Résumé des caractéristiques du produit - DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable

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	DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 30/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate de dexaméthasone............................................................................................... 4,0 mg

Pour une ampoule de 1 mL de solution injectable.

1 mL de solution injectable contient 4,0 mg phosphate de dexaméthasone.

1,8 mL de solution injectable contient 7,27 mg de dexaméthasone phosphate (6 mg de dexaméthasone base).

2 mL de solution injectable contient 8,0 mg phosphate de dexaméthasone (6,6 mg de dexaméthasone base).

Excipient à effet notoire : chaque ampoule de 1 mL de DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL contient 0,119 mmol (2,35 mg) de sodium.

Chaque ampoule de 1,8 mL de DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL contient 0,214 mmol (4,23 mg) de sodium.

Chaque ampoule de 2 mL de DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL contient 0,238 mmol (4,7 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore ou presque incolore.

Osmolalité : environ 200 mOsm/kg.

pH : entre 7.0 et 8.5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Administration systémique

· œdème cérébral associé à une tumeur cérébrale, procédures neurochirurgicales, abcès cérébral, méningite bactérienne ;

· choc chez les polytraumatisés/prévention du syndrome respiratoire aigu post traumatique ;

· crise d'asthme sévère et aiguë ;

· traitement parentéral initial de maladies cutanées étendues, aiguës et sévères comme l'érythrodermie, le pemphigus vulgaris, l'eczéma aigu ;

· traitement parentéral initial des maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique (en particulier les formes viscérales) ;

· polyarthrite rhumatoïde active avec une évolution sévère et progressive, par exemple des formes destructrices à évolution rapide et/ou des manifestations extra-articulaires ;

· maladies infectieuses graves avec états toxiques (par exemple tuberculose, fièvre typhoïde, brucellose) uniquement en cas de traitement anti-infectieux concomitant ;

· traitement palliatif des tumeurs malignes ;

· prophylaxie et traitement des vomissements postopératoires ou induits par un traitement cytostatique dans le cadre de traitements antiémétiques.

· DEXAMETHASONE PANPHARMA est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus avec un poids corporel d'au moins 40 kg) qui ont besoin d'une oxygénothérapie complémentaire.

Administration locale

· injection intra-articulaire : inflammation persistante d'une ou de quelques articulations après prise en charge générale de maladies articulaires inflammatoires chroniques, arthrose activée, formes aiguës de périarthropathie huméroscapulaire ;

· thérapie d'infiltration (lorsqu’elle est strictement indiquée) : tendovaginites et bursites non bactérienne, polyarthropathie, tendinopathie insertionnelle ;

· ophtalmologie : administration sous-conjonctivale dans les kératoconjonctivites non infectieuses, sclérites (sauf sclérites nécrosantes), uvéites antérieures et intermédiaires. Les ampoules contenant 1,8 mL ou 2 mL de solution injectable ne conviennent pas à une administration sous-conjonctivale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie dépend de la nature et de la gravité de la maladie et de la réponse individuelle du patient au traitement. En général, des doses initiales relativement élevées sont administrées et elles devraient être significativement plus élevées dans les formes aiguës sévères que dans les maladies chroniques.

Sauf indication contraire, les recommandations posologiques suivantes s'appliquent :

Administration systémique

· Œdème cérébral :

Selon la cause et la gravité, une dose initiale de 8 à 10 mg (jusqu'à 80 mg) en I.V., suivie de 16 à 24 mg (jusqu'à 48 mg)/jour en I.V., divisée en 3 à 4 (6) doses individuelles pendant 4 à 8 jours. Une administration à plus long terme et à plus faible dose de DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable peut être nécessaire pendant l'irradiation et dans le traitement conservateur des tumeurs cérébrales inopérables.

· Œdème cérébral dû à une méningite bactérienne :

0,15 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures pendant 4 jours, enfants 0,4 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures pendant 2 jours; commençant avant la première administration de l'antibiotique.

· Choc post-traumatique/prophylaxie du syndrome pulmonaire-choc post-traumatique :

Initialement 40 à 100 mg (enfants 40 mg) en I.V., une dose répétée après 12 heures ou 16 à 40 mg toutes les 6 heures pendant 2 à 3 jours.

· Crise d'asthme aiguë sévère :

8 à 20 mg en I.V., le plus tôt possible.

Enfants : 0,15 à 0,3 mg/kg de poids corporel en I.V. ou par voie orale, ou 1,2 mg/kg de poids corporel en bolus initial suivi de 0,3 mg/kg toutes les 4 à 6 heures. De l’aminophylline et des agents mucolytiques peuvent être administrés en complément.

· Maladies aiguës de la peau :

Selon la nature et l'étendue de la maladie, des doses quotidiennes de 8 à 40 mg I.V., dans certains cas jusqu'à 100 mg. Suivi d'un traitement par voie orale à doses décroissantes.

· Phases actives des maladies systémiques rhumatismales :

Lupus érythémateux disséminé 6 à 16 mg/jour.

· Polyarthrite rhumatoïde active avec évolution sévère et progressive :

Sous formes destructrices rapides 12 à 16 mg/jour, dans les manifestations extra-articulaires 6 à 12 mg/jour.

· Maladies infectieuses graves avec états toxiques (par exemple tuberculose, fièvre typhoïde; uniquement en complément d’un traitement anti-infectieux approprié) : 4 à 20 mg/jour en I.V., dans des cas uniques (par exemple fièvre typhoïde) initialement jusqu'à 200 mg.

· Traitement palliatif des tumeurs malignes :

Initialement 8 à 16 mg/jour, en traitement prolongé 4 à 12 mg/jour.

· Prophylaxie et traitement des vomissements induits par traitement cytostatique dans les traitements antiémétiques :

10 à 20 mg en I.V. ou par voie orale, avant de commencer la chimiothérapie, suivis si nécessaire de 4 à 8 mg deux à trois fois par jour pendant 1 à 3 jours (chimiothérapie modérément émétogène) ou jusqu'à 6 jours (chimiothérapie hautement émétisante).

· Prophylaxie et traitement des vomissements postopératoires :

Une dose unique de 8 à 20 mg en I.V., avant le début de la chirurgie; chez les enfants âgés de 2 ans ou plus : 0,15 à 0,5 mg/kg de poids corporel (max. jusqu'à 16 mg).

· Pour le traitement de la Covid-19 :

Patients adultes : 7,27 mg I.V. ou par voie orale (ce qui équivaut à 6 mg de dexaméthasone base), une fois par jour pendant 10 jours maximum.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (adolescents âgés de 12 ans et plus) la dose recommandée est de 7,27 mg/dose I.V. ou par voie orale (ce qui équivaut à 6 mg de dexaméthasone base) une fois par jour pendant 10 jours maximum.

La durée du traitement doit être guidée par la réponse clinique et les besoins individuels du patient.

Personnes âgées, insuffisance rénale, insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire.

Administration locale

L'infiltration locale et le traitement par injection sont généralement effectués avec 4 à 8 mg; 2 mg de phosphate de dexaméthasone sont suffisants s'ils sont injectés dans de petites articulations ou administrés par injection sous-conjonctivale.

Mode d’administration

DEXAMETHASONE PANPHARMA doit être administré par injection intraveineuse lente (plus de 2 à 3 minutes) ou par perfusion, mais peut également être administré par voie intramusculaire si des problèmes d'accès veineux se produisent et si la circulation sanguine est adéquate. DEXAMETHASONE PANPHARMA peut également être administré par infiltration et par injection intra-articulaire ou sous-conjonctivale. La durée du traitement dépend de l'indication.

Dans l'hypothyroïdie ou la cirrhose du foie, des doses relativement faibles peuvent être suffisantes ou une réduction de dose peut être nécessaire.

L'administration par injection intra-articulaire doit être considérée comme une procédure articulaire ouverte et réalisée dans des conditions d'asepsie strictes. Une seule injection intra-articulaire est généralement suffisante pour un soulagement efficace des symptômes. Si une injection répétée est nécessaire, elle ne doit pas être administrée avant 3 à 4 semaines. Pas plus de 3 à 4 injections doivent être réalisées sur une articulation. Un contrôle médical de l'articulation est nécessaire, surtout après des injections répétées.

Infiltration : La zone la plus douloureuse ou celle des attaches tendineuses est infiltrée avec DEXAMETHASONE PANPHARMA. Attention, ne pas injecter dans le tendon ! Les injections fréquentes doivent être évitées et des précautions aseptiques strictes doivent être observées.

Conformité en vue de l’utilisation :

Seules des solutions limpides doivent être utilisées. Le contenu de l'ampoule est destiné à un usage unique. Toute solution injectable restante doit être jetée.

Voir section 6.6 pour les informations de compatibilité.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infection fongique systémique; infection systémique, sauf si un traitement anti-infectieux spécifique est utilisé.

L'injection intra-articulaire est contre-indiquée :

· si l'infection est présente dans ou à proximité immédiate de l'articulation à traiter ;

· dans l'arthrite bactérienne ;

· en cas d’instabilité de l'articulation à traiter ;

· en cas de tendance aux saignements (spontanément ou dus à des agents anticoagulants) ;

· en cas de calcification péri-articulaire ;

· dans la nécrose osseuse avasculaire ;

· en cas de rupture de tendon ;

· en cas d’articulation de Charcot.

L'infiltration sans traitement causal supplémentaire est contre-indiquée si l'infection est présente dans la zone d'administration, tout comme l'administration sous-conjonctivale dans les affections oculaires virales, bactériennes et mycosiques ou les lésions et ulcères cornéens.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas uniques de réactions anaphylactiques sévères avec collapsus circulatoire, arrêt cardiaque, arythmie, bronchospasme et/ou hypotension ou hypertension ont été observés avec l'utilisation de DEXAMETHASONE PANPHARMA.

Grâce à l'immunosuppression, le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA peut entraîner un risque accru d'infections bactériennes, virales, parasitaires, opportunistes et fongiques. Il peut masquer les symptômes d'une infection existante ou en développement, rendant ainsi le diagnostic plus difficile. Les infections latentes, comme la tuberculose ou l'hépatite B, peuvent être réactivées.

En cas de situations particulières de stress physique (traumatisme, chirurgie, accouchement, etc.) pendant le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA, une augmentation temporaire de la dose peut être nécessaire.

Le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA ne doit être administré qu'en cas d’indications strictes et, si nécessaire, d'un traitement anti-infectieux ciblé supplémentaire si l'un des éléments suivants est présent :

· infections virales aiguës (hépatite B, zona, herpès simplex, varicelle, kératite herpétique) ;

· hépatite chronique active Ag HBs positive ;

· environ 8 semaines avant jusqu’à 2 semaines après la vaccination avec des vaccins vivants ;

· mycoses et parasitoses systémiques (p. ex. nématodes) ;

· chez les patients atteints de strongyloïdose soupçonnée ou confirmée (infection par les vers filamenteux), les glucocorticoïdes peuvent entraîner l'activation et la prolifération massive de ces parasites ;

· poliomyélite ;

· lymphadénite après vaccination au BCG ;

· infections bactériennes aiguës et chroniques ;

· chez les patients ayant des antécédents de tuberculose, utiliser uniquement sous protection tuberculostatique.

En outre, le traitement avec DEXAMETHASONE PANPHARMA ne doit être administré qu’en cas d’indications strictes et, si nécessaire, un traitement spécifique supplémentaire doit être prévu pour :

· ulcères gastro-intestinaux ;

· ostéoporose ;

· insuffisance cardiaque sévère ;

· hypertension artérielle difficile à contrôler ;

· diabète sucré difficile à contrôler ;

· troubles psychiatriques (également dans le passé), y compris suicidalité : une surveillance neurologique ou psychiatrique est recommandée ;

· glaucome à angle fermé et angle ouvert : une surveillance ophtalmique et un traitement d'appoint sont recommandés ;

· ulcérations cornéennes et lésions cornéennes : une surveillance ophtalmique et un traitement d'appoint sont recommandés.

Une crise de phéochromocytome, pouvant être fatale, a été rapportée après administration des corticostéroïdes par voie systémique. Les corticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients présentant un phéochromocytome suspecté ou avéré qu'après une évaluation appropriée du rapport bénéfice/risque.

Cardiomyopathie hypertrophique

Une cardiomyopathie hypertrophique a été rapportée après une administration systémique de corticostéroïdes incluant de la dexaméthasone à des nourrissons prématurés. Dans la majorité des cas signalés, cette situation était réversible à l’arrêt du traitement. Chez les nourrissons prématurés traités par dexaméthasone systémique, une évaluation diagnostique et une surveillance de la fonction et de la structure cardiaques doivent être réalisées (rubrique 4.8).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

En raison du risque de perforation intestinale, DEXAMETHASONE PANPHARMA ne peut être utilisé qu’en cas d’indication urgente et sous surveillance appropriée pour :

· colite ulcéreuse sévère avec menace de perforation, éventuellement sans irritation péritonéale ;

· diverticulite ;

· entéro-anastomose (immédiatement après l'opération).

Les signes d'irritation péritonéale après perforation gastro-intestinale peuvent être absents chez les patients recevant des doses élevées de glucocorticoïdes.

La possibilité d'un besoin accru d'insuline ou d'antidiabétiques oraux doit être prise en considération lors de l'administration de DEXAMETHASONE PANPHARMA à des diabétiques.

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA, en particulier lors de l'administration de doses plus élevées et chez les patients souffrant d'hypertension artérielle difficile à contrôler.

En raison du risque de détérioration, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère doivent être étroitement surveillés.

Avec de fortes doses de dexaméthasone, une bradycardie peut survenir.

Des réactions anaphylactiques graves peuvent survenir.

Le risque de troubles tendineux, de tendinite et de rupture tendineuse est accru lorsque les fluoroquinolones et les glucocorticoïdes sont administrés ensemble.

Une myasthénie concomitante peut initialement s'aggraver pendant le traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA.

Les vaccinations avec des vaccins inactivés sont généralement possibles. Cependant, il convient de noter que la réponse immunitaire et donc le vaccin peuvent être compromis à des doses plus élevées de corticostéroïdes.

Aux doses élevées, un apport suffisant en potassium et une restriction en sodium doivent être assurés et les taux sériques de potassium doivent être surveillés.

Les corticostéroïdes systémiques ne doivent pas être arrêtés pour les patients qui sont déjà traités avec des corticostéroïdes systémiques (oraux) pour d'autres raisons (par exemple, les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique) mais qui n'ont pas besoin d'oxygène supplémentaire.

L'arrêt brusque du traitement après environ 10 jours peut entraîner une exacerbation ou une rechute de la maladie sous-jacente et une insuffisance corticosurrénalienne aiguë/un syndrome de sevrage de la cortisone. Par conséquent, la dose doit être réduite lentement si le traitement doit être interrompu.

Certaines maladies virales (varicelle, rougeole) peuvent être très graves chez les patients traités aux glucocorticoïdes. Les patients immunodéprimés qui n'ont jamais été infectés par la varicelle ou la rougeole sont particulièrement à risque. Si ces patients sont en contact avec des personnes infectées par la rougeole ou la varicelle pendant qu'ils suivent un traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA, un traitement préventif devrait être initié, si nécessaire.

Au cours de l'expérience de post-commercialisation, un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été signalé chez des patients présentant des tumeurs malignes hématologiques après l'utilisation de la dexaméthasone seule ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Le patient à haut risque de SLT, comme les patients avec un taux élevé de prolifération, une charge tumorale élevée et une sensibilité élevée aux agents cytotoxiques, doit être surveillé étroitement et les précautions appropriées doivent être prises.

L'administration intraveineuse doit se faire par injection lente (plus de 2 à 3 minutes), car des effets secondaires tels que des picotements désagréables ou des paresthésies peuvent survenir s'ils sont injectés trop rapidement.

DEXAMETHASONE PANPHARMA est destiné à une utilisation à court terme. En cas d'utilisation incorrecte sur une période plus longue, des avertissements et des précautions supplémentaires, tels que décrits pour l'administration à long terme de médicaments contenant des glucocorticoïdes, doivent être envisagés.

Les éventuels effets secondaires et interactions systémiques doivent être pris en compte après administration locale.

L'administration intra-articulaire de glucocorticoïdes augmente le risque d'infections articulaires. L'administration à long terme et les injections répétées de glucocorticoïdes dans les articulations portantes peuvent aggraver les modifications des articulations liées à l'usure. Cela est probablement dû à une surcharge des articulations touchées après que la douleur ou d'autres symptômes ont été soulagés.

Utilisation ophtalmique locale

Le syndrome de Cushing et/ou la suppression surrénale peut se produire après l'absorption systémique de dexaméthasone ophtalmique en cours de traitement intensif ou à long terme chez les patients prédisposés, y compris les enfants et les patients traités avec des inhibiteurs de la CYP3A4 (y compris le ritonavir et cobicistat). Dans ces cas, le traitement doit être progressivement interrompu.

La prudence est recommandée avec l'administration sous-conjonctivale de stéroïdes car cela peut être associé à un risque potentiel d'amincissement scléral ou de fonte sclérale.

Population pédiatrique

Chez les nouveau-nés prématurés :

Les données disponibles suggèrent des effets indésirables sur le développement neurologique à long terme après un traitement précoce (initié dans les premières 96 heures qui suivent la naissance) des nouveau-nés prématurés atteints de maladie pulmonaire chronique à des doses de départ de 0,25 mg/kg deux fois par jour.

Dans la phase de croissance des enfants, le rapport bénéfice/risque du traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA doit être évalué avec attention.

Patients âgés

Étant donné que les patients âgés présentent un risque accru d'ostéoporose, le rapport bénéfice/risque du traitement par DEXAMETHASONE PANPHARMA doit être évalué avec attention.

L'utilisation de DEXAMETHASONE PANPHARMA peut conduire à des résultats positifs dans les contrôles antidopage.

Informations importantes concernant certains composants

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Œstrogènes (par exemple contraceptifs oraux) : La demi-vie des glucocorticoïdes peut être prolongée. Par conséquent, l'effet des corticoïdes peut être accru.

Médicaments qui induisent le CYP3A4, tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques et la primidone : L'effet des corticoïdes peut être réduit.

Les inhibiteurs du CYP3A4 (y compris le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir et le cobicistat) peuvent réduire la clairance de la dexaméthasone, ce qui peut entraîner une augmentation de l'effet et une suppression surrénalienne/un syndrome de Cushing. Cette association doit être évitée, sauf dans les cas où le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes. Si tel est le cas, les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes.

Éphédrine : Le métabolisme des glucocorticoïdes peut être accéléré et donc leur efficacité réduite.

Inhibiteurs de l'ECA : Risque accru de modifications de la formule sanguine.

Glycosides cardiaques : L'effet des glycosides peut être accru par une carence en potassium.

Salurétiques/laxatifs : L'excrétion de potassium peut être augmentée.

Antidiabétiques : L'effet hypoglycémiant peut être réduit.

Dérivés de la coumarine : L'effet anticoagulant peut être réduit ou augmenté. Un ajustement posologique de l'anticoagulant peut être nécessaire en cas de co-administration.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), salicylates et indométhacine : Le risque d'ulcères gastro-intestinaux et de saignements est accru.

Relaxants musculaires non dépolarisants : L'effet relaxant musculaire peut durer plus longtemps.

Atropine, autres anticholinergiques : Des augmentations supplémentaires de la pression intraoculaire sont possibles lors d'une utilisation concomitante.

Praziquantel : Les corticostéroïdes peuvent entraîner une baisse de la concentration de praziquantel dans le sang.

Chloroquine, hydroxychloroquine, méfloquine : Il existe un risque accru de myopathies, de cardiomyopathies.

Protiréline : Une augmentation réduite de la TSH peut être observée pendant l'administration de protiréline.

Agents immunosuppresseurs : Sensibilité accrue aux infections et éventuellement aggravation ou manifestation d'infections latentes. De plus, pour la cyclosporine, les niveaux sanguins de cyclosporine sont augmentés, il y a un risque accru de convulsions.

Les fluoroquinolones peuvent augmenter le risque de troubles tendineux.

Effet sur les méthodes d'investigation :

Les réactions cutanées lors des tests d'allergie peuvent être supprimées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études ont montré un risque accru d’hypoglycémie néonatale à la suite de l’administration de corticostéroïdes, y compris de dexaméthasone, pendant une courte période chez des femmes à risque d’accouchement prématuré tardif.

Grossesse

La dexaméthasone traverse le placenta. Pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, ce médicament ne doit être administré qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Lors d'un traitement à long terme avec des glucocorticoïdes pendant la grossesse, les troubles de la croissance fœtale ne peuvent être exclus.

L'administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut provoquer des anomalies du développement fœtal, notamment une fente palatine, un retard de croissance intra-utérin et des effets sur la croissance et le développement du cerveau. Il n'y a aucune preuve que les corticostéroïdes entraînent une incidence accrue d'anomalies congénitales, telles que fente palatine/lèvre chez l'Homme (voir rubrique 5.3).

Si des glucocorticoïdes sont administrés vers la fin de la grossesse, il existe un risque d'atrophie du cortex surrénal fœtal, qui peut nécessiter un traitement de remplacement chez le nouveau-né, qui doit être lentement réduit.

Allaitement

La dexaméthasone est excrétée dans le lait maternel. Il n'y a eu aucun cas connu de préjudice à l'enfant. Néanmoins, le médicament doit être utilisé qu'en cas d’indications strictes pendant la lactation. Si la maladie nécessite des doses plus élevées, l'allaitement doit être interrompu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rien n'indique que DEXAMETHASONE PANPHARMA affecte la capacité de participer activement à la circulation routière ou d'utiliser des machines ou de travailler sans assurer une plus grande sécurité.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le risque d'effets indésirables est faible lors d'un traitement à court terme par la dexaméthasone, à l'exception d'un traitement parentéral à forte dose où des changements d'électrolytes, des œdèmes, une augmentation éventuelle de la pression artérielle, un arrêt cardiaque, des troubles du rythme cardiaque ou des convulsions peuvent survenir, et des manifestations cliniques d'infections peuvent également être observées au cours d'un traitement à court terme. Une attention devra être portée aux éventuelles ulcérations gastriques et intestinales (souvent induites par le stress), car le traitement aux corticoïdes peut réduire leurs symptômes et diminuer la tolérance au glucose.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir, ils dépendent fortement de la dose et de la durée du traitement, leur fréquence ne peut donc pas être spécifiée.

Infections et infestations :

Masquage des infections, manifestation, exacerbation ou réactivation des infections virales, infections fongiques, bactériennes, parasitaires et opportunistes, activation de la strongyloïdose (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Leucocytose modérée, lymphocytopénie, éosinopénie, polycytémie.

Affections du système immunitaire :

Réactions d'hypersensibilité (ex. exanthème induit par des médicaments), réactions anaphylactiques sévères, telles que arythmies, bronchospasmes, hypo- ou hypertension, collapsus circulatoire, arrêt cardiaque, affaiblissement du système immunitaire.

Affections endocriniennes :

Syndrome de Cushing (symptômes typiques : visage lunaire, obésité centrale et pléthore), suppression surrénalienne (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Rétention de sodium avec œdème, augmentation de l'excrétion de potassium (risque d'arythmie), prise de poids, tolérance au glucose réduite, diabète sucré, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie, augmentation de l'appétit.

Affections psychiatriques :

Dépression, irritabilité, euphorie, entraînement accru, psychoses, manie, hallucinations, labilité émotionnelle, anxiété, troubles du sommeil, suicidalité.

Affections du système nerveux :

Hypertension intracrânienne bénigne, manifestation d'épilepsie latente, augmentation de la susceptibilité aux crises dans l'épilepsie diagnostiquée.

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : Cardiomyopathie hypertrophique chez les nourrissons prématurés (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires :

Cataracte, en particulier avec opacité sous-capsulaire postérieure, glaucome, détérioration des symptômes associés à l'ulcère cornéen, augmentation de la fréquence des infections virales, fongiques et bactériennes de l'œil, détérioration des infections bactériennes de la cornée, ptose, mydriase, chimiose, perforation sclérale iatrogène, choriorétinopathie. Rares cas d'exophtalmie réversible, et après administration sous-conjonctivale également kératite à herpès simplex, perforation cornéenne en cas de kératite existante, vision trouble (voir également rubrique 4.4).

Affections vasculaires :

Hypertension, risque accru d'athérosclérose et de thrombose, vascularite (également en tant que syndrome de sevrage après un traitement à long terme), augmentation de la fragilité capillaire.

Affections gastro-intestinales :

Ulcères gastro-intestinaux, saignements gastro-intestinaux, pancréatite, gêne gastrique, hoquet.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Stries rubra, atrophie, télangiectasie, pétéchies, ecchymose, hypertrichose, acné induite par les stéroïdes, dermatite de type rosacée (péri-orale), modifications de la pigmentation de la peau.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Myopathie, atrophie et faiblesse musculaires, ostéoporose (dose-dépendante, possible également en administration à court terme), nécrose osseuse aseptique, troubles tendineux, tendinite, rupture tendineuse, lipomatose péridurale, inhibition de la croissance chez l'enfant.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Troubles de la sécrétion d'hormones sexuelles (en conséquence : menstruations irrégulières jusqu'à l'aménorrhée, hirsutisme, impuissance).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Retard de cicatrisation des plaies.

Administration locale :

Des réactions locales d'irritation et d'intolérance sont possibles (sensation de chaleur, douleur prolongée), en particulier avec une utilisation ophtalmique. L'atrophie cutanée et l'atrophie du tissu sous-cutané au site d'injection ne peuvent être exclues si les corticoïdes ne sont pas soigneusement injectés dans la cavité articulaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Les intoxications aiguës à la dexaméthasone ne sont pas connues. En cas de surdosage chronique, une augmentation des effets indésirables (voir rubrique 4.8), en particulier des effets endocriniens, métaboliques et électrolytiques, peut être attendue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Corticostéroïdes à usage systémique, glucocorticoïdes, code ATC : H02AB02.

La dexaméthasone est un glucocorticoïde monofluoré aux propriétés et effets antiallergiques, anti-inflammatoires et stabilisateurs de membrane prononcés sur le métabolisme des glucides, des protéines et des graisses.

La dexaméthasone a un effet glucocorticoïde environ 7,5 fois plus important que la prednisolone et la prednisone, et par rapport à l'hydrocortisone, elle est 30 fois plus efficace, sans effets minéralocorticoïdes.

Les glucocorticoïdes, tels que la dexaméthasone, exercent leurs effets biologiques en activant la transcription des gènes sensibles aux corticostéroïdes. Les effets anti-inflammatoires, immunosuppresseurs et antiprolifératifs sont causés par une diminution de la formation, de la libération et de l'activité des médiateurs inflammatoires, par l'inhibition de fonctions spécifiques et la migration des cellules inflammatoires. De plus, les corticostéroïdes peuvent empêcher l'effet des lymphocytes T et des macrophages sensibilisés sur les cellules cibles.

Lorsqu'un traitement corticoïde à long terme est nécessaire, la possibilité d'induction d'une insuffisance surrénalienne transitoire doit être envisagée. La suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dépend également de facteurs individuels.

L'essai RECOVERY (de l’anglais « Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY », soit « évaluation randomisée de la thérapie COVID-19 »)[1] est un essai de plateforme adaptatif, contrôlé, en ouvert, randomisé individuellement à l'initiative de l'investigateur, visant à évaluer les effets de traitements potentiels chez des patients hospitalisés avec COVID-19.L'essai a été mené dans 176 organisations hospitalières au Royaume-Uni.6 425 patients randomisés ont reçu soit la dexaméthasone (2 104 patients), soit les soins habituels seuls (4 321 patients). 89 % des patients avaient une infection par le CoV-2 du SRAS confirmée en laboratoire. Au moment de la randomisation, 16 % des patients recevaient une ventilation mécanique invasive ou une oxygénation extracorporelle par membrane, 60 % recevaient uniquement de l'oxygène (avec ou sans ventilation non invasive) et 24 % ne recevaient ni l'un ni l'autre.

L'âge moyen des patients était de 66,1 ans +/-15,7 ans. 36 % des patients étaient des femmes. 24 % des patients avaient des antécédents de diabète, 27 % de maladies cardiaques et 21 % de maladies pulmonaires chroniques.

Paramètre primaire

La mortalité à 28 jours était significativement plus faible dans le groupe dexaméthasone que dans le groupe de soins habituels, avec des décès signalés respectivement chez 482 des 2 104 patients (22,9 %) et chez 1 110 des 4 321 patients (25,7 %) (rapport de taux, 0,83 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,75 à 0,93 ; P<0,001).

Dans le groupe dexaméthasone, l'incidence des décès était inférieure à celle du groupe de soins habituels chez les patients recevant une ventilation mécanique invasive (29,3 % contre 41,4 % ; rapport de taux, 0,64 ; IC à 95 %, 0,51 à 0,81) et chez ceux recevant de l'oxygène supplémentaire sans ventilation mécanique invasive (23,3 % contre 26,2 % ; rapport de taux, 0,82 ; IC à 95 %, 0,72 à 0,94).

Il n'y a pas eu d'effet clair de la dexaméthasone chez les patients qui ne recevaient aucune assistance respiratoire au moment de la randomisation (17,8 % contre 14,0 % ; rapport de taux, 1,19 ; IC à 95 %, 0,91 à 1,55).

Paramètres secondaires

Les patients du groupe dexaméthasone ont eu une durée d'hospitalisation plus courte que ceux du groupe de soins habituels (médiane, 12 jours contre 13 jours) et une plus grande probabilité de sortir vivants dans les 28 jours (rapport de taux, 1,10 ; IC 95%, 1,03 à 1,17).

Conformément au paramètre primaire, l'effet le plus important concernant la sortie dans les 28 jours a été observé chez les patients qui recevaient une ventilation mécanique invasive au moment de la randomisation (rapport de taux, 1,48 ; IC à 95 %, 1,16, 1,90), suivi par l'oxygène uniquement (rapport de taux, 1,15 ; IC à 95 %, 1,06 à 1,24) sans effet bénéfique chez les patients ne recevant pas d'oxygène (rapport de taux, 0,96 ; IC à 95 %, 0,85 à 1,08).

Résultat	Dexaméthasone (N = 2104)	Soins habituels (N = 4321)	Taux ou ratio de risque (IC 95 %)*
	no./no total de patients (%)
Résultat primaire
Mortalité à 28 jours	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75-0,93)
Résultats secondaires
Sortie de l'hôpital dans les 28 jours	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03-1,17)
Ventilation mécanique invasive ou décès†	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84-1,01)
Ventilation mécanique invasive	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62-0,95)
Décès	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84-1,03)

* Les ratios de taux ont été ajustés en fonction de l'âge en ce qui concerne les résultats de la mortalité à 28 jours et les sorties de l’hôpital. Les ratios de risque ont été ajustés en fonction de l'âge en ce qui concerne le résultat de la réception d'une ventilation mécanique invasive ou le décès et ses sous-composantes.

† Sont exclus de cette catégorie les patients qui recevaient une ventilation mécanique invasive au moment de la randomisation.

Sécurité

Quatre événements indésirables graves (EIG) ont été liés au traitement de l'étude : deux EIG d'hyperglycémie, un EIG de psychose induite par les stéroïdes et un EIG d'hémorragie gastro-intestinale supérieure. Tous les événements ont été résolus.

Analyses des sous-groupes

Effets de l'attribution au DEXAMETHASONE sur la mortalité à 28 jours, selon l'âge et l'assistance respiratoire reçue lors de la randomisation²

	Dexaméthasone	Soins habituels	RR (IC 95 %)
Pas d’oxygène (= 0,70; p=0,40)
<70	10/197 (5,1 %)	18/462 (3,9 %)	1,31 (0,60-2,83)
≥70 <80	25/114 (21,9 %)	35/224 (15,6 %)	1,46 (0,88-2,45)
≥80	54/190 (28,4 %)	92/348 (26,4 %)	1,06 (0,76-1,49)
Sous-total	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)	1,19 (0,91-1,55)
Oxygène seul (=2,54; p=0,11)
<70	53/675 (7,9 %)	193/1473 (13,1 %)	0,58 (0,43-0,78)
≥70 <80	104/306 (34,0 %)	178/531 (33,5 %)	0,98 (0,77-1,25)
≥80	141/298 (47,3 %)	311/600 (51,8 %)	0,85 (0,70-1,04)
Sous-total	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)	0,82 (0,72-0,94)
Ventilation mécanique (= 0,28; p=0,60)
<70	66/269 (24,5 %)	217/569 (38,1 %)	0,61 (0,46-0,81)
≥70 <80	26/49 (53,1 %)	58/104 (55,8 %)	0,85 (0,53-1,34)
≥80	3/6 (50,0 %)	8/10 (80,0 %)	0,39 (0,10-1,47)
Sous-total	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)	0,64 (0,51-0,81)

Tous les participants	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)	0,83 (0,75-0,93) p<0,001

Dexaméthasone

plus efficace

0,5 0,75 1 1,5 2 Soins habituels

plus efficaces

Effets de l'attribution au DEXAMETHASONE sur la mortalité à 28 jours, en fonction de l'assistance respiratoire reçue lors de la randomisation et des antécédents de toute maladie chronique.³

	Dexaméthasone	Soins habituels	RR (IC 95 %)
Pas d’oxygène (= 0.08; p=0.78)
Antécédent de maladie	65/313 (20,8 %)	100/598 (16,7 %)	1,22 (0,89-1,66)
Pas d’antécédent de maladie	24/188 (12,8 %)	45/436 (10,3 %)	1,12 (0,68-1,83)
Sous-total	89/501 (17,8 %)	145/1034 (14,0 %)	1,19 (0,91-1,55)
Oxygène seul (=2.05; p=0.15)
Antécédent de maladie	221/702 (31,5 %)	481/1473 (32,7 %)	0,88 (0,75-1,03)
Pas d’antécédent de maladie	77/577 (13,3 %)	201/1131 (17,8 %)	0,70 (0,54-0,91)
Sous-total	298/1279 (23,3 %)	682/2604 (26,2 %)	0,82 (0,72-0,94)
Ventilation mécanique (= 1.52; p=0.22)
Antécédent de maladie	51/159 (32,1 %)	150/346 (43,4 %)	0,75 (0,54-1,02)
Pas d’antécédent de maladie	44/165 (26,7 %)	133/337 (39,5 %)	0,56 (0,40-0,78)
Sous-total	95/324 (29,3 %)	283/683 (41,4 %)	0,64 (0,51-0,81)

Tous les participants	482/2104 (22,9 %)	1110/4321 (25,7 %)	0,83 (0,75-0,93) p<0,001

0,5 0,75 1 1,5 2

Dexaméthasone Soins habituels

plus efficace plus efficaces

^{2 3 (source : Horby P. et al., 2020 ; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)}

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La dexaméthasone se lie en fonction de la dose aux albumines plasmatiques. À des doses très élevées, la plus grande partie circule librement dans le sang. Dans l'hypoalbuminémie, la proportion de corticoïdes non liés (actifs) augmente. Quatre heures après l'administration intraveineuse de dexaméthasone radioactivement marquée chez l'homme, la concentration maximale de dexaméthasone dans le liquide cérébrospinal est d'environ 1/6 de sa concentration plasmatique.

Avec sa demi-vie biologique de plus de 36 heures, la dexaméthasone appartient aux glucocorticoïdes à très longue durée d’action. En raison de sa longue durée d'action, une accumulation et un surdosage peuvent survenir avec l'administration quotidienne et continue de dexaméthasone.

La demi-vie d'élimination sérique moyenne de la dexaméthasone chez l'adulte est d'environ 250 minutes (+ 80 minutes). Il est excrété principalement par le rein sous forme d'alcool libre de dexaméthasone. Il est partiellement métabolisé. Les métabolites sont, sous forme de glucuronates ou de sulfate, également principalement éliminés par les reins. La dysfonction rénale n'affecte pas substantiellement l'élimination de la dexaméthasone. La demi-vie d'élimination est prolongée en cas de maladie hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë :

La LD₅₀ de la dexaméthasone dans les 7 premiers jours après une administration orale unique est de 16 g/kg de poids corporel chez la souris et de plus de 3 g/kg de poids corporel chez le rat. Après une administration sous-cutanée unique, la LD₅₀ est de plus de 700 mg/kg de poids corporel chez la souris et d'environ 120 mg/kg de poids corporel chez le rat au cours des 7 premiers jours. Observées sur une période de 21 jours, ces valeurs passent à des niveaux inférieurs, ce qui est considéré comme le résultat de maladies infectieuses sévères causées par l'immunosuppression hormonale.

Toxicité chronique :

Il n'y a pas de données disponibles sur la toxicité chronique chez l'homme ou l'animal. Aucun symptôme d'intoxication lié aux corticostéroïdes n'est connu. En cas de traitement à long terme à des doses supérieures à 1,5 mg/jour, il faut s'attendre à des effets indésirables marqués (voir section 4.8).

Potentiel mutagène et tumorigène :

Les résultats d'études disponibles pour les glucocorticoïdes ne révèlent aucune indication de propriétés génotoxiques cliniquement pertinentes.

Toxicité pour la reproduction :

Dans le cadre d’études sur les animaux, une fente palatine a été observée chez le rat, la souris, le hamster, le lapin, le chien et le primate; pas chez les chevaux et les moutons. Dans certains cas, ces divergences ont été associées à des défauts du système nerveux central et du cœur. Chez les primates, des effets sur le cerveau ont été observés après l'exposition. De plus, la croissance intra-utérine peut être retardée. Tous ces effets ont été observés à des doses élevées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Créatinine, citrate de sodium, acide citrique hydraté, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C, à l’abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules de 1 mL en verre incolore. Boîtes contenant 3, 5 ou 10 ampoules.

Ampoules de 1,8 mL en verre incolore. Boîtes contenant 3, 5 ou 10 ampoules.

Ampoules de 2 mL en verre incolore. Boîtes contenant 3, 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

DEXAMETHASONE PANPHARMA 4 mg/mL, solution injectable est de préférence administrée par injection intraveineuse directe ou injecté dans le tube de perfusion. La solution injectable est compatible avec les solutions de perfusion suivantes (concentrations de phosphate de dexaméthasone comprises entre 0,1 et 1 mg/mL) et est destinée à être utilisée selon les conditions définies à la rubrique 6.3 :

· solution saline isotonique

· solution de Ringer

· solution de glucose à 5 %.

Lorsque le médicament est utilisé en association avec des solutions pour perfusion, les informations de chaque fournisseur sur leurs solutions pour perfusion, y compris les informations sur la compatibilité, les contre-indications, les effets indésirables et les interactions, doivent être prises en compte.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA

ZI du Clairay

35133 Luitré

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 967 3 3 : 1 mL en ampoule (verre). Boîte de 3.

· 34009 550 771 3 8 : 1 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 771 4 5 : 1 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 967 4 0 : 1,8 mL en ampoule (verre). Boîte de 3.

· 34009 550 822 2 4 : 1,8 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 822 4 8 : 1,8 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.