine. Une réduction potentielle de l’efficacité de la clozapine doit être prise en considération lors de l’administration simultanée avec ces substances.

Autre

L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises épileptiques ont été rapportés, dont certains sont apparus chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la co-administration de clozapine et d'acide valproïque. Ces effets peuvent être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isoenzymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, connus pour se lier au cytochrome P4502D6, n'a été observée.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT ou un trouble électrolytique.

Un récapitulatif des interactions médicamenteuses considérées comme les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la clozapine

Médicament	Interactions	Commentaires
Dépresseurs de la moelle osseuse (par exemple, carbamazépine, chloramphénicol), sulfonamides (par exemple, co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (par exemple, phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retard à action prolongée injectables	L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.	La clozapine ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique 4.3)
Benzodiazépines	L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire, pouvant entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.	Bien que la survenue soit rare, la prudence est de mise lors de l’utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand la clozapine est ajoutée à un traitement par benzodiazépine établi.
Anticholinergiques	La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.	Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anticholinergiques ; par exemple, constipation, en particulier lorsqu’ils sont utilisés pour corriger une sialorrhée.
Antihypertenseurs	La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.	La prudence est de mise lors de l'association de la clozapine avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.
Alcool, IMAO, dépresseurs du SNC, y compris narcotiques et benzodiazépines	Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence avec les performances cognitives et motrices lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments.	La prudence est de mise lorsque la clozapine est utilisée de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.
Substances à forte liaison protéique (par exemple, warfarine et digoxine)	La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques	Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces substances et, si nécessaire, la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée.
Phénytoïne	L'association de la phénytoïne à un traitement par clozapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.	Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d'une aggravation ou d'une récidive des symptômes psychotiques.
Lithium	L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).	Effectuer une surveillance à la recherche de signes et de symptômes de SMN
Substances inductrices du CYP1A2 (par exemple, oméprazole)	L’utilisation concomitante peut diminuer les concentrations de la clozapine.	Le potentiel de réduction de l'efficacité de la clozapine doit être pris en compte.
Substances inhibitrices du CYP1A2 ; par exemple, fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine ou contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’utilisation concomitante peut augmenter les concentrations de la clozapine	Possibilité d'augmentation des effets indésirables. La prudence est également requise lors de l’arrêt de traitements concomitants inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP3A4 étant donné la possible diminution des concentrations de clozapine. L’effet de l’inhibition du CYP2C19 peut être minime.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-fœtal, de la parturition, ou du développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont la clozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l’accouchement. Une agitation, une hypertonie, une hypotonie, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire ou des troubles de l’alimentation ont été rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Les études chez l'animal suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant allaité ; par conséquent, les mères traitées par clozapine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administrée jusqu’à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez l’être humain ou environ un tiers de la dose maximale autorisée chez l’être humain adulte.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par la clozapine peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Etant donné que la clozapine est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser le seuil épileptogène, les activités telles que la conduite de véhicules ou la manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant les premières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Dans la plupart des cas, le profil des événements indésirables de la clozapine est prévisible à partir de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante est sa propension à induire une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Du fait de ce risque, son utilisation est réservée aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation attentive et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.

Les effets indésirables les plus graves rencontrés avec la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les sensations vertigineuses, la tachycardie, la constipation et l’hypersalivation.

Les données issues des essais cliniques ont révélé qu’une proportion variable de patients traités par clozapine (de 7,1 % à 15,6 %) avait interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable, en prenant en compte uniquement les événements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les événements les plus fréquents considérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les sensations vertigineuses (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.

Systèmes sanguin et lymphatique

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose constitue un risque inhérent au traitement par clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner un sepsis et se révéler fatale. Etant donné qu’il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d’une agranulocytose engageant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par clozapine.

Tableau 3 : Incidence estimée de l'agranulocytose¹

Période de traitement	Incidence de l'agranulocytose pour 100 000 personnes-semaines2 d'observation
Semaines 0 à 18	32,0
Semaines 19 à 52	2,3
Semaines 53 et au-delà	1,8

¹ Selon les données du registre du Royaume-Uni « Clozapine Patient Monitoring Service » entre 1989 et 2001.

² L'unité « personne-temps » constitue la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes-semaines peut correspondre à 1 000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1 000 × 100 = 100 000) ou à 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 × 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (Clozapine Patient Monitoring Service) (0–11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l’exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapporté(e) lors d'un traitement par clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acidocétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par clozapine sans antécédents d’hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement.

Même si la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Les effets indésirables très fréquemment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.

La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l’apparition de complexes pointes-ondes. Elle abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des contractions myocloniques ou des crises épileptiques généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par clozapine peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques ont présenté une amélioration sous clozapine.

Affections cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par clozapine a présenté des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y compris un décalage du segment ST et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut donc envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les 2 premiers mois suivant l'instauration du traitement par clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l’éosinophilie est un facteur prédictif fiable de cardiopathie.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (par exemple, fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients psychiatriques non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par clozapine.

Affections vasculaires

De rares cas de thromboembolie ont été rapportés.

Appareil respiratoire

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Système gastro-intestinal

Une constipation et une sialorrhée ont été observées très fréquemment, et des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (voir rubrique 4.4). Le traitement par clozapine pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d’aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.

Affections hépatobiliaires

Des élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques et, dans de rares cas, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été rapportés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par clozapine doit être arrêté (voir rubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Affections rénales

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été rapportés en association avec un traitement par clozapine.

Affections des organes de reproduction et du sein

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant la clozapine en monothérapie ou en association avec du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Tableau listant les effets indésirables

Le tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.

Tableau 4 : Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations
	Fréquence indéterminée	Sepsis*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
	Fréquent	Leucopénie/diminution des GB/neutropénie, éosinophilie, leucocytose.
	Peu fréquent	Agranulocytose.
	Rare	Anémie.
	Très rare	Thrombopénie, thrombocytémie.
Affections du système immunitaire
	Fréquence indéterminée	Angio-œdème*, vascularite leucocytoclasique*, rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*.
Affections endocriniennes
	Fréquence indéterminée	Pseudo-phéochromocytome*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
	Fréquent	Prise de poids.
	Rare	Diabète, tolérance au glucose diminuée, obésité*.
	Très rare	Coma hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.
Affections psychiatriques
	Fréquent	Dysarthrie.
	Peu fréquent	Dysphémie.
	Rare	Agitation, nervosité.
Affections du système nerveux
	Très fréquent	Somnolence/sédation, sensations vertigineuses.
	Fréquent	Crises épileptiques/convulsions/contractions myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblements, rigidité, céphalées.
	Peu fréquent	Syndrome malin des neuroleptiques.
	Rare	Confusion, délire.
	Très rare	Dyskinésies tardives, symptômes obsessionnels compulsifs.
	Fréquence indéterminée	Syndrome cholinergique (après un arrêt brutal)*, modifications de l’électroencéphalogramme*, pleurothotonos*, syndrome des jambes sans repos.
Affections oculaires
	Fréquent	Vision trouble.
Affections cardiaques
	Très fréquent	Tachycardie.
	Fréquent	Modifications de l'électrocardiogramme.
	Rare	Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite/épanchement péricardique.
	Très rare	Cardiomyopathie, arrêt cardiaque.
	Fréquence indéterminée	Infarctus du myocarde*,**, myocardite*,**, douleur thoracique/angine de poitrine*, fibrillation auriculaire*, palpitations*, insuffisance de la valve mitrale associée à une cardiomyopathie induite par la clozapine*
Affections vasculaires
	Fréquent	Syncope, hypotension orthostatique, hypertension.
	Rare	Thromboembolie.
	Fréquence indéterminée	Hypotension*, thromboembolie veineuse.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Rare	Fausse route, pneumonie et infection des voies aériennes inférieures pouvant être d’issue fatale, syndrome d’apnée du sommeil*.
	Très rare	Dépression/arrêt respiratoire.
	Fréquence indéterminée	Epanchement pleural*, congestion nasale*.
Affections gastro-intestinales
	Très fréquent	Constipation, sialorrhée.
	Fréquent	Nausées, vomissements, anorexie, bouche sèche.
	Rare	Dysphagie.
	Très rare	Occlusion intestinale/iléus paralytique/fécalome, augmentation de volume de la glande parotide.
	Fréquence indéterminée	Mégacôlon*,**, infarctus/ischémie intestinal(e)*,**, nécrose intestinale*,**, ulcération intestinale*,** et perforation intestinale*,**, diarrhée*, gêne abdominale/brûlures d’estomac/dyspepsie*, colite*.
Affections hépatobiliaires
	Fréquent	Elévation des enzymes hépatiques.
	Rare	Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique.
	Très rare	Nécrose hépatique fulminante.
	Fréquence indéterminée	Stéatose hépatique*, nécrose hépatique*, hépatotoxicité*, fibrose hépatique*, cirrhose hépatique*, troubles hépatiques incluant ces événements hépatiques conduisant à des conséquences engageant le pronostic vital, telles que des lésions du foie (hépatiques, cholestatiques et mixtes), une insuffisance hépatique pouvant être d’issue fatale et une transplantation hépatique*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Très rare	Réactions cutanées.
	Fréquence indéterminée	Trouble de la pigmentation*.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Fréquence indéterminée	Rhabdomyolyse*, faiblesse musculaire*, spasmes musculaires*, douleurs musculaires*, lupus érythémateux disséminé*.
Affections du rein et des voies urinaires
	Fréquent	Rétention urinaire, incontinence urinaire.
	Très rare	Néphrite tubulo-interstitielle.
	Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale*, énurésie nocturne*
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
	Fréquence indéterminée	Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
	Très rare	Priapisme.
	Fréquence indéterminée	Ejaculation rétrograde*.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
	Fréquent	Hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation/de la régulation thermique, fièvre, fatigue.
	Très rare	Mort subite inexpliquée.
	Fréquence indéterminée	Polysérite.
Investigations
	Rare	Augmentation de la CPK.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
	Fréquent	Chutes (associées à des crises épileptiques, une somnolence, une hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle induites par la clozapine)*.

* Effets indésirables issus de l’expérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.

** Ces effets indésirables ont parfois été d’issue fatale.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avec l'utilisation de ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel avec la clozapine, pour lesquels l’évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une insuffisance cardiaque ou une pneumopathie d’inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2 000 mg. Des cas d’évolution favorable ont été rapportés pour des patients ayant absorbé plus de 10 000 mg de clozapine. Cependant, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l’ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux engageant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision trouble, labilité thermique ; hypotension, collapsus, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d’inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement de l’intoxication

Il n’existe pas d’antidotes spécifiques pour la clozapine.

Lavage gastrique et/ou administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. La dialyse péritonéale et l'hémodialyse ont peu de chances d'être efficaces. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance de la respiration, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l’utilisation d'épinéphrine doit être évitée compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l’épinéphrine (augmentation de la chute de la pression artérielle).

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques : diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05AH02.

Mécanisme d’action

Il a été démontré que la clozapine était un agent antipsychotique différent des antipsychotiques classiques. Lors d’expérimentations pharmacologiques, cette molécule n’induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle n’a qu'une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃ et D₅, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D₄.

Effets pharmacodynamiques

La clozapine a de puissants effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et inhibiteurs de la réaction d'éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité et sécurité clinique

Sur le plan clinique, la clozapine provoque une sédation rapide et intense et exerce des effets antipsychotiques chez les patients résistants à d'autres traitements. Dans de tels cas, la clozapine a montré qu'elle était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie, principalement dans les essais à court terme. Lors d'un essai clinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autres traitements, traités pendant 12 mois, une amélioration cliniquement pertinente a été observée chez 37 % des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44 % supplémentaires à la fin des 12 mois. L'amélioration était définie comme une diminution d'environ 20 % par rapport à la valeur initiale du score de la « Brief Psychiatric Rating Scale ». De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Par rapport aux autres antipsychotiques classiques, la clozapine induit moins de réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effets indésirables de type parkinsonien et akathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine n'entraîne que peu ou pas d'augmentation de la concentration de prolactine et entraîne donc moins fréquemment des effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée et impuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirables potentiellement graves dus au traitement par clozapine, ont des incidences estimées de 3 % et 0,7 %, respectivement. Compte tenu de ce risque, le traitement par clozapine doit se limiter aux patients résistants ou aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez lesquels une surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le taux d’absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d’absorption sont indépendants de la prise alimentaire.

La clozapine a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se situe entre 50 et 60 %.

Distribution

A l’état d’équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (intervalle : 0,4 à 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques de la clozapine est d’environ 95 %.

Biotransformation/métabolisme

La clozapine est presque complètement métabolisée avant l’excrétion par les CYP1A2 et CYP3A4 et, dans une certaine mesure, par les CYP2C19 et CYP2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl s’est révélé actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.

Elimination

L’élimination de la clozapine est biphasique, avec une demi-vie terminale moyenne de 12 heures (intervalle : 6 à 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d’équilibre est atteint par administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours.

Seules des traces de substance active sous forme inchangée sont détectées dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg, administrés en deux prises quotidiennes, se traduit à l'état d’équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain (pour la toxicité sur la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone (K30), silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes : 3 ans

Flacon : 2 ans

Flacon après première ouverture : 9 mois

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les comprimés sont disponibles sous plaquettes en PVC-Aluminium transparent et sous plaquettes prédécoupées unitaires (comprenant chacune un film PVC comme matériau de formage et une feuille d'aluminium avec un revêtement de laque thermosoudable comme matériau d'operculage).

Les comprimés sont également disponibles en flacon (flacon en PEHD rond, blanc, opaque, fermé avec finition en goulot) muni d’un bouchon à vis en polypropylène blanc opaque comprenant une bourre de scellement par induction.

Présentations :

Plaquettes : 20, 30, 40, 50 et 100 comprimés

Plaquettes prédécoupées unitaires : 20 × 1, 30 × 1, 40 × 1, 50 × 1 et 100 × 1 comprimés

Flacon : 30 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 -15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 587 0 5 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 1 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 2 9 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 3 6 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 5 0 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 6 7 : 20 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 7 4 : 30 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 8 1 : 40 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 587 9 8 : 50 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 588 1 1 : 100 X1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).

· 34009 302 588 2 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en psychiatrie, en neurologie et en gériatrie. Renouvellement possible par les spécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Le médecin note sur l'ordonnance que la numération formule leucocytaire a été réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites des valeurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmacien d'hôpital par le titulaire d'AMM.

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