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LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 27/12/2018
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Losartan potassique............................................................................................................... 50 mg
Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients à effet notoire : lactose anhydre, lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé jaune, rond, biconvexe, pelliculé, gravé « LH1 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Le losartan/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré en traitement initial, mais chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.
Il est recommandé d’augmenter progressivement la dose de chaque composant individuel (losartan et hydrochlorothiazide).
Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patients ne présentant pas une réponse tensionnelle suffisante.
Posologie
La posologie habituelle en traitement d’entretien est de un comprimé de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour.
En cas de réponse insuffisante à LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 50 mg/12,5 mg, la posologie peut être augmentée à un comprimé de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 100 mg/25 mg (100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour.
La dose maximale est de un comprimé de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 100 mg/25 mg une fois par jour.
En général, l’effet antihypertenseur est atteint dans les 3 à 4 semaines suivant le début du traitement.
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY 100/12,5 mg (losartan 100 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg) est disponible pour les patients qui ne présentent pas une réponse tensionnelle suffisante avec 100 mg de losartan.
Insuffisance rénale et patients hémodialysés
Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 à 50 ml/mn). Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne doivent pas être utilisés chez les patients hémodialysés. Les comprimés de losartan/ hydrochlorothiazide ne doivent absolument pas être utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) (voir rubrique 4.3).
Patients présentant une hypovolémie
L’hypovolémie et/ou l’hyponatrémie doivent être corrigées avant le début du traitement par losartan/ hydrochlorothiazide sous forme de comprimés.
Insuffisance hépatique
L’administration de losartan/ hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Sujets âgés
En général, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et adolescents. Le losartan/hydrochlorothiazide ne doit donc pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent.
Mode d’administration
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY peut être administré avec d’autres antihypertenseurs.
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY doit être avalé avec un verre d'eau.
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY peut être pris au cours ou en dehors des repas.
· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement.
· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifs biliaires.
· Hyponatrémie réfractaire.
· Hyperuricémie symptomatique/goutte.
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
· Insuffisance rénale sévère (c’est-à-dire clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Anurie.
· En raison de la présence de lécithine de soja, ce médicament est contre indiqué en cas d’allergie à l’arachide ou au soja.
· LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY ne doit pas être administré avec l’aliskiren chez les patients diabétiques ou chez les patients présentant une insuffisance rénale (GFR < 60ml/min/1.73 m2).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Angio-œdème
Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).
Hypotension et hypovolémie
Il existe un risque d’hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l’administration de comprimés de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Déséquilibres électrolytiques
Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu’ils soient diabétiques ou non, et doivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn.
Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas être utilisés en association avec le losartan/hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique du losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante).
Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement.
Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Transplantation rénale
Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY ne devront donc pas être utilisés.
Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale
Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Insuffisance cardiaque
Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévère et d’insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale.
Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Particularités ethniques
Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue de race noire.
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Double blocage du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA)
De l’hypotension, une syncope, de l’hyperkaliémie et des modifications de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aigüe) ont été rapportés chez des patients sensibles, spécialement en association avec des médicaments qui affectent ce système (voir rubrique 4.5).
Le double blocage du système rénine angiotensine aldostérone par la combinaison d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou aliskiren n’est cependant pas recommandé.
L’association avec aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou chez les patients présentant une insuffisance rénale (GFR < 60ml/ min/ 1.73 m2).
Hydrochlorothiazide
Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques
Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveiller les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissements intercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés à intervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie de dilution par temps chaud chez les patients œdémateux.
Effets métaboliques et endocriniens
Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l’insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester sous traitement thiazidique.
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.
Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant une diminution de l’acide urique, son association avec l’hydrochlorothiazide atténue l’hyperuricémie induite par le diurétique.
Insuffisance hépatique
Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquer un coma hépatique.
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Cancer de la peau non-mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) [carcinome baso-cellulaire (CB) et carcinome épidermoïdes (CE)] avec une augmentation de la dose cumulatives d’exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Autre
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités par diurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
Excipient
Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient de la lécithine de soja et peut provoquer des réactions d’hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).
Test antidopage
Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportées avec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.
Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou ses effets, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.
Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, il existe un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. La lithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administration concomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.
L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'AINS (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.
Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risque de détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II. Ces effets sont généralement réversibles.
Le double blocage (par exemple, par ajout d'un IEC ou aliskiren à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement avec une surveillance étroite de la tension artérielle, la fonction rénale et les électrolytes. Des études ont montré que chez les patients atteints d'athérosclérose établie, d'insuffisance cardiaque ou de diabète avec atteinte des organes cibles, un double blocage du système rénine angiotensine aldostérone est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone. Ne pas administrer simultanément aliskiren avec le losartan chez les patients diabétiques ou chez les patients présentant une insuffisance rénale (GFR < 60 ml/ min.) (Voir rubrique 4.3).
Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec ces médicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.
Hydrochlorothiazide
Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas de prise concomitante :
Alcool, barbituriques narcotiques ou antidépresseurs
Risque de potentialisation de l’hypotension orthostatique.
Antidiabétiques (par voie orale et insuline)
Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire. La metformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Autres antihypertenseurs
Effet additif.
Résines de cholestyramine et colestipol
L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies digestives de respectivement 85 % et 43 %.
Corticoïdes, ACTH
Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.
Amines pressives (par exemple adrénaline)
Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisant pour exclure leur utilisation.
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)
Risque de majoration de l’effet myorelaxant.
Lithium
Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l’administration concomitante est déconseillée.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans le sang dû à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)
Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique.
Agents cytotoxiques (cyclophosphamide, methotrexate)
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale de médicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.
Salicylés
En cas d'administration de salicylés à hautes doses, l'hydrochlorothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveux central.
Méthyldopa
Une anémie hémolytique a été rapportée dans de rares cas après administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.
Ciclosporine
L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.
Digitaliques
Une hypokaliémie et une hypomagnésémie induite par les diurétiques thiazidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée aux digitaliques
Médicaments modifiant la kaliémie
Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'électrocardiogramme est recommandé lorsque le losartan/HCTZ est administré avec des médicaments dont les effets sont affectés par la kaliémie (par exemple, les digitaliques et les anti-arythmiques) et avec les médicaments suivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains anti-arythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe :
· anti-arythmiques de classe la (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
· anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
· certains neuroleptiques : (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluoperazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
· autres : (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).
Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'une diminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie du calcium devra être ajustée en conséquence.
Interaction avec test de laboratoire
Du fait de l'effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).
Carbamazépine
Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôle clinique et biologique.
Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produits de contrastes iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avant leur administration.
Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH ou laxatifs stimulants ou glycyrrhisine (présente dans la réglisse)
L'hydrochlorothiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)
L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après une exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des antagonistes des ARA II, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.
L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubriques 5.3).
En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie, en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY au cours de l'allaitement, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY est déconseillé et il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain en petites quantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses peuvent provoquer une diurèse intense et empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY pendant l'allaitement est déconseillée. Si LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, par classe d'organe et fréquence selon la convention suivante :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1000, < 1/100
Rare : ≥ 1/10000, < 1/1000
Très rare : ≤ 1/10000
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Dans les essais cliniques menés avec le losartan et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cette association n'a été observé. Les effets indésirables ont été limités à ceux décrits précédemment avec le losartan potassique et/ou l'hydrochlorothiazide.
Dans les études cliniques contrôlées menées dans l'hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié au médicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan et hydrochlorothiazide.
En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants :
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Classe de système d'organe |
Effet indésirable |
Fréquence |
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Affections hépatobiliaires |
hépatite |
rare |
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Investigations |
Hyperkaliémie, augmentation des ALAT |
rare |
Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuels pourraient être des effets indésirables observés avec l'association losartan/hydrochlorothiazide. Ce sont les suivants :
Losartan
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dans les études cliniques et depuis la mise sur le marché :
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Classe de système d'organe |
Effet indésirable |
Fréquence |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
anémie, purpura rhumatoïde, ecchymoses, hémolyse |
peu fréquent |
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thrombopénie |
fréquence indéterminée |
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Affections cardiaques |
hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angor, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, palpitations, arythmie (fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire) |
peu fréquent |
|
|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
vertiges, acouphènes |
peu fréquent |
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Affections oculaires |
vision trouble, sensation de brûlure/de picotement dans les yeux, conjonctivite, baisse de l'acuité visuelle |
peu fréquent |
|
|
Affections gastro-intestinales |
douleur abdominale, nausées, diarrhée, dyspepsie |
fréquent |
|
|
constipation, douleur dentaire, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, vomissements, constipation opiniâtre |
peu fréquent |
||
|
pancréatite |
fréquence indéterminée |
||
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
asthénie, fatigue, douleur thoracique |
fréquent |
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œdème du visage, œdème, fièvre |
peu fréquent |
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syndrome pseudo-grippal, malaise |
fréquence indéterminée |
||
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Affections hépatobiliaires |
anomalies de la fonction hépatique |
fréquence indéterminée |
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Affection du système immunitaire |
hypersensibilité: réactions anaphylactiques, angio-œdème avec gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un œdème du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue; certains de ces patients avaient des antécédents d'angio-œdème lié à l'administration d'autres médicaments, y compris les IEC |
rare |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
anorexie, goutte |
peu fréquent |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
crampes musculaires, douleur lombaire, douleur de la jambe, myalgies |
fréquent |
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douleur du bras, gonflement des articulations, douleur du genou, douleur musculo-squelettique, douleur à l'épaule, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire |
peu fréquent |
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rhabdomyolyse |
fréquence indéterminée |
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Affections du système nerveux |
céphalées, étourdissements |
fréquent |
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nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope |
peu fréquent |
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dysgueusie |
fréquence indéterminée |
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Affections psychiatriques |
insomnie |
fréquent |
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anxiété, troubles anxieux, peur panique, confusion, dépression, anomalie des rêves, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire |
peu fréquent |
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Affections du rein et des voies urinaires |
atteinte rénale, insuffisance rénale |
fréquent |
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nycturie, mictions fréquentes, infection des voies urinaires |
peu fréquent |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
baisse de la libido, troubles de l'érection/impuissance |
peu fréquent |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
toux, infections des voies respiratoires hautes, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus |
fréquent |
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gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion pulmonaire |
peu fréquent |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
alopécie, dermatite, sécheresse de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, photosensibilité, prurit, rash, urticaire, sudation |
peu fréquent |
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Affections vasculaires |
vascularite |
peu fréquent |
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hypotension orthostatique liée à la dose |
fréquence indéterminée |
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Investigations |
hyperkaliémie, légère baisse de l'hématocrite et de l'hémoglobine, hypoglycémie |
fréquent |
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légère élévation de l'urémie et de la créatinine sérique |
peu fréquent |
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élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine |
très rare |
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hyponatrémie |
fréquence indéterminée |
Hydrochlorothiazide
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Classe de système d'organe |
Effet indésirable |
Fréquence |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombopénie |
peu fréquent |
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Affections du système immunitaire |
réaction anaphylactique |
rare |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie |
peu fréquent |
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Affections psychiatriques |
insomnie |
peu fréquent |
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Affections du système nerveux |
céphalées |
fréquent |
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Affections oculaires |
vision trouble transitoire, xanthopsie |
peu fréquent |
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Affections vasculaires |
angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée) |
peu fréquent |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
détresse respiratoire incluant pneumopathie et œdème pulmonaire |
peu fréquent |
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Affections gastro-intestinales |
sialadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation |
peu fréquent |
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Affections hépatobiliaires |
ictère (cholestase intrahépatique), pancréatite |
peu fréquent |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
réactions de photosensibilité, urticaire, syndrome de Lyell |
peu fréquent |
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lupus érythémateux cutané |
fréquence indéterminée |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) |
cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) |
fréquence indéterminée |
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Affections musculo-squelettiques, et du tissu conjonctif |
crampes musculaires |
peu fréquent |
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Affections du rein et des voies urinaires |
glycosurie, néphrite interstitielle, anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale |
peu fréquent |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
fièvre, étourdissements |
peu fréquent |
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Losartan
Les données relatives à un surdosage chez l’homme sont limitées. Les symptômes les plus probables, en fonction de l’importance du surdosage, sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation du système nerveux parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique apparaît, un traitement approprié sera initié.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation dues à une diurèse excessive. Si le patient a pris également des digitaliques, l’hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.
Le degré d’élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Losartan-hydrochlorothiazide
Il a été démontré que les composants de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY ont des effets hypotenseurs additifs, induisant une diminution de la pression artérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet est probablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente le taux d’angiotensine II. Le losartan inhibe tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II et, par l’inhibition de l’aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.
Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire. L’hydrochlorothiazide induit des augmentations légères de l’acide urique ; l’association de losartan et d’hydrochlorothiazide tend à atténuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.
L’effet antihypertenseur de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY se maintient sur 24 heures. Dans les études cliniques d’une durée d’au moins un an, l’effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, l’administration de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les études cliniques, l’association losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pression artérielle diastolique au creux de l'effet en position assise de 13,2 mmHg en moyenne après 12 semaines de traitement.
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RANBAXY est efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients de race noire et d’autres races et chez les patients jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés (plus de 65 ans), et est efficace à tous les niveaux d’hypertension.
Losartan
Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.
Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II, quelle que soit les sources ou les voies de synthèse.
Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n’y a donc pas d'augmentation des effets indésirables induits par la bradykinine.
Lors de l’administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, l’ARP et le taux d’angiotensine II reviennent aux valeurs normales dans les trois jours.
Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.
Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la toux chez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ci était comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothiazide et était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez 4131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément était comparable chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceux traités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.
Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l’administration de losartan réduit significativement la protéinurie et la fraction excrétée d’albumine et d’IgG. Le losartan maintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. En général, le losartan induit une diminution de l’uricémie (habituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement au long cours.
Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.
Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, des doses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques et neuro-hormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l’indice cardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémique moyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des taux plasmatiques d’aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenue d’hypotension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisants cardiaques.
Etudes dans l’hypertension
Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l’effet observé 5 à 6 heures après la prise.
Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraîné d’augmentation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et la femme ainsi que chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés.
Etude LIFE
L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mg d'aténolol une fois par jour.
Si l'objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n'était pas atteint, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des IEC, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêtabloquants ont été ajoutés, si nécessaire, pour atteindre l'objectif tensionnel.
La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite de morbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l'incidence combinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux et d'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaissée significativement à des niveaux similaires dans les 2 groupes. Le traitement par le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol pour le critère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l'incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d'AVC de 25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 % 0,63-0,89). L'incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l'excrétion du sodium et du chlore en quantités à peu près égales. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et, par voie de conséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, et abaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est médié par l'angiotensine II et donc, l'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un diurétique thiazidique tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.
Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivant la prise, elle est maximale après 4 heures environ et elle dure de 6 à 12 heures. L’effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu’à 24 heures.
Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Losartan
Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentrations plasmatiques du losartan n’est pas modifiée de façon cliniquement significative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.
Distribution
Losartan
Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.
Biotransformation
Losartan
Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan marqué au 14C, la radioactivité en circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.
En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, notamment deux métabolites majeurs résultant de l’hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N‑2 tétrazole‑glucuronide.
Élimination
Losartan
Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de ces deux composés sont respectivement d’environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu’à 200 mg.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d’administration d’une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de façon significative dans le plasma.
Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l’homme, après administration d’une dose orale de losartan marqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 % dans les fèces.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures.
Populations de patients particulières
Losartan- Hydrochlorothiazide
Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif et l’absorption de l’hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des patients hypertendus plus jeunes.
Losartan
Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivement que chez le jeune volontaire de sexe masculin.
Des études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC du losartan chez les sujets sains de sexe masculin n'est pas différente qu'ils soient japonais ou non. Cependant, l'ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) semble être différente entre les deux groupes, avec une exposition 1,5 fois environ plus élevée chez les sujets japonais comparés aux non-japonais. La significativité clinique de ces résultats n'est pas connue.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pelliculage : OPADRY Amb 80W52385 (jaune)*
*alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane, talc, lécithine, laque aluminique de jaune de quinoléine, gomme xanthane.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
Comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
Boite de 7, 10, 14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
11-15 QUAI DE DION BOUTON
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 386 322 7 9 : 7 comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
· 34009 386 323 3 0 : 10 comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
· 34009 386 325 6 9 : 14 comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
· 34009 397 659 8 3 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
· 34009 386 326 2 0 : 30 comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
· 34009 386 327 9 8 : 84 comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
· 34009 386 328 5 9 : 90 comprimés sous plaquettes formées à froid (polyamide orienté/aluminium/PVC).
· 34009 386 329 1 0 : 7 comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
· 34009 386 331 6 0 : 10 comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
· 34009 386 332 2 1 : 14 comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
· 34009 397 660 6 5 : 28 comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
· 34009 386 333 9 9 : 30 comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
· 34009 386 334 5 0 : 84 comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
· 34009 386 335 1 1 : 90 comprimés sous films thermosoudés (aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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