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ERTAPENEM HIKMA 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 11/07/2023
ERTAPENEM HIKMA 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque flacon contient 1,0 g d’ertapénem (sous forme d’ertapénem sodique).
Excipient à effet notoire :
Chaque dose de 1,0 g contient approximativement 6.0 mEq de sodium (approximativement 137 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre blanche à jaunâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
ERTAPENEM HIKMA est indiqué chez l'enfant (âgé de 3 mois à 17 ans) et chez l'adulte pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont provoquées par des espèces bactériennes sensibles ou probablement sensibles à l'ertapénem et lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1) :
· infections intra-abdominales,
· pneumonies communautaires,
· infections gynécologiques aiguës,
· infections de la peau et des tissus mous du pied chez le diabétique (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie
ERTAPENEM HIKMA est indiqué chez l'adulte en prophylaxie des infections du site chirurgical après une intervention colorectale élective (voir rubrique 4.4).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles sur la bonne utilisation des antibiotiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
Traitement
Adultes et adolescents (13 à 17 ans) : 1 gramme (g) d'ERTAPENEM HIKMA, administré une fois par jour par voie intraveineuse (voir rubrique 6.6).
Nourrissons et enfants (3 mois à 12 ans) : 15 mg d'ERTAPENEM HIKMA par kg, administrés 2 fois par jour (sans dépasser 1 g/jour) par voie intraveineuse (voir rubrique 6.6).
Prophylaxie
Adultes : En prévention des infections du site chirurgical après une intervention chirurgicale colorectale élective, la dose recommandée est de 1 g, administrée par voie intraveineuse 1 heure avant l'incision chirurgicale.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ERTAPENEM HIKMA chez les enfants de moins de 3 mois n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Insuffisance rénale
ERTAPENEM HIKMA peut être utilisé pour le traitement d'infections chez les patients adultes avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients avec clairance de la créatinine > 30 ml/min/1,73 m², aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients avec insuffisance rénale sévère, les données de sécurité et d'efficacité de l'ertapénem sont insuffisantes pour soutenir une recommandation posologique. L'ertapénem ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible concernant les enfants et adolescents avec insuffisance rénale.
Hémodialyse
Pour les patients hémodialysés, les données de sécurité et d'efficacité de l'ertapénem sont insuffisantes pour soutenir une recommandation posologique. L'ertapénem ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients avec insuffisance de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées
Administrer la dose d'ERTAPENEM HIKMA recommandée, sauf en cas d'insuffisance rénale sévère (voir Insuffisance rénale).
Mode d’administration
Voie intraveineuse : ERTAPENEM HIKMA doit être perfusé sur une durée de 30 minutes.
La durée habituelle du traitement par ERTAPENEM HIKMA est de 3 à 14 jours, mais elle peut varier en fonction du type et de la sévérité de l'infection et du ou des pathogènes responsables. Si cliniquement indiqué, le transfert à un antibiotique oral approprié peut être mis en œuvre si on observe une amélioration de l'état clinique du patient.
Les solutions d’ERTAPENEM HIKMA vont du limpide au jaune pâle.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant l'administration, voir la rubrique 6.6.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.
· Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la classe des bêtalactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités avec des bêtalactamines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez des patients avec antécédents d'hypersensibilité à plusieurs allergènes. Avant d'instaurer un traitement par ertapénem, l'anamnèse doit soigneusement rechercher les antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines, autres bêtalactamines ainsi qu'à d'autres allergènes (voir rubrique 4.3). En cas de réaction allergique à l’ertapénem, arrêter immédiatement le traitement (voir rubrique 4.8). Les réactions anaphylactiques graves nécessitent un traitement d'urgence immédiat.
Surinfection
L'utilisation prolongée d'ertapénem peut entraîner la prolifération de bactéries résistantes. Une évaluation répétée de l'état du patient est essentielle. En cas de surinfection pendant le traitement, il convient de prendre des mesures appropriées.
Colite associée aux antibiotiques
Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec l'ertapénem, avec une sévérité allant de légère à menaçant le pronostic vital. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée secondaire à l'administration d'antibiotiques. Il convient d'envisager l'arrêt du traitement par ertapénem et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridioides difficile. Ne pas administrer des médicaments qui inhibent le péristaltisme.
Convulsions
Des convulsions ont été rapportées lors des études cliniques chez des patients adultes au cours du traitement par ertapénem (1 g par jour) ou dans les 14 jours de la phase de suivi. Des convulsions sont apparues plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles préexistants du système nerveux central (SNC) (comme des lésions cérébrales ou des antécédents de convulsions) et/ou une atteinte de la fonction rénale. Des cas similaires ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance.
Encéphalopathie
Des cas d'encéphalopathie ont été rapportés avec l'utilisation d'ertapénem (voir rubrique 4.8). Si une encéphalopathie induite par l'ertapénem est suspectée (par exemple myoclonies, convulsions, altération de l'état mental, diminution du niveau de conscience), l'arrêt de l'ertapénem doit être envisagé. Les patients atteints d'insuffisance rénale présentent un risque plus élevé d'encéphalopathie induite par l'ertapénem et la résolution peut être prolongée.
Utilisation concomitante d'acide valproïque
L'utilisation concomitante d'ertapénem et d'acide valproïque/valproate sodique est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Exposition suboptimale
D'après les données disponibles, on ne peut pas exclure que dans quelques cas d'intervention chirurgicale d'une durée supérieure à 4 heures, les patients soient exposés à des concentrations suboptimales d'ertapénem, et soient donc potentiellement à risque d'échec de traitement. Il convient donc de faire preuve de prudence dans ces cas inhabituels.
Considérations pour l'utilisation dans des populations spéciales
L'expérience de l'utilisation d'ertapénem dans le traitement d'infections sévères est limitée. Dans les études cliniques sur le traitement des pneumonies communautaires chez l'adulte, 25 % des patients évaluables traités par ertapénem présentaient une maladie sévère (définie par un index de sévérité de la pneumonie > III). Dans une étude clinique sur le traitement des infections gynécologiques aiguës chez l'adulte, 26 % des patientes évaluables traitées par ertapénem présentaient une maladie sévère (définie par une température ≥ 39°C et/ou une bactériémie) ; dix patientes avaient une bactériémie. Dans une étude clinique sur le traitement des infections intra-abdominales chez l'adulte, 30 % des patients évaluables traités par ertapénem présentaient une péritonite généralisée et 39 % présentaient des infections de sites autres que l'appendice, notamment l'estomac, le duodénum, l'intestin grêle, le côlon, et la vésicule biliaire ; le nombre de patients évaluables avec score APACHE II ≥ 15 était limité, et l'efficacité chez ces patients n'a pas été établie.
L'efficacité de l'ertapénem dans le traitement de la pneumonie communautaire provoquée par Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n'a pas été établie.
L'efficacité de l'ertapénem dans le traitement des infections du pied chez le diabétique avec ostéomyélite concomitante n'a pas été établie.
L'expérience sur l'utilisation de l'ertapénem chez l'enfant de moins de 2 ans est limitée. Cette classe d'âge doit faire l'objet d'une attention particulière pour établir la sensibilité à l'ertapénem des bactéries responsables de l'infection. On ne dispose pas de données pour les enfants de moins de 3 mois.Sodium
Ce médicament contient environ 137 mg de sodium par dose de 1,0 g, ce qui équivaut à 6,85% de l’apport journalier maximal de 2 g de sodium chez un adulte recommandé par l’OMS.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des diminutions du taux d'acide valproïque, pouvant descendre sous la plage thérapeutique, ont été rapportées lors de co-administration d'acide valproïque et de carbapénèmes. Une diminution du taux d'acide valproïque peut entraîner un risque de contrôle insuffisant des convulsions ; l'utilisation concomitante d'ertapénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est donc déconseillée, et il convient d'envisager un autre traitement antibiotique ou un autre traitement anticonvulsivant.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des études adéquates et contrôlées n'ont pas été réalisées sur des femmes enceintes. Les études sur l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryofœtal, la mise bas et le développement postnatal. Cependant, l'ertapénem ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'ertapénem est excrété dans le lait maternel. Les mères traitées par l'ertapénem ne doivent pas allaiter à cause du risque potentiel de réactions indésirables chez le nourrisson.
Fertilité
Des études adéquates et contrôlées n'ont pas été réalisées pour déterminer l'effet de l'ertapénem sur la fertilité chez l'homme et la femme. Les études précliniques n'ont pas montré d'effet nocif, direct ou indirect, sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ERTAPENEM HIKMA peut affecter la capacité des patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des vertiges et de la somnolence ont été rapportés avec ERTAPENEM HIKMA (voir rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Au total, plus de 2 200 patients ont été traités par ertapénem dans des études cliniques, dont plus de 2 150 à la dose de 1 g. Des effets indésirables (c'est-à-dire considérés par l'investigateur comme potentiellement, probablement ou certainement liés au médicament) ont été rapportés chez environ 20 % des patients traités par ertapénem. Le traitement a été arrêté à cause d'effets indésirables chez 1,3 % des patients. Chez 476 patients supplémentaires, une dose unique de 1 g d'ertapénem a été administrée dans le cadre d'une étude clinique sur la prophylaxie des infections du site chirurgical après une intervention chirurgicale colorectale.
Chez les patients traités uniquement par ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement et le suivi de 14 jours après le traitement étaient les suivants : diarrhée (4,8 %), complication au niveau de la veine perfusée (4,5 %) et nausées (2,8 %).
Chez les patients traités uniquement par ertapénem, les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées pendant le traitement et le suivi de 14 jours après le traitement étaient les suivants : augmentation des taux d'ALAT (4,6 %), d'ASAT (4,6 %), de phosphatase alcaline (3,8 %) et de plaquettes (3,0 %).
Population pédiatrique (3 mois à 17 ans) :
Au total, 384 patients ont été traités par ertapénem dans des études cliniques. Le profil de sécurité global est similaire à celui des adultes. Des effets indésirables (c'est-à-dire considérés par l'investigateur comme potentiellement, probablement ou certainement liés au médicament) ont été rapportés chez environ 20,8 % des patients traités par ertapénem. Le traitement a été arrêté à cause d'effets indésirables chez 0,5 % des patients.
Chez les patients traités uniquement par ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement et le suivi de 14 jours après le traitement étaient les suivants : diarrhée (5,2 %) et douleur au site de perfusion (6,1 %).
Chez les patients traités uniquement par ertapénem, les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées pendant le traitement et le suivi de 14 jours après le traitement étaient les suivants : diminution du taux de neutrophiles (3,0 %) et augmentation des taux d'ALAT (2,9 %) et d'ASAT (2,8 %).
Tableau des effets indésirables
Chez les patients traités uniquement par ertapénem, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et le suivi de 14 jours après le traitement :
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; Très rare : (< 1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage d'ertapénem. Un surdosage d'ertapénem est peu probable. L'administration intraveineuse d'ertapénem à une dose quotidienne de 3 g pendant 8 jours à des volontaires adultes en bonne santé n'a pas entraîné de toxicité significative. Dans les études cliniques sur l'adulte, une administration accidentelle jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoqué d'effets indésirables cliniquement importants. Dans les études cliniques pédiatriques, l'administration intraveineuse (IV) d'une dose unique de 40 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g n'a pas entraîné de toxicité.
Cependant, en cas de surdosage, le traitement par ERTAPENEM HIKMA doit être arrêté et un traitement symptomatique de support doit être administré jusqu'à l'élimination rénale du médicament.
L'ertapénem peut être éliminé partiellement par hémodialyse (voir rubrique 5.2) ; aucune information n'est cependant disponible sur l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter un surdosage.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH03
Mécanisme d’action
L'ertapénem inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Pour Escherichia coli, l'affinité est la plus forte pour les PLP 2 et 3.
Effets pharmacodynamiques
Les études précliniques de PK/P ont montré, comme pour d'autres bêtalactamines, que le temps pendant lequel la concentration plasmatique d'ertapénem excède la CMI de la bactérie infectante, était le meilleur indicateur de l'efficacité.
Mécanisme de résistance
Pour les espèces considérées comme sensibles à l'ertapénem, les cas de résistance étaient peu fréquents dans les études de surveillance menées en Europe. Pour les isolats résistants, une résistance à d'autres antibiotiques de la classe des carbapénèmes a été observée pour certains isolats mais pas pour tous. L'ertapénem reste stable à l'hydrolyse par la plupart des bêtalactamases y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et les bêtalactamases à spectre étendu, mais pas à l'hydrolyse par les métallo-bêtalactamases.
Les staphylocoques résistants à la méticilline et les entérocoques sont résistants à l'ertapénem, à cause de l'insensibilité de la cible PLP ; P. aeruginosa et d'autres bactéries non fermentantes sont généralement résistantes, probablement du fait d'une pénétration limitée et d'un efflux actif.
La résistance est peu fréquente chez les entérobactéries, et l'ertapénem est généralement actif contre celles qui produisent des bêtalactamases à spectre étendu (BLSE). Une résistance peut cependant être observée quand des BLSE ou d'autres bêtalactamases puissantes (comme des types AmpC) sont présentes en association avec une diminution de perméabilité, suite à la perte d'une ou de plusieurs porines de la membrane externe, ou à une augmentation de l'efflux. Une résistance peut aussi survenir par l'acquisition de bêtalactamases possédant une activité significative d'hydrolyse des carbapénèmes (comme les métallo-bêtalactamases des types IMP, VIM ou KPC), mais celles-ci sont rares.
Le mécanisme d'action de l'ertapénem diffère de celui d'autres classes d'antibiotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l'ertapénem et ces médicaments. Cependant, des bactéries peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'antibiotiques quand la résistance est due à l'imperméabilité à certains médicaments et/ou à une pompe d'efflux.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques (CMI) EUCAST sont les suivantes :
· Enterobacterales : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
· Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
· Haemophilus influenzae : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
· M. catarrhalis : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
· Anaérobies à Gram négatif : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
· Anaérobies à Gram positif : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
· Streptocoques du groupe viridans : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
· Concentrations critiques non liées à l'espèce : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L
NB : La sensibilité des staphylocoques à l'ertapénem est déduite de la sensibilité à la méticilline et la sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C & G est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline).
Les prescripteurs doivent consulter les concentrations critiques (CMI) locales, si elles sont disponibles.
Sensibilité microbiologique
La prévalence de la résistance acquise peut varier selon le lieu géographique et au cours du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance au niveau local, surtout pour le traitement d'infections sévères. Des foyers localisés d'infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union européenne. Les informations ci-dessous donnent une orientation sur les probabilités de sensibilité ou de résistance des bactéries à l'ertapénem.
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Espèces fréquemment sensibles : |
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Aérobies à Gram positif : Staphylocoques sensibles à la méticilline (notamment Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes |
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Aérobies à Gram négatif : Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens |
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Anaérobies : Clostridium sp. (à l’exclusion de C. difficile)* Eubacterium sp.* Fusobacterium sp.* Peptostreptococcus sp.* Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella sp.* |
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Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut poser problème : |
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Aérobies à Gram positif : Staphylocoques résistants à la méticilline +# |
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Anaérobies : Bacteroides fragilis et espèces du groupe B. fragilis* |
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Bactéries naturellement résistantes : |
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Aérobies à Gram positif : Corynebacterium jeikeium Entérocoques notamment Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium |
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Aérobies à Gram négatif : Aeromonas sp. Acinetobacter sp. Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia |
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Anaérobies : Lactobacillus sp. |
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Autres : Chlamydia sp. Mycoplasma sp. Rickettsia sp. Legionella sp. |
* Activité démontrée de manière satisfaisante dans les études cliniques.
† L'efficacité de l'ertapénem dans le traitement des pneumonies communautaires causées par Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n'a pas été établie.
+ Fréquence de résistance acquise supérieure à 50 % dans certains États membres.
# Les staphylocoques résistants à la méticilline (dont les SA méti-R) sont toujours résistants aux bêtalactamines.
Population pédiatrique
Informations issues des études cliniques
L'ertapénem a été évalué chez des patients âgés de 3 mois à 17 ans dans des études randomisées, comparatives et multicentriques, dont l'objectif principal était d'évaluer la sécurité, et l'objectif secondaire d'évaluer l'efficacité.
Le tableau ci-dessous indique la proportion de patients évalués avec une réponse clinique favorable lors de la visite de suivi après traitement, dans la population clinique en intention de traiter (ITT) :
|
Type de maladie† |
Classe d'âge |
Ertapénem |
Ceftriaxone |
||
|
n/m |
% |
n/m |
% |
||
|
Pneumonie communautaire (PC) |
3 à 23 mois |
31/35 |
88,6 |
13/13 |
100,0 |
|
2 à 12 ans |
55/57 |
96,5 |
16/17 |
94,1 |
|
|
13 à 17 ans |
3/3 |
100,0 |
3/3 |
100,0 |
|
|
Type de maladie |
Classe d'âge |
Ertapénem |
Ticarcilline/clavulanate |
||
|
n/m |
% |
n/m |
% |
||
|
Infections intra-abdominales (IIA) |
2 à 12 ans |
28/34 |
82,4 |
7/9 |
77,8 |
|
13 à 17 ans |
15/16 |
93,8 |
4/6 |
66,7 |
|
|
Infections pelviennes aiguës (IPA) |
13 à 17 ans |
25/25 |
100,0 |
8/8 |
100,0 |
† Cela inclut 9 patients du groupe ertapénem (7 PC et 2 IIA), 2 patients du groupe ceftriaxone (2 PC) et 1 patient avec IIA dans le groupe ticarcilline/acide clavulanique, avec bactériémie lors de l'enrôlement dans l'étude.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique d'une dose de 1 g sur 30 minutes à des adultes jeunes en bonne santé (âgés de 25 à 45 ans) étaient les suivantes : 155 microgrammes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de la perfusion), 9 microgrammes/ml 12 heures après l'administration, et 1 microgramme/ml 24 heures après l'administration.
L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) de l'ertapénem chez l'adulte augmente presque proportionnellement à la dose dans la plage de doses 0,5 à 2 g.
Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénem chez l'adulte après l'administration de doses intraveineuses multiples de 0,5 à 2 g par jour.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) à des patients âgés de 3 à 23 mois étaient les suivantes : 103,8 microgrammes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de la perfusion), 13,5 microgrammes/ml 6 heures après l'administration, et 2,5 microgrammes/ml 12 heures après l'administration.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 1 g) à des patients âgés de 2 à 12 ans étaient les suivantes : 113,2 microgrammes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de la perfusion), 12,8 microgrammes/ml 6 heures après l'administration, et 3,0 microgrammes/ml 12 heures après l'administration.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 1 g) à des patients âgés de 13 à 17 ans étaient les suivantes : 170,4 microgrammes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de la perfusion), 7,0 microgrammes/ml 12 heures après l'administration, et 1,1 microgrammes/ml 24 heures après l'administration.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 1 g à trois patients âgés de 13 à 17 ans étaient les suivantes : 155,9 microgrammes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de la perfusion), et 6,2 microgrammes/ml 12 heures après l'administration.
Distribution
L'ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines. Chez des adultes jeunes en bonne santé (âgés de 25 à 45 ans), la liaison aux protéines de l'ertapénem diminue quand la concentration plasmatique augmente, passant d'environ 95 % pour une concentration plasmatique approximative < 50 microgrammes/ml, à environ 92 % pour une concentration plasmatique approximative de 155 microgrammes/ml (concentration moyenne obtenue à la fin d'une perfusion intraveineuse de 1 g).
Le volume de distribution (Véq) de l'ertapénem est d'environ 8 litres chez les adultes (0,11 litre/kg), d'environ 0,2 litre/kg chez les patients pédiatriques de 3 mois à 12 ans et d'environ 0,16 litre/kg chez les adolescents de 13 à 17 ans.
Les concentrations d'ertapénem obtenues chez l'adulte dans le liquide de vésicule cutanée lors de chaque temps de prélèvement le troisième jour après l'administration intraveineuse quotidienne d'une dose de 1 g ont montré un rapport de l'ASC dans le liquide vésiculaire : ASC de 0,61 dans le plasma.
Les études in vitro indiquent que l'ertapénem a peu d'effet sur la liaison aux protéines plasmatiques des médicaments fortement liés aux protéines (warfarine, éthinylestradiol et noréthindrone). La modification de la liaison était < 12 % au pic de concentration plasmatique de l'ertapénem après une administration de 1 g. In vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures) diminuait d'environ 91 % à environ 87 % la fraction de liaison de l'ertapénem dans le plasma à la fin de la perfusion d'une dose intraveineuse unique de 1 g. Les effets de cette modification sont considérés comme passagers. Une interaction cliniquement significative due au déplacement d'un autre médicament par l'ertapénem ou au déplacement de l'ertapénem par un autre médicament est peu probable.
Les études in vitro indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et que l'ertapénem n'est pas un substrat pour un transport par la glycoprotéine P.
Biotransformation
Après perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué à des adultes jeunes en bonne santé (âgés de 23 à 49 ans), la radioactivité plasmatique est essentiellement (94 %) représentée par l'ertapénem. Le métabolite principal de l'ertapénem est le dérivé à cycle ouvert formé par hydrolyse du noyau bêtalactame par la déhydropeptidase-I.
Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas la biotransformation médiée par les six principales isoformes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.
Élimination
Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué à des adultes jeunes en bonne santé (âgés de 23 à 49 ans), environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines et 10 % dans les fèces. Sur les 80 % de la dose retrouvée dans les urines, environ 38 % sont éliminés sous forme d'ertapénem inchangé et environ 37 % sous forme de métabolite à cycle ouvert.
Chez les adultes jeunes en bonne santé (âgés de 18 à 49 ans) et les patients âgés de 13 à 17 ans, traités par une dose intraveineuse de 1 g, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. La demi-vie plasmatique moyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d'environ 2,5 heures. Les concentrations moyennes d'ertapénem dans l'urine dépassent 984 microgrammes/ml au cours de la phase de 0 à 2 heures après l'administration, et elles dépassent 52 microgrammes/ml au cours de la phase de 12 à 24 heures après l'administration.
Populations spéciales
Sexe
Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont similaires chez l'homme et la femme.
Personnes âgées
Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g et de 2 g d'ertapénem, les concentrations plasmatiques sont légèrement plus élevées (respectivement d'environ 39 % et 22 %) chez les personnes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 ans). En l'absence d'insuffisance rénale sévère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.
Population pédiatrique
Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont similaires chez les patients adolescents de 13 à 17 ans et chez les adultes.
Après administration d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 1 g), les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables chez les patients âgés de 13 à 17 ans et chez les adultes jeunes en bonne santé. Afin d'estimer les données pharmacocinétiques si tous les patients de cette classe d'âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont été calculées en ajustant la dose à 1 g, en supposant une linéarité. Une comparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenu après une dose de 1 g une fois par jour chez les patients de 13 à 17 ans est similaire à celui des adultes. Les rapports (13 à 17 ans/adultes) pour l'ASC, la concentration en fin de perfusion et la concentration au milieu de l'intervalle d'administration valaient respectivement 0,99, 1,20 et 0,84.
Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle d'administration après perfusion intraveineuse d'une dose de 15 mg/kg d'ertapénem à des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont similaires aux concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle d'administration après perfusion intraveineuse d'une dose de 1 g une fois par jour à des adultes (voir concentrations plasmatiques). La clairance plasmatique (ml/min/kg) de l'ertapénem chez les patients de 3 mois à 12 ans est environ 2 fois plus élevée que celle des adultes. À la dose de 15 mg/kg, la valeur de l'ASC et les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle d'administration chez des patients âgés de 3 à 12 ans, étaient similaires à celles des adultes jeunes en bonne santé recevant une perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'ertapénem chez les patients avec insuffisance hépatique n'a pas été établie. En raison de la biotransformation hépatique limitée de l'ertapénem, la pharmacocinétique de l'ertapénem ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients avec insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 1 g d'ertapénem chez l'adulte, les ASC de l'ertapénem total (lié et non lié) et de l'ertapénem non lié sont similaires chez les patients avec insuffisance rénale légère (ClCr de 60 à 90 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets en bonne santé (âgés de 25 à 82 ans). Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié sont augmentées chez les patients avec insuffisance rénale modérée (ClCr de 31 à 59 ml/min/1,73 m²) respectivement d'environ 1,5 fois et 1,8 fois par rapport aux sujets en bonne santé. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié sont augmentées chez les patients avec insuffisance rénale sévère (ClCr de 5 à 30 ml/min/1,73 m²) respectivement d'environ 2,6 fois et 3,4 fois par rapport aux sujets en bonne santé. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié sont augmentées chez les patients qui nécessitent une hémodialyse, de respectivement environ 2,9 fois et 6,0 fois entre les séances de dialyse, par rapport aux sujets en bonne santé. Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 1 g immédiatement avant une séance d'hémodialyse, environ 30 % de la dose administrée est retrouvée dans le dialysat. On ne dispose pas de données pour les patients pédiatriques avec insuffisance rénale.
Pour les patients avec insuffisance rénale avancée et pour les patients qui nécessitent une hémodialyse, on ne dispose pas de données adéquates de sécurité et d'efficacité de l'ertapénem pour soutenir une recommandation posologique. L'ertapénem ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude à long terme n'a été réalisée sur l'animal afin d'évaluer le potentiel carcinogène de l'ertapénem.
Hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH à 7,5.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
2 ans
Après reconstitution :
Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement. La stabilité physico-chimique après reconstitution (environ 20 mg/ml d’ertapénem) a été démontrée pendant 6 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 et 8 °C (dans un réfrigérateur).
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures comprise entre 2 et 8 °C.
Les solutions doivent être utilisées dans les 4 heures qui suivent la sortie du réfrigérateur. Ne pas congeler les solutions d'ERTAPENEM HIKMA.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage d'origine.
Pour les précautions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 20 ml en verre transparent de type I, avec un bouchon gris en chlorobutyle et un bouchon en plastique sur une capsule colorée amovible en aluminium.
Boite de 1 ou 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Instructions d'utilisation :
Pour usage unique seulement.
Les solutions reconstituées doivent être diluées dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) immédiatement après la préparation.
Préparation pour l'administration intraveineuse :
ERTAPENEM HIKMA doit être reconstitué, puis dilué avant l'administration.
Adultes et adolescents (13 à 17 ans)
Reconstitution
Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'ERTAPENEM HIKMA avec 10 ml d'eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée d'environ 100 mg/ml.
Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).
Dilution
Pour une poche de diluant de 50 ml : Pour une dose de 1 g, transférer immédiatement le contenu du flacon reconstitué dans une poche de 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;
ou
Pour un flacon de diluant de 50 ml : Pour une dose de 1 g, prélever 10 ml d'un flacon de 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et les éliminer. Transférer le contenu du flacon reconstitué de 1 g d'ERTAPENEM HIKMA dans le flacon de 50 ml de la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Perfusion
Perfuser sur une durée de 30 minutes.
Enfants (3 mois à 12 ans)
Reconstitution
Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'ERTAPENEM HIKMA avec 10 ml d'eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée d'environ 100 mg/ml. Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).
Dilution
Pour une poche de diluant : Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg de poids corporel (sans dépasser 1 g/jour) dans une poche d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de 20 mg/ml ou moins ; ou pour un flacon de diluant ;
ou
Pour un flacon de diluant : Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg de poids corporel (sans dépasser 1 g/jour) dans un flacon d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de 20 mg/ml ou moins.
Perfusion
Perfuser sur une durée de 30 minutes.
La compatibilité d'ERTAPENEM HIKMA avec des solutions intraveineuses contenant de l'héparine sodique et du chlorure de potassium a été démontrée.
Avant l'administration, les solutions reconstituées doivent être examinées afin de rechercher la présence de particules ou d'une coloration anormale. Les solutions reconstituées sont incolores à jaune pâle. Les variations de couleur dans cette plage n'affectent pas son activité.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S.A
ESTRADA DO RIO DA MO 8,8A e 8B
2705-906 TERRUGEM SNT
PORTUGAL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 520 6 7 : Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 1.
· 34009 550 520 8 1 : Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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