ANSM - Mis à jour le : 07/06/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PANTOPRAZOLE TILLOMED 40 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Pantoprazole (sous forme de sesquihydrate de sodium).......................................................... 40 mg

Pour un flacon.

Après reconstitution, chaque mL contient 4 mg de pantoprazole.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PANTOPRAZOLE TILLOMED est indiqué chez les adultes pour :

· Œsophagite par reflux gastro-oesophagien.

· Ulcères gastrique et duodénal.

· Syndrome de Zollinger-Ellison et autres états hypersécrétoires pathologiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce médicament doit être administré uniquement par un professionnel de la santé et sous surveillance médicale appropriée.

L’administration intraveineuse de PANTOPRAZOLE TILLOMED est uniquement recommandée dans les cas où l’administration orale est impossible. Des données sont disponibles sur l’utilisation intraveineuse de pantoprazole jusqu’à 7 jours. Par conséquent, dès que le traitement oral est possible, l’administration intraveineuse de PANTOPRAZOLE TILLOMED doit être interrompue et remplacée par la prise orale de 40 mg de pantoprazole.

Posologie

Ulcère duodénal, ulcère gastrique, œsophagite par reflux gastro-oesophagien

La dose intraveineuse recommandée est d’un flacon de PANTOPRAZOLE TILLOMED (40 mg) par jour.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres états hypersécrétoires pathologiques

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autres états associés à une hypersécrétion pathologique, la posologie initiale est de 80 mg de PANTOPRAZOLE TILLOMED par jour. La posologie peut ensuite être ajustée à la hausse ou à la baisse en fonction des besoins, selon les résultats des mesures d’acide gastrique. Les doses de 80 mg par jour devront être fractionnées en deux doses par jour. Une augmentation temporaire de la posologie au-delà de 160 mg de pantoprazole par jour est possible, mais ne doit pas excéder la durée nécessaire pour obtenir un contrôle adéquat de la sécrétion acide.

Lorsqu’une maîtrise rapide de l’acidité est requise, une dose initiale de 2 x 80 mg de PANTOPRAZOLE TILLOMED est suffisante pour ramener la sécrétion d’acide dans la plage ciblée (<10 mEq/h) en une heure chez la majorité des patients.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Une dose quotidienne de 20 mg de pantoprazole (la moitié d’un flacon de 40 mg) ne doit pas être dépassée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PANTOPRAZOLE TILLOMED 40 mg, poudre pour solution injectable chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Par conséquent, l’utilisation du PANTOPRAZOLE TILLOMED n’est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Une solution prête à l’emploi est préparée en dissolvant la poudre dans 10 mL d’une solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables. Pour les instructions de préparation, voir la rubrique 6.6. La solution reconstituée peut être administrée directement ou bien être administrée après avoir été mélangée à 100 mL d’une solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d’une solution de glucose 55 mg/mL (5 %) pour préparations injectables.

La solution reconstituée doit être utilisée dans les 12 heures.

Le médicament doit être administré par voie intraveineuse en 2 à 15 minutes.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Tumeur gastrique maligne

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer les symptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. En présence de tout symptôme alarmant (par exemple, perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou méléna) et, lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, une affection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

Insuffisance hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques sévères, un bilan des enzymes hépatiques doit être effectué régulièrement pendant le traitement. Le traitement doit être interrompu en cas d’élévation des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.2).

Prise concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de la protéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel que l’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leur biodisponibilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Infections gastro-intestinales d’origine bactérienne

Le traitement par PANTOPRAZOLE TILLOMED peut augmenter très légèrement le risque d’infections gastro-intestinales causées par des bactéries telles que Salmonella et Campylobacter ou C. difficile.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rarement rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le pantoprazole pendant au moins trois mois, mais dans la plupart des cas, pendant plus d’un an. Des signes cliniques graves de l’hypomagnésémie, tels que fatigue, tétanie, délire, convulsions, étourdissements et arythmie ventriculaire, peuvent se produire, toutefois ces symptômes peuvent s’installer de façon insidieuse et par conséquent être négligés. L’hypomagnésémie peut entraîner une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie (voir rubrique 4.8). Chez les patients les plus atteints, une amélioration de l’hypomagnésémie (et l’hypomagnésémie associée à une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie) a été observée après supplémentation en magnésium et interruption du traitement par IPP.

Chez les patients susceptibles de recevoir un traitement prolongé ou qui prennent des IPP en association avec la digoxine ou des médicaments qui peuvent provoquer une hypomagnésémie (par ex., des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé avant d’instaurer le traitement par IPP, puis de façon périodique pendant ce traitement.

Fractures osseuses

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu’ils sont utilisés à doses élevées et sur des périodes prolongées (>1 an), peuvent potentiellement augmenter le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, particulièrement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs de risque. Les études d’observation suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent accroître le risque global de fracture de 10 à 40 %. Une partie de cette augmentation pourrait éventuellement être attribuée à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être traités conformément aux recommandations cliniques de traitement en vigueur et doivent recevoir un apport suffisant en vitamine D et en calcium.

Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), susceptibles de menacer le pronostic vital ou d’entrainer le décès, ont été rapportées en association avec le pantoprazole avec une fréquence indéterminée (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et faire l’objet d’une surveillance rapprochée pour détecter d’éventuelles réactions cutanées. Si des signes et des symptômes évoquant ces réactions apparaissent, le pantoprazole devra être arrêté immédiatement et un traitement alternatif devra être envisagé.

Lupus Erythémateux Cutané Subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à de très rares cas de LECS. Si des lésions se développent, surtout dans les zones de la peau exposées au soleil, et si elles sont accompagnées par des arthralgies, le patient doit demander une aide médicale immédiatement et le professionnel de santé doit envisager l’arrêt de PANTOPRAZOLE TILLOMED. Le fait d’avoir déjà présenté un LECS après un traitement antérieur avec un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de survenue d’un LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE TILLOMED doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans « sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Médicaments avec absorption pH-dépendante

En raison de l’inhibition profonde et prolongée de la sécrétion gastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption des médicaments, pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant de leur biodisponibilité orale, comme par ex., certains antifongiques azolés tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autres médicaments tels que l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de la protéase du VIH dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel que l’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leur biodisponibilité de manière significative (voir rubrique 4.4)..

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’un inhibiteur de la pompe à protons est considérée indispensable, une surveillance clinique régulière est recommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas être dépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait être ajustée.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’a pas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, ou l’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de la warfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation de l’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies, potentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par le pantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et du temps de prothrombine est recommandé.

Méthotrexate

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chez certains patients lors de l’utilisation concomitante d’une dose élevée de méthotrexate (par ex., 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons. Par conséquent, dans les cas où du méthotrexate est administré à dose élevée, par exemple dans le cancer et le psoriasis, il pourra être nécessaire d’envisager d’interrompre temporairement le traitement par le pantoprazole.

Autres études d’interactions médicamenteuses

Le pantoprazole est largement métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450. La voie métabolique principale est la déméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennent l’oxydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au cours d’études d’interactions portant sur des médicaments métabolisés par ces mêmes voies, tels que la carbamazépine, le diazépam, le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral à base de lévonorgestrel et d’éthinylestradiol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés, métabolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions montrent que le pantoprazole n’affecte pas le métabolisme de substances actives métabolisées par le CYP1A2 (telles que la caféine, la théophylline), le CYP2C9 (telles que le piroxicam, lediclofénac, le naproxène), le CYP2D6 (telles que le métoprolol), le CYP2E1 (telles que l’éthanol) et qu’il n’interfère pas avec le rôle de la p-glycoprotéine dans l’absorption de la digoxine.

Il n’existe pas d’interactions avec des antiacides administrés de façon concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administration concomitante de pantoprazole et de divers antibiotiques (clarithromycine, métronidazole et amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n’a été relevée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine pourraient augmenter l’exposition systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant un traitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dose peut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques ayant un effet sur le CYP2C19 et le CYP3A4 comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire les concentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmes enzymatiques.

Interférence du médicament avec les tests de laboratoire

Des cas de résultats faux positifs lors de certains tests de dépistages urinaires de tétrahydrocannabinol (THC) ont été rapportés chez les patients recevant du pantoprazole. Une méthode alternative de confirmation doit être envisagée pour confirmer les résultats positifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né du pantoprazole.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de PANTOPRAZOLE TILLOMED pendant la grossesse.

Allaitement

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passait dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans le lait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décision d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le traitement par PANTOPRAZOLE TILLOMED doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLE TILLOMED chez les femmes.

Fertilité

Dans les études chez l’animal, il n’y a pas eu de mise en évidence d’une diminution de la fertilité après administration de pantoprazole (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

PANTOPRAZOLE TILLOMED n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troubles visuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d’effets ne doivent pas de conduire des véhicules, ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés avec le pantoprazole, classés selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à <1/1,000); très rare (<1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Il n’est pas possible d’attribuer une fréquence à l’ensemble des effets indésirables signalés après la commercialisation, par conséquent, ils sont listés sous « fréquence indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours des essais cliniques et après la commercialisation

^1. L’hypocalcémie et/ou l’hypokaliémie peuvent être liées à l’apparition d’une hypomagnésémie (voir rubrique 4.4)

^2. Spasmes musculaires consécutifs à une perturbation électrolytique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Aucun symptôme de surdosage n’a été rapporté chez l’Homme.

Des expositions systémiques jusqu’à 240 mg de pantoprazole administré par voie intraveineuse en 2 minutes ont été bien tolérées. Comme le pantoprazole est très fortement lié aux protéines, il n’est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être donnée à l’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC02.

Mécanisme d’action

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion d’acide gastrique, pas un blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est converti en sa forme active dans l’environnement acide des cellules pariétales où il inhibe ensuite l’enzyme H+, K+-ATPase c’est-à-dire au niveau de la phase finale de la production d’acide dans l’estomac. Cette inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion d’acide gastrique basale et la sécrétion d’acide gastrique stimulée. La plupart des patients ne présentent plus de symptômes en 2 semaines. Comme avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons et d’autres antagonistes des récepteurs H2, le traitement par le pantoprazole induit une réduction de l’acidité gastrique et entraîne ainsi une augmentation des taux de gastrine proportionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation du taux de gastrine est réversible. Étant donné que le pantoprazole se lie en position distale par rapport au récepteur cellulaire, il peut inhiber la sécrétion d’acide gastrique indépendamment du type de stimulation par d’autres substances (acétylcholine, histamine, gastrine). Le pantoprazole a un effet similaire après administration orale et intraveineuse.

Effets pharmacodynamiques

Le pantoprazole augmente les taux de gastrine à jeun. Lors d’une utilisation à court terme, les taux ne dépassent pas la limite supérieure normale dans la plupart des cas. Avec un traitement au long cours, les taux de gastrine sont doublés dans la plupart des cas. Toutefois, une augmentation excessive ne se produit que dans de très rares cas. Par conséquent, dans un petit nombre de cas, au cours d'un traitement à long terme, une augmentation légère à modérée du nombre de cellules endocrines spécifiques (ECL) est observée dans l’estomac (de l’hyperplasie sans complications à l’hyperplasie adénomatoïde). Cependant, contrairement aux résultats de l’expérimentation animale (voir section 5.3), les études actuelles n’ont pas permis d’observer de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques chez l’Homme.

L’influence d’un traitement à long terme, durant plus d’un an, par le pantoprazole sur les paramètres endocriniens thyroïdiens ne peut pas être totalement exclue en raison des résultats des expérimentations animales.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Pharmacocinétique générale

Il n’y a pas de différence dans les paramètres pharmacocinétiques après une administration unique ou répétée. Sur l’intervalle posologique de 10 à 80 mg, la cinétique du pantoprazole semble être linéaire après administration orale et intraveineuse.

Distribution

La liaison du pantoprazole aux protéines est d’environ 98 %. Le volume de distribution est de ± 0,15 l/kg.

Biotransformation

La substance est presque exclusivement métabolisée dans le foie. La voie métabolique principale est la déméthylation parle CYP2C19 suivie d’une sulfonoconjugaison ; les autres voies métaboliques comprennent l’oxydation par le CYP3A4.

Élimination

Sa demi-vie terminale est d’environ 1 heure. La clairance est de ± 0,1 l/h/kg. Une élimination retardée a été relevée chez certains sujets. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons dans la cellule pariétale, il n’existe aucune corrélation entre la demi-vie d’élimination et l’effet beaucoup plus durable (inhibition de la sécrétion acide).

L’élimination rénale représente la voie d’élimination principale (approximativement 80 %) des métabolites du pantoprazole ; le reste est excrété par voie fécale. Le métabolite principal tant dans le sérum que dans l’urine est le déméthylpantoprazole, conjugué au sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n’est pas significativement plus longue que celle du pantoprazole.

Populations spéciales

Métaboliseurs lents

Environ 3 % de la population européenne ne possède pas d’enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés des mauvais métaboliseurs. Il est probable que le métabolisme du pantoprazole soit principalement catalysé par le CYP3A4 chez ces individus. Après une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l’aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps était environ 6 fois plus grande chez les mauvais métaboliseurs que chez les volontaires ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les pics des concentrations plasmatiques moyennes étaient augmentés d’approximativement 60 %. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Une diminution de la dose n’est recommandée lorsque le pantoprazole est administré à des patients insuffisants rénaux (y compris les patients sous dialyse). Comme chez les volontaires sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie prolongée (2 - 3 heures), l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n’est observée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients cirrhotiques (classes A et B de Child), malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 7 à 9 heures et l’augmentation de l’ASC d’un facteur 5 à 7, la concentration sérique maximale n’est que légèrement augmentée, d’un facteur 1,5, par comparaison aux volontaires sains.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la C_max observée chez des volontaires âgés comparativement aux volontaires plus jeunes n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration de doses intraveineuses uniques de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16ans, aucune corrélation significative n’a été relevée entre la clairance du pantoprazole et l’âge ou le poids. L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données relevées chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Au cours des études de carcinogénicité sur deux ans chez le rat, des néoplasies neuroendocriniennes ont été observées. En outre, des papillomes des cellules squameuses ont été mis en évidence dans l’estomac antérieur de rats. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et permet de conclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévation massive des concentrations sériques de gastrine se produisant chez le rat au cours d’un traitement chronique à fortes doses. Lors des études sur deux ans chez des rongeurs, une augmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez des rats et chez des souris femelles, et a été interprétée comme étant due au taux de métabolisation rapide du pantoprazole dans le foie.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde a été observée dans le groupe de rats recevant la dose la plus élevée (200 mg/kg). L’apparition de ces néoplasies est associée aux modifications induites par le pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chez le rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, on ne s’attend à aucun effet indésirable toxique sur la glande thyroïde.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer le développement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observés sur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéral moyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (C_max) environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin de la phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre les groupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversibles après une période de récupération sans médicament. L’augmentation de la mortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encore sevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissons jusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la population pédiatrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menée chez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effet indésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kg utilisée dans cette étude.

Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effet tératogène.

Le passage dans le placenta a été étudié chez le rat et il a été montré qu’il augmente avec l’âge gestationnel. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le fœtus augmente brièvement avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol (E 421)

Phosphate trisodique dodécahydraté (E339) (pour ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Après reconstitution, ou après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 10 mL en verre transparent (type I) d’une capsule en aluminium, et bouchon en caoutchouc gris contenant 40 mg de poudre pour solution injectable.

Boîtes de 1, 5, 10, 20 flacon(s) de poudre pour solution injectable ou conditionnement multiple de 50 (5 boîtes de 10) flacons de poudre pour solution injectable. Ne peuvent être vendus séparément.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Une solution prête à l’emploi est préparée en injectant 10 mL d’une solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre. La solution reconstituée doit être limpide et jaunâtre. Cette solution peut être administrée directement, ou elle peut également être administrée après avoir été mélangée à 100 mL d’une solution de chlorure de sodium 9mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables ou d’une solution de glucose 55 mg/mL (5 %) pour préparations injectables. Des récipients en verre ou en plastique doivent être utilisés pour la dilution.

Après reconstitution, ou après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

PANTOPRAZOLE TILLOMED ne doit pas être reconstitué ni mélangé avec des solvants autres que ceux indiqués.

Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse en 2 à 15 minutes.

Le contenu du flacon est destiné à un usage unique. Tout produit restant dans le flacon ou dont l’apparence visuelle a changé (par ex., en cas d’aspect trouble ou de précipitation) doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRASSE 5/5A

12529

SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 619 6 5 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 619 7 2 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 302 619 8 9 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 302 619 9 6 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 20.

· 34009 550 916 6 0 : Poudre en flacon (verre). Conditionnement multiple de 50 (5 boîtes de 10).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.

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