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PIXCYCLIC 1,0 mmol/mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 27/06/2024
PIXCYCLIC 1,0 mmol/mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
1 mL de solution injectable contient 604,72 mg de gadobutrol (correspondant à 1,0 mmol de gadobutrol contenant 157,25 mg de gadolinium).
1 flacon de 2 mL contient 1209,44 mg de gadobutrol,
1 flacon de 7,5 mL contient 4535,4 mg de gadobutrol,
1 flacon de 15 mL contient 9070,8 mg de gadobutrol,
1 bouteille de 30 mL contient 18141,6 mg de gadobutrol,
1 bouteille de 65 mL contient 39306,8 mg de gadobutrol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide, incolore à jaune pâle.
Propriétés physico-chimiques :
Osmolalité à 37 °C : 1603 mOsm/kg H2O
Viscosité à 37 °C : 4,96 mPa.s
4.1. Indications thérapeutiques
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
PIXCYCLIC est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant de tout âge (y compris le nouveau-né à terme) pour le :
· Rehaussement du contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) des territoires crâniens et rachidiens.
· Rehaussement du contraste en IRM du foie ou des reins chez les patients avec une forte suspicion ou une présence évidente de lésions focalisées, afin de classer ces lésions comme bénignes ou malignes.
· Rehaussement du contraste en Angiographie par Résonance Magnétique (ARM).
PIXCYCLIC peut également être utilisé pour l’Imagerie par Résonance Magnétique des pathologies du corps entier.
Il facilite la visualisation des structures ou des lésions anormales et aide à la différenciation entre les tissus sains et pathologiques.
PIXCYCLIC ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.
4.2. Posologie et mode d'administration
Mode d’administration
Ce médicament est administré exclusivement par voie intraveineuse.
La dose nécessaire est administrée en bolus par voie intraveineuse. L’examen IRM avec rehaussement du contraste peut débuter immédiatement après l’injection (dans un délai dépendant des séquences d’IRM utilisées et du protocole d’examen).
Le rehaussement optimal du signal est observé pendant le premier passage artériel en ARM et dans les 15 minutes suivant l’injection de PIXCYCLIC pour les indications du SNC (ce délai dépendant du type de lésion ou de tissu).
Les séquences pondérées en T1 sont particulièrement adaptées aux examens avec injection d’un produit de contraste gadoliné.
Le patient doit être, si possible, allongé lors de l’injection intravasculaire du produit de contraste et doit être surveillé pendant au moins une demi-heure après celle-ci, la majorité des effets indésirables survenant au cours de cette période (voir rubrique 4.4).
Instructions d’utilisation :
Ce produit n’est destiné qu’à un usage unique.
La solution doit être contrôlée visuellement juste avant utilisation.
PIXCYCLIC ne doit pas être utilisé en cas de changement important de coloration, de présence de particules ou d’emballage défectueux.
Si le produit de contraste doit être administré à l'aide d'un injecteur automatique, sa compatibilité avec l'utilisation envisagée doit être démontrée par le fabricant du dispositif médical. Les instructions complémentaires des fabricants des appareils utilisés doivent être rigoureusement respectées.
Posologie
La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée. La dose doit être calculée en fonction du poids corporel du patient et ne doit pas dépasser la dose recommandée par kilogramme de poids corporel, détaillée dans cette rubrique.
Adultes
Indications dans le SNC :
La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, ce qui équivaut à 0,1 mL/kg de la solution à 1,0 M.
En cas de forte suspicion clinique d’une lésion non confirmée à l’IRM ou si des informations plus précises peuvent modifier la prise en charge thérapeutique du patient, une seconde injection pouvant aller jusqu’à 0,2 mL/kg au maximum peut être effectuée dans les 30 minutes suivant la première injection.
Une dose de 0,075 mmol de gadobutrol par kg de poids corporel (équivalent à 0,075 mL de PIXCYCLIC par kg de poids corporel) peut être administrée au minimum pour l’imagerie du SNC (voir rubrique 5.1).
IRM du corps entier (à l’exception de l’Angiographie par Résonance Magnétique) :
De manière générale, l’administration de 0,1 mL de PIXCYCLIC par kg de poids corporel est suffisante pour apporter une réponse à la question clinique.
Angiographie par Résonance Magnétique :
Image d'un seul champ d'acquisition : 7,5 mL pour un patient de moins de 75 kg ; 10 mL pour un patient de 75 kg et plus (équivalent à 0,1 - 0,15 mmol/kg).
Image de plusieurs champs d’acquisition : 15 mL pour un patient de moins de 75 kg ; 20 mL pour un patient de 75 kg ou plus (équivalent à 0,2 - 0,3 mmol/kg).
Populations particulières
Insuffisants rénaux
PIXCYCLIC ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et aux patients en période périopératoire de transplantation hépatique qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste (voir rubrique 4.4).
S’il est nécessaire d’administrer PIXCYCLIC, la dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg de poids corporel. Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l’examen IRM.
En raison du manque d’information sur les administrations répétées, les injections de PIXCYCLIC ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins 7 jours.
Population pédiatrique
Pour les enfants de tout âge (y compris les nouveau-nés à terme), la dose recommandée est de 0,1 mmol de gadobutrol par kg de poids corporel (équivalent à 0,1 mL de PIXCYCLIC par kg de poids corporel) pour toutes les indications (voir rubrique 4.1).
Nouveau-nés jusqu’à l’âge de 4 semaines et nourrissons jusqu’à l’âge d’un an
En raison de l’immaturité de la fonction rénale chez le nouveau-né jusqu’à l’âge de 4 semaines et chez le nourrisson jusqu’à l’âge d’un an, PIXCYCLIC ne doit être utilisé chez ces patients qu’après une évaluation attentive et à une dose n’excédant pas 0,1 mmol/kg de poids corporel. Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l'examen. En raison du manque d’information sur les administrations répétées, les injections de PIXCYCLIC ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins 7 jours.
Sujets âgés (à partir de 65 ans)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le gadobutrol ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des réactions graves, pouvant engager le pronostic vital et ayant entraîné la mort dans certains cas, principalement des réactions neurologiques (coma, encéphalopathie, convulsions par exemple), ont été signalées en cas d’administration intrathécale.
L’injection de PIXCYCLIC dans des veines de petit calibre peut provoquer des effets indésirables tels que rougeur et gonflement.
Les mesures de sécurité habituelles en IRM, en particulier l’éviction de tout matériel ferromagnétique s’appliquent à l’emploi de PIXCYCLIC.
Réactions d’hypersensibilité
En général, les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires sont plus susceptibles que les autres de présenter une évolution grave ou fatale lors d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
Le risque de développer des réactions d’hypersensibilité peut être augmenté en cas :
· de précédente réaction aux produits de contraste,
· d’antécédents d’asthme bronchique,
· d’antécédents de troubles allergiques.
La plupart de ces réactions surviennent dans la demi-heure suivant l’administration. Aussi, il est recommandé de garder le patient en observation après examen.
Il est impératif d’avoir à disposition le traitement médicamenteux nécessaire à la prise en charge de réactions d’hypersensibilité ; il faut également être prêt pour la mise en place immédiate de mesures d’urgence (voir rubrique 4.2).
Des réactions retardées (de quelques heures à plusieurs jours) ont été rarement observées (voir rubrique 4.8).
Insuffisance rénale
Avant l’administration de PIXCYCLIC, il est recommandé de procéder à des examens de laboratoire chez tous les patients afin de rechercher une altération de la fonction rénale.
Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²). Les patients devant bénéficier d’une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe.
Etant donné qu’il est possible que des cas de FSN surviennent avec PIXCYCLIC, ce produit ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère ou durant la période pré ou post-opératoire d’une transplantation hépatique qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si le diagnostic est indispensable et ne peut être obtenu par d’autres moyens que l’IRM avec injection de gadolinium.
La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l’administration de PIXCYCLIC pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme. Il n’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FSN chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.
Nouveau-nés et nourrissons
Sujets âgés
L’élimination rénale de gadobutrol pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, des précautions particulières s'imposent en cas de seuil épileptogène bas.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose (calculé pour une dose moyenne administrée à une personne de 70 kg) c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation de produits de contraste à base de gadolinium, y compris du gadobutrol, chez la femme enceinte sont limitées. Le gadolinium peut traverser la barrière placentaire. On ignore si l’exposition au gadolinium est associée à des effets indésirables chez le fœtus. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées (voir rubrique 5.3).
PIXCYCLIC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l’administration de gadobutrol.
Allaitement
Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3).
Aux doses cliniques, aucun effet n’est attendu chez le nourrisson allaité en raison de la faible quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s’il faut poursuivre l’allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l’administration de PIXCYCLIC.
Fertilité
Les études réalisées chez l’animal n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le profil général de tolérance de gadobutrol est basé sur des données issues des essais cliniques sur plus de 6300 patients, et rapportées en période post-commercialisation.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (³ 0,5%) chez les patients recevant gadobutrol sont : céphalées, nausées et sensations vertigineuses.
Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant gadobutrol sont : arrêt cardiaque et réactions anaphylactoïdes sévères (incluant arrêt respiratoire et choc anaphylactique).
Des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à quelques jours après l’administration) ont été rarement observées (voir rubrique 4.4).
La plupart des effets indésirables ont été d’intensité légère à modérée.
Les effets indésirables observés sous gadobutrol sont représentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés selon la classification par système-organe (MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire une certaine réaction et ses synonymes ainsi que les conditions qui y sont associées.
Les effets indésirables du médicament issus des données des essais cliniques sont classés en fonction de leur fréquence.
Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ³ 1/1000 à < 1/100 ; rare : ³ 1/10 000 à < 1/1000. Les effets indésirables du médicament identifiés uniquement en période post-commercialisation, pour lesquels la fréquence n’a pas pu être évaluée, sont listés sous la fréquence « indéterminée ».
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
* Des cas ayant mis en jeu le pronostic vital et/ou mortels ont été rapportés pour cet effet indésirable.
# Aucun des effets indésirables listés individuellement sous l’item « Hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes » n’a été identifié, lors des études cliniques, à une fréquence de survenue supérieure à « rare » (excepté l’urticaire)
§ Hypersensibilité / réactions anaphylactoïdes identifiées uniquement en période post-commercialisation (fréquence indéterminée)
0 Réactions au point d’injection (différents types) incluant les manifestations suivantes : extravasation au point d’injection, brûlure au point d’injection, sensation de froid au point d’injection, sensation de chaleur au point d’injection, érythème ou éruption cutanée au point d’injection, douleur au point d’injection, hématome au point d’injection.
Les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes chez les patients présentant un terrain allergique.
Des cas isolés de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés avec gadobutrol (voir rubrique 4.4).
Des fluctuations des paramètres de la fonction rénale, y compris une augmentation de la créatinine sérique ont été observées après l'administration de gadobutrol.
Population pédiatrique
Sur la base de deux études de Phase I/III à dose unique, chez 138 sujets âgés de 2 à 17 ans et chez 44 sujets âgés de 0 à moins de 2 ans (voir rubrique 5.1), il a été démontré que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez l’enfant de tout âge (y compris le nouveau-né à terme) concordent avec le profil connu d’effets indésirables chez l’adulte. Ceci a été confirmé lors d’une étude de phase IV portant sur plus de 1100 patients pédiatriques et par l’expérience en période post commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Aucun signe d’intoxication par surdosage n’a été rapporté à ce jour en clinique.
En cas de surdosage accidentel, une surveillance cardiovasculaire (incluant un ECG) et un contrôle de la fonction rénale sont recommandés à titre de précaution.
En cas de surdosage chez les patients présentant une insuffisance rénale, PIXCYCLIC peut être éliminé par hémodialyse. Après 3 séances d’hémodialyse, environ 98 % de l’agent de contraste est éliminé du corps. Toutefois, il n’est pas démontré que l’hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Produit de contraste paramagnétique, code ATC : V08CA09.
Mécanisme d’action
L’effet de rehaussement du contraste est dû au gadobutrol, un complexe non ionique associant du gadolinium (III) et un ligand macrocyclique, l’acide dihydroxy-hydroxyméthylpropyl-tétraazacyclododécane-triacétique (butrol).
Effets pharmacodynamiques
La relaxivité du gadobutrol, mesurée in vitro dans du sang / plasma humain dans des conditions physiologiques et à des intensités de champ cliniquement pertinentes (1,5 et 3,0 T), est comprise entre 3,47 et 4,97 L/mmol/s.
Aux doses cliniques, la relaxivité prononcée du gadobutrol entraîne un raccourcissement des temps de relaxation des protons dans l'eau tissulaire.
La stabilité du complexe de gadobutrol a été étudiée in vitro dans des conditions physiologiques (dans du sérum humain natif, à pH 7,4 et 37°C) sur une période de 15 jours. Les quantités d'ions gadolinium libérés par le gadobutrol étaient inférieures à la limite de quantification de 0,1 mol % du gadolinium total, ce qui démontre la stabilité élevée du complexe de gadobutrol dans les conditions testées.
Efficacité et sécurité clinique
Dans une étude pivot de phase III sur le rein, la sensibilité moyenne a été de 91 % (analyse par patients) et de 85 % (analyse par lésions) pour la classification des lésions rénales malignes ou bénignes. La spécificité moyenne a été de 52 % dans l’analyse basée sur les patients et de 82 % dans l’analyse basée sur les lésions.
L’augmentation de la sensibilité de l’IRM sans contraste à l’IRM combinée pré et post contraste, pour les patients traités par gadobutrol, a été de 33 % dans l’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) et 18 % dans l’étude sur le rein (analyse basée sur les patients et analyse basée sur les lésions). L’augmentation de la spécificité de l’IRM sans contraste à l’IRM combinée pré et post contraste, a été de 9 % dans l’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) alors qu’il n’y a pas eu d’augmentation de la spécificité dans l’étude sur le rein (analyse par patients et analyse par lésions).
L’ensemble des résultats sont des résultats moyens obtenus par lecture en aveugle lors d’études cliniques.
Lors d’une étude conçue sous la forme d’une comparaison intra-individuelle croisée, et menée chez 132 patients, gadobutrol a été comparé au gadotérate de méglumine (tous deux administrés à 0,1 mmol/kg) dans le rehaussement du contraste de tumeurs cérébrales.
Le critère principal d’évaluation était la préférence générale (valeur médiane des lectures en aveugle) pour les images réalisées soit avec gadobutrol, soit avec le gadotérate de méglumine. Pour ce critère, la supériorité de gadobutrol a été démontrée (p = 0,0004). Plus particulièrement, la préférence a été donnée à gadobutrol chez 42 patients (32 %), alors qu’elle a été généralement donnée pour le gadotérate de méglumine chez 16 patients (12 %). Chez 74 patients (56 %), aucune préférence n’a été donnée entre l’un ou l’autre des produits de contraste.
En ce qui concerne les critères secondaires d’évaluation, le rapport lésion-cerveau a été statistiquement significatif en faveur de gadobutrol (p < 0,0003). Le taux de rehaussement des lésions a été plus important avec le gadobutrol qu’avec le gadotérate de méglumine, avec une différence statistiquement significative chez le lecteur en aveugle (p < 0,0003).
Le rapport contraste/bruit a montré une valeur moyenne supérieure pour gadobutrol (129) comparé au gadotérate de méglumine (98), avec une différence statistiquement non significative.
Population pédiatrique
Le type et la fréquence des effets indésirables survenus suite à l'administration de gadobutrol dans diverses indications ont été évalués dans le cadre d'un vaste essai international prospectif non interventionnel (GARDIAN).
La population de l’étude comprenait 23 708 patients de tous les groupes d'âge, y compris les enfants (n = 1142; 4,8%) et les personnes âgées (n = 4330; 18,3% entre 65 et <80 ans et n = 526; 2,2% ≥ 80 ans). L'âge médian était de 51,9 ans.
Deux cent deux patients (0,9%) ont rapporté au total 251 événements indésirables (EIs) et 170 (0,7%) ont rapporté 215 événements classés comme effets indésirables médicamenteux (EIM), dont la majorité (97,7%) était d'intensité légère ou modérée.
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment documentés étaient les nausées (0,3%), les vomissements (0,1%) et les sensations vertigineuses (0,1%). La fréquence de survenue des EIM étaient de 0,9% chez les femmes et de 0,6% chez les hommes. Il n'y a pas eu de différence de fréquence dans la survenue des EIM en fonction des doses de gadobutrol administrées. Quatre des 170 patients ayant présenté des effets indésirables médicamenteux (0,02%) ont présenté un EIM grave, dont un EIM (choc anaphylactique) ayant entraîné le décès.
Dans la population pédiatrique, des évènements indésirables ont été signalés chez 8 des 1 142 enfants (0,7%). Chez six enfants, ces évènements indésirables ont été classés comme effets indésirables médicamenteux (0,5%).
Insuffisance rénale
Dans une étude pharmaco-épidémiologique prospective (GRIP) visant à évaluer l'ampleur du risque potentiel de développement d’une fibrose systémique néphrogénique (FSN) chez les patients insuffisants rénaux, 908 patients présentant divers stades d'insuffisance rénale ont reçu du gadobutrol à la dose standard approuvée pour l'IRM.
Tous les patients, dont 234 atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG estimé < 30 mL/min/1,73 m²) qui n'avaient pas reçu d'autres produits de contraste gadolinés ont été suivis pendant deux ans pour détecter les signes et symptômes de NSF. Aucun patient participant à l'étude n'a développé de FSN.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le gadobutrol injecté par voie intraveineuse se distribue rapidement dans le compartiment extracellulaire. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Chez l’homme, les paramètres pharmacocinétiques du gadobutrol sont proportionnels à la dose. Après des doses de gadobutrol jusqu’à 0,4 mmol/kg de poids corporel, la concentration plasmatique diminue de manière biphasique. Les concentrations plasmatiques moyennes de gadobutrol mesurées 2 et 60 minutes après l’injection d’une dose de 0,1 mmol/kg ont été respectivement de 0,59 mmol/L et 0,3 mmol/L.
Biotransformation
Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma ni dans les urines.
Élimination
Caractéristiques des populations de patients spécifiques
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez l’enfant âgé de moins de 18 ans est similaire à celui chez l’adulte (voir rubrique 4.2).
Deux études de phase I/III à dose unique ont été menées chez l’enfant de moins de 18 ans. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 130 enfants âgés de 2 à moins de 18 ans et chez 43 enfants âgés de moins de 2 ans (y compris des nouveau-nés à terme).
Il a été démontré que le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez les enfants de tout âge est similaire à celui chez les adultes, avec des valeurs similaires pour l’aire sous la courbe (ASC), la clairance plasmatique normalisée par kg de poids corporel (CLtot) et le volume de distribution (Vss), ainsi que pour la demi-vie d’élimination et la vitesse d’excrétion.
Environ 99 % (valeur médiane) de la dose administrée a été éliminée dans les urines dans les 6 heures (cette information provient du groupe d’enfants âgés de 2 à moins de 18 ans).
Sujets âgés (à partir de 65 ans)
En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à l’âge, chez des volontaires âgés sains (âgés de 65 ans ou plus), l’exposition systémique a été augmentée d’environ 33 % (chez l’homme) et 54 % (chez la femme) et la demi-vie terminale d’environ 33 % (chez l’homme) et 58 % (chez la femme). La clairance plasmatique est réduite d’environ 25 % (chez l’homme) et de 35 % (chez la femme), respectivement. L’élimination dans les urines de la dose administrée a été complète chez tous les volontaires après 24 heures et il n’y avait aucune différence entre les volontaires sains âgés et non âgés.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la demi-vie sérique de gadobutrol est prolongée en raison de la filtration glomérulaire réduite. La demi-vie terminale moyenne a été prolongée à 5,8 heures chez les patients en insuffisance rénale modérée (30 < CLCR < 80 mL/min) et prolongée à 17,6 heures chez les patients en insuffisance rénale sévère non dialysés (CLCR < 30 mL/min). La clairance sérique moyenne a été réduite à 0,49 mL/min/kg chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (30 < CLCR < 80 mL/min) et à 0,16 mL/min/kg chez les patients insuffisants sévères non dialysés (CLCR < 30 mL/min). L’élimination complète dans les urines a été observée chez les patients atteints d’une insuffisance légère à modérée dans les 72 heures. Chez les patients en insuffisance rénale sévère, environ 80 % de la dose administrée a été éliminée dans les urines dans les 5 jours (voir également rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients sous dialyse, le gadobutrol a été presque entièrement éliminé après la troisième dialyse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques, provenant des essais pharmacologiques classiques de tolérance, de toxicité à doses réitérées et de génotoxicité, n'ont mis en évidence aucun signe évocateur d’un risque quelconque chez l'homme.
Les études animales de toxicité sur la reproduction à doses intraveineuses réitérées ont révélé un retard de développement embryonnaire chez le rat et le lapin et une augmentation de la mortalité embryonnaire chez le rat, le lapin et le singe à des doses allant de 8 à 16 fois (en fonction de la surface du corps) ou de 25 à 50 fois (en fonction du poids) au-delà de la dose à visée diagnostique chez l’homme. On ignore si ces effets peuvent également se produire après l’injection d’une dose unique.
Les études de toxicité à doses répétées et à dose unique chez le rat nouveau-né et juvénile n’ont mis en évidence aucun signe évocateur d’un risque spécifique quant à l’utilisation chez les enfants de tout âge, y compris chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons.
Le gadobutrol radiomarqué administré par voie intraveineuse à des rates en période d'allaitement a été transmis aux nouveau-nés par le lait à une dose ne dépassant pas 0,1 % de la dose injectée.
Chez le rat, l’absorption après administration orale s’est avérée être très faible et elle atteint environ 5% en fonction de la dose excrétée dans les urines.
Les études pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire ont montré, selon la dose administrée, une augmentation transitoire de la pression artérielle et de la contractilité du myocarde. Ces effets n’ont pas été observés chez l’homme.
Des études environnementales ont montré que la persistance et la mobilité des produits de contraste contenant du gadolinium indiquent un potentiel de distribution dans la colonne d’eau et éventuellement dans les eaux souterraines.
Calcobutrol sodique, trométamol, acide chlorhydrique (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Durée de conservation après la première ouverture du récipient :
Il faut jeter toute solution injectable qui n’a pas été utilisée lors d’un examen. La stabilité physico‑chimique et microbiologique du produit après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 20‑25°C.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, il est préférable d’utiliser le produit immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation jusqu’à l’utilisation sont de la seule responsabilité de l’utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons
Flacons en verre de 2 mL, 7,5 et 15 mL obturés par un bouchon en caoutchouc halobutyl et un disque d’aluminium avec un couvercle en plastique coloré. Boîte de 1 et 10 unités.
Bouteilles
Bouteilles de 30 et 65 mL, obturées par un bouchon en caoutchouc halobutyl et un disque à vis en plastique. Boîte de 1 et 10 unités.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
PIXCYCLIC ne doit être prélevé dans la seringue qu’immédiatement avant l’emploi.
Le bouchon de caoutchouc ne doit jamais être perforé plus d’une fois.
Tout produit de contraste restant après un examen doit être éliminé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
283 RUE DE LA MINIERE
78530 BUC
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 728 4 8 : 2 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.
· 34009 302 728 5 5 : 7,5 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.
· 34009 302 728 6 2 : 15 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.
· 34009 302 728 8 6 : 30 mL en bouteille (plastique) ; boîte de 1.
· 34009 302 728 9 3 : 65 mL en bouteille (plastique); boîte de 1.
· 34009 550 952 0 0 : 2 mL en flacon (verre) ; boîte de 10.
· 34009 550 952 1 7 : 7,5 mL en flacon (verre) ; boîte de 10.
· 34009 550 952 2 4 : 15 mL en flacon (verre) ; boîte de 10.
· 34009 550 952 3 1 : 30 mL en bouteille (plastique); boîte de 10.
· 34009 550 952 5 5 : 65 mL en bouteille (plastique); boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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