ANSM - Mis à jour le : 11/01/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

THIOPENTAL PANPHARMA 1 g, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Thiopental et carbonate sodiques............................................................................................... 1 g

Quantité correspondant en thiopental sodique à...................................................................... 0,94 g

Pour un flacon de poudre.

Excipient à effet notoire : 4,6 mmol de sodium (106 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanc jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

THIOPENTAL PANPHARMA est utilisé dans les indications suivantes :

· Anesthésie de courte durée sans intubation (anesthésie brève lors d'interventions chirurgicales ne nécessitant aucune préparation pour une ventilation mécanique) ;

· Induction d'une anesthésie générale avec ou sans intubation (induction d'une anesthésie de plus longue durée pour des interventions chirurgicales avec ou sans préparation pour une ventilation mécanique).

Remarque : Comme avec tous les barbituriques, il est nécessaire d'administrer un analgésique lors d'anesthésie réalisée avec THIOPENTAL PANPHARMA.

4.2. Posologie et mode d'administration  

THIOPENTAL PANPHARMA peut être utilisé uniquement si du personnel qualifié et l'équipement spécialisé nécessaire pour une réanimation et une intubation sont disponibles pour le traitement de situations médicales d'urgence comme une défaillance respiratoire ou un arrêt respiratoire.

Posologie

La posologie dépend de la sensibilité spécifique du patient et de la profondeur d'anesthésie désirée. Les informations suivantes sont fournies uniquement au titre d'indications. La manière la plus sûre d'obtenir une efficacité optimale est de procéder à des injections lentes et répétées de petites doses.

Pour l'induction d'une anesthésie générale, la dose moyenne de l'injection intraveineuse est de 5 mg de thiopental sodique par kilogramme de poids corporel. La durée de l'effet est d'environ 6 à 8 minutes. En général, on injecte 100 à 200 mg de thiopental sodique lentement sur une durée de 20 secondes. Toute administration supplémentaire dépend de la sensibilité spécifique du patient et de la profondeur d'anesthésie désirée.

Pour une anesthésie de courte durée, la dose totale ne doit pas dépasser une double dose de 100 à 200 mg de thiopental sodique nécessaire pour induire l'anesthésie.

La dose totale requise pour une intervention chirurgicale peut être comprise entre 400 et 1 000 mg de thiopental sodique.

L'injection intraveineuse d'une dose unique (environ 3 à 4 mg de thiopental sodique/kg PC) entraîne une inconscience dans les 10 secondes et une anesthésie d'une durée de 3-5 minutes.

Des injections répétées peuvent être effectuées. Un phénomène de tolérance aiguë a été observé à plusieurs reprises, c'est-à-dire qu'après la première dose, une dose plus élevée peut être nécessaire pour obtenir le même effet. D'autre part, le médicament peut s'accumuler si les administrations sont répétées.

Populations spéciales

Patients âgés

On s'attend à une augmentation de l'effet chez les patients âgés à cause d'une biotransformation plus lente. La posologie doit donc être réduite en conséquence

Patients avec maladie rénale ou hépatique

Chez les patients avec insuffisance hépatique ou rénale, la posologie doit être réduite en fonction de la sévérité de l'insuffisance.

Population pédiatrique

Une dose plus élevée de thiopental est généralement requise chez les bébés à cause de leur plus grand débit cardiaque et de la redistribution rapide du médicament. La dose recommandée est de 3-4 mg/kg chez les nouveau-nés (0-27 jours), et de 5-8 mg/kg chez les bébés et les jeunes enfants (28 jours à 23 mois). Les enfants de 2 à 18 ans nécessitent généralement une dose par kilogramme du poids corporel supérieure à celle nécessaire chez l'adulte.

Mode d’administration

Pour une anesthésie par injection, dissoudre THIOPENTAL PANPHARMA dans de l'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ; et injecter ensuite lentement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Des injections répétées peuvent être effectuées. Le phénomène de tolérance aiguë a été observé à plusieurs reprises ; cela signifie qu'après la première dose efficace pour l'anesthésie, une dose plus élevée peut être nécessaire pour obtenir le même effet. D'autre part, la molécule peut s'accumuler après une réadministration.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, aux barbituriques ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë avec de l'alcool, des sédatifs, des analgésiques ou des psychotropes.

· Porphyrie hépatique aiguë, d'hypertension maligne, de choc ou d'état de mal asthmatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

THIOPENTAL PANPHARMA doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes :

· obstruction des voies respiratoires

· hypovolémie

· crise cardiaque sévère

· insuffisance rénale ou hépatique sévère

· chez les bébés

· troubles métaboliques, y compris le diabetes mellitus

Il existe un risque d'hypotension sévère en cas d'injection rapide (comme une injection en bolus). THIOPENTAL PANPHARMA doit donc être administré lentement.

THIOPENTAL PANPHARMA n'est pas autorisé pour une administration intraveineuse continue. Une nécrose tissulaire a été observée après l'administration intraveineuse continue de THIOPENTAL PANPHARMA sur plusieurs heures.

Injections intra-artérielle et paraveineuse accidentelles

L'injection paraveineuse ou intra-artérielle de solution de THIOPENTAL PANPHARMA doit être absolument évitée parce qu'elle peut provoquer une nécrose tissulaire sévère entraînant des séquelles ainsi qu'une névrite très douloureuse. Il faut impérativement injecter la solution de THIOPENTAL PANPHARMA de manière sûre par voie intraveineuse.

En cas d'administration paraveineuse, le bras doit être immobilisé et il faut s'efforcer d'aspirer la solution déjà injectée via le cathéter inséré. La guérison peut être favorisée par l'application de compresses humides éventuellement imprégnées d'alcool.

Si un volume important a été injecté, on peut utiliser des médicaments qui accélèrent la diffusion (comme la hyaluronidase). La zone paraveineuse adjacente peut en outre être infiltrée avec une solution de novocaïne à 1 %. Afin de diluer la solution de THIOPENTAL PANPHARMA infiltrée dans le tissu, il faut administrer une solution isotonique de chlorure de sodium par voie sous-cutanée.

Utilisation chez les patients souffrant de troubles neurologiques liés à une élévation de la pression intracrânienne.

Thiopental a été associé à des cas d’hypokaliémie grave ou réfractaire pendant la perfusion ; un rebond hyperkaliémique sévère peut apparaitre après l’interruption de la perfusion de thiopental.

L’éventualité d’un rebond hyperkaliémique doit être prise en compte lors de l’arrêt du traitement par thiopental.

Population pédiatrique

Lors d'interventions réalisées à des fins diagnostiques ou pour le traitement des voies respiratoires supérieures, les enfants sont particulièrement prédisposés à une hyperréflexie (augmentation des réflexes) et à un laryngospasme (fermeture spasmodique du sphincter du larynx).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 4,6 mmol (ou 106 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'effet de THIOPENTAL PANPHARMA est affecté par d'autres médicaments comme décrit ci-dessous:

L'utilisation de ce médicament en combinaison avec d'autres dépresseurs du SNC (comme des benzodiazépines) ou de l'alcool peut entraîner un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. Cela s'applique également à la dépression respiratoire centrale (opioïdes).

Les substances qui rivalisent avec THIOPENTAL PANPHARMA pour la liaison aux protéines plasmatiques, comme les sulfamides, peuvent augmenter l'effet de THIOPENTAL PANPHARMA et entraîner une réduction de la dose de charge requise.

THIOPENTAL PANPHARMA affecte l'effet d'autres médicaments comme décrit ci-dessous :

Si THIOPENTAL PANPHARMA est utilisé de manière répétée à de brefs intervalles, cela peut avoir un effet inducteur sur les enzymes hépatiques. Cela peut entraîner une accélération de la métabolisation d'autres médicaments, comme les dérivés coumariniques, les corticoïdes et les contraceptifs oraux, et donc réduire leur efficacité.

Cela augmente également la toxicité du méthotrexate.

Incompatibilités avec d'autres médicaments :

THIOPENTAL PANPHARMA ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour injection ou perfusion (à l'exception de l'eau pour préparations injectables ou de la solution de chlorure de sodium à 0,9 %). En outre, la solution reconstituée ne doit pas être administrée de manière concomitante avec d'autres solutions pour injection ou perfusion. Les solutions reconstituées avec THIOPENTAL PANPHARMA peuvent entraîner une réaction alcaline et sont incompatibles avec les solutions de remplacement volumique et les solutions acides d'adjuvant anesthésique, parce qu'elles peuvent entraîner une précipitation et une occlusion du cathéter d'injection ; en outre, des modifications chimiques de la solution résultante ne peuvent pas être exclues.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le thiopental traverse la barrière placentaire. Une anesthésie générale avec du thiopental ne doit être envisagée chez la femme enceinte qu'en cas d'indication claire, et après évaluation soignée du rapport bénéfice-risque.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Le thiopental est excrété dans le lait maternel. Les concentrations dans le sang des bébés allaités peuvent être supérieures à celles dans le sang de la mère à cause de l'immaturité du métabolisme des bébés.

Le thiopental est détecté dans le lait maternel jusqu'à 36 heures après l'injection. L'allaitement doit être évité pendant cette période.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

THIOPENTAL PANPHARMA a un effet majeur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Après une anesthésie avec THIOPENTAL PANPHARMA, la capacité à réagir rapidement et efficacement à des événements inattendus et soudains peut être affectée. Pour cette raison, les patients doivent s'abstenir de conduire une voiture ou d'autres véhicules après une intervention chirurgicale en ambulatoire. Les patients doivent être raccompagnés chez eux et s'abstenir de consommer de l'alcool en toutes circonstances. Pendant cette période, les patients ne doivent pas utiliser d'appareils électriques ou des machines, ni travailler sans un solide appui des pieds.

4.8. Effets indésirables  

Les événements indésirables imputables au thiopental sont présentés ci-après par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et inconnu (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données cliniques disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le symptôme classique d'un surdosage est une chute rapide de la tension artérielle pouvant entraîner un choc. Un œdème pulmonaire peut survenir suite à une insuffisance de la fonction de pompage du cœur. Une chute de la tension artérielle peut également être la conséquence d'une réaction allergique, mais elle survient généralement en association avec des réactions allergiques cutanées.

Un surdosage peut provoquer une insuffisance respiratoire persistante ou un arrêt respiratoire pouvant engager le pronostic vital après l'arrêt de la ventilation mécanique. La température corporelle chute rapidement.

Le traitement est symptomatique et doit être mis en œuvre dans une unité de soins intensifs :

Le maintien de la fonction respiratoire requiert généralement une aspiration des voies respiratoires, une intubation et une ventilation mécanique. Un traitement par perfusion doit être utilisé pour traiter la chute de la tension artérielle et en prophylaxie du choc. La solution de perfusion peut être complémentée avec de la dopamine (2 à 5 μg/kg/min) ou de la norépinéphrine (noradrénaline, 0,1 à 0,2 μg/kg/min). La température corporelle doit être rétablie à la normale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Barbiturique, simple, Code ATC : N01AF03.

Après une dose de charge clinique, les états d'excitation sont relativement rares. Il peut cependant y avoir des mouvements involontaires dose-dépendants et des tremblements musculaires. Le thiopental a un effet dose-dépendant sur le centre respiratoire. Le thiopental peut réduire jusqu'à 45 % la demande en oxygène cérébrale et la perfusion cérébrale par rapport à l'état d'éveil. Ces modifications sont évidemment associées à l'effet anesthésique. Une dose unique de thiopental réduit une pression cérébrale augmentée pendant plus de 10 minutes. La pression intraoculaire est également diminuée. Le thiopental supprime l'hyperactivité cérébrale manifestée par des convulsions ou observée dans l'EEG.

L'administration d'une dose de charge de thiopental sodique de 4 mg par kg de poids corporel à un patient exempt de cardiopathie entraîne une légère réduction de la pression artérielle moyenne. La fréquence cardiaque augmente de 30 % et la pression maximale dans le ventricule gauche diminue très légèrement. L'index cardiaque et le volume d'éjection diminuent légèrement, et la résistance périphérique totale augmente de 10 %. La perfusion coronaire et la consommation d'oxygène du myocarde augmentent d'un même niveau ; la différence artério-veineuse en oxygène reste donc stable. Ces modifications de l'hémodynamique générale et coronaire sont négligeables chez des patients qui disposent d'une réserve coronaire normale.

Le thiopental entraîne une réduction de la fonction rénale. Les doses plus élevées peuvent entraîner une polyurie. Le thiopental inhibe la libération d'épinéphrine (adrénaline) et réduit l'effet d'une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

L'injection intraveineuse d'une dose unique (environ 3 à 4 mg de thiopental sodique/kg PC) entraîne une inconscience dans les 10 secondes et une anesthésie d'une durée de 3 à 5 minutes. Dans les premières minutes qui suivent l'injection, 55 % du barbiturique disponible passe dans les organes fortement irrigués. Grâce à sa bonne lipophilicité, la molécule traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique. Le cerveau absorbe donc une quantité considérable de la molécule. Un effet maximal sur le SNC peut être observé après une minute. Suite à une redistribution ultérieure, la concentration sanguine diminue rapidement et l'effet anesthésique diminue. La demi-vie de la phase de distribution est de 8,5 min et la phase de redistribution est de 62,7 min pour une dose de 6,7 mg de thiopental sodique/kg PC.

Biotransformation

Le thiopental est principalement métabolisé dans le foie par oxydation et désulfuration. Cela produit du pentobarbital comme métabolite ; le pentobarbital a également une activité hypnotique.

Élimination

Le thiopental et ses métabolites inactifs sont excrétés principalement via les reins. La demi-vie d'élimination est de 11,6 heures. À cause de la faible vitesse de métabolisation et de la lente redistribution depuis le tissu adipeux, l'effet résiduel du thiopental est relativement long. Une possibilité d'accumulation doit donc être envisagée lors d'injections répétées. Ne pas dépasser la dose totale indiquée. Chez des patients avec insuffisance rénale, il faut utiliser des doses d'induction d'anesthésie nettement plus faibles. Chez des patients avec urémie ou cirrhose hépatique, on peut s'attendre à une augmentation de l'effet à cause des modifications des protéines plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique  

a) Toxicité aiguë

Les symptômes d'intoxication aiguë chez l'humain suite à un surdosage sont décrits plus hauts (voir rubrique 4.9).

b) Toxicité chronique

Une intoxication chronique par injection d'un anesthésique peut être exclue étant donné le mode d'utilisation.

c) Potentiel mutagène et carcinogène

Le potentiel mutagène du thiopental n'a pas été suffisamment étudié. Les études effectuées antérieurement n'ont pas montré de signes d'effet mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

d) Reprotoxicité

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées.

La pertinence de ces observations non cliniques pour une utilisation chez l'homme n'est pas connue.

On n'a pas observé d'effets tératogènes dans les études sur les rongeurs et dans une étude épidémiologique sur l'humain (exposition au cours des quatre premières semaines de grossesse). Les nouveau-nés dont les mères ont été exposées au thiopental ont manifesté des signes et des symptômes de sevrage.

e) Effets indésirables

Des effets indésirables n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été observés chez l'animal après une exposition aux doses thérapeutiques pour l'humain ; ils sont donc potentiellement pertinents pour une évaluation lors d'utilisation clinique. Des études sur le rat ont montré une augmentation significative des cas d'œdème pulmonaire, et en conséquence de mortalité, suite à l'utilisation concomitante de thiopental et de pentoxifylline, par rapport à l'utilisation du thiopental en monothérapie. L'effet létal n'était pas observé lorsqu'il y avait un délai entre l'administration de thiopental et de pentoxifylline. Aucune étude sur l'humain connue n'a mis en évidence cette interaction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les solutions préparées avec du thiopental sont fortement alcalines et ne sont pas compatibles avec des solutions de remplacement volumique et des solutions acides d'adjuvant anesthésique, parce qu'une précipitation et une occlusion du cathéter d'injection peuvent survenir. En outre, on ne peut pas exclure des modifications chimiques dans la solution ajoutée.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après reconstitution

La stabilité chimique et physique après reconstitution dans de l'eau purifiée ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pour 24 heures entre 2 et 8°C et pour 9 heures ne dépassant 25°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Pour usage unique après reconstitution. Éliminer tout reste du médicament après l'utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon en verre de 20 ml de type III. Boîtes de 5, 10, 25, 50 ou 100 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Préparation de la solution injectable :

THIOPENTAL PANPHARMA 1 g sont utilisés par injection en solution à 2,5 % et 5 %.

Pour une solution injectable à 2,5 %, dissoudre le contenu d'un flacon de THIOPENTAL PANPHARMA 1 000 mg dans 40 ml d'eau pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Pour une solution injectable à 5 %, dissoudre le contenu d'un flacon de THIOPENTAL PANPHARMA 1 000 mg dans 20 ml d'eau pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Les instructions suivantes doivent être strictement respectées pour la préparation de la solution injectable :

Le volume correspondant d'eau pour préparations injectables doit être injecté dans le flacon de manière à ce que le solvant agite vigoureusement le produit. Sinon, le produit peut s'agglomérer, ce qui retarde la dissolution. Le cas échéant, on peut obtenir une dissolution complète du produit en réaspirant et en réinjectant vigoureusement le solvant dans le flacon.

Dans des cas isolés après dissolution du produit, des particules non dissoutes d'une taille de 7 à 350 µm peuvent être détectées à la loupe, sous des conditions d'éclairage de jour normales. Il s'agit d'agrégats de cristaux extrêmement fins du produit. Ces particules n'affectent pas l'efficacité et la tolérabilité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 421 5 0 : Poudre en flacon en verre de 20 mL (type III). Boîte de 5 flacons

· 34009 550 421 6 7 : Poudre en flacon en verre de 20 mL (type III). Boîte de 10 flacons

· 34009 550 421 7 4 : Poudre en flacon en verre de 20 mL (type III). Boîte de 25 flacons

· 34009 550 421 8 1 : Poudre en flacon en verre de 20 mL (type III). Boîte de 50 flacons

· 34009 550 422 0 4 : Poudre en flacon en verre de 20 mL (type III). Boîte de 100 flacons

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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