Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !Inscrivez-vous ici pour le tester en avant-première, partager vos impressions, et nous aider à l’améliorer !
Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !
ICATIBANT PIRAMAL 30 mg, solution injectable en seringue pré-remplie - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 09/12/2022
ICATIBANT PIRAMAL 30 mg, solution injectable en seringue pré-remplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Icatibant (sous forme d’acétate)............................................................................................. 30 mg
Pour une seringue de 3 mL.
Chaque mL de cette solution contient 10 mg d’icatibant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable en seringue pré-remplie.
La solution est un liquide transparent et incolore, pH 5,2 à 5,8 ; osmolalité 270 à 330 mOsm/Kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Icatibant Piramal doit être administré sous la supervision d’un professionnel de santé.
Posologie
Adultes
La dose recommandée chez les adultes est une injection unique de Icatibant Piramal 30 mg en sous-cutané.
Dans la majorité des cas, une seule injection d’Icatibant Piramal suffit à traiter une crise. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes, une deuxième injection d’Icatibant Piramal peut être administrée 6 heures plus tard. Si la deuxième injection produit un soulagement insuffisant ou en cas de récurrence des symptômes, une troisième injection d’Icatibant Piramal peut être administrée de nouveau 6 heures plus tard. Il convient de ne pas dépasser 3 injections d’Icatibant Piramal sur une période de 24 heures.
Lors des essais cliniques, au maximum, 8 injections d’icatibant par mois ont été administrées.
Population pédiatrique
La dose recommandée d’Icatibant Piramal, déterminée en fonction du poids corporel chez les enfants et adolescents (âgés de 2 à 17 ans), est présentée dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 : Posologie chez les enfants et adolescents
|
Poids |
Dose (volume à injecter) |
|
12 kg à 25 kg |
10 mg (1,0 ml) |
|
26 kg à 40 kg |
15 mg (1,5 ml) |
|
41 kg à 50 kg |
20 mg (2,0 ml) |
|
51 kg à 65 kg |
25 mg (2,5 ml) |
|
> 65 kg |
30 mg (3,0 ml) |
Dans l’étude clinique, il n’a pas été administré plus d’une injection d’icatibant par crise d’AOH.
Aucune posologie ne peut être recommandée chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 12 kg car la sécurité et l’efficacité dans ce groupe de la population pédiatrique n’ont pas été établies.
Patients âgés
Des données limitées sont disponibles sur les patients de plus de 65 ans.
Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l’icatibant. L’importance de ceci en termes de sécurité d’emploi de l’icatibant est inconnue (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Mode d’administration
La voie d’administration d’Icatibant Piramal est la voie sous-cutanée, de préférence dans la région abdominale.
Icatibant Piramal solution injectable doit être injectée lentement en raison du volume à administrer.
Chaque seringue d’Icatibant Piramal est à usage unique.
Se reporter à la notice pour les instructions d’utilisation.
Administration par un soignant/auto-administration
La décision de recourir à l’administration par un soignant ou à l’auto-administration d’Icatibant Piramal ne doit être prise que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’angioedème héréditaire (voir rubrique 4.4).
Adultes
Icatibant Piramal peut être auto-administré ou administré par un soignant seulement après une formation sur la technique de l’injection sous-cutanée par un professionnel de santé.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans
Icatibant Piramal peut être administré par un soignant seulement après une formation sur la technique de l’injection sous-cutanée par un professionnel de santé.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent être traités dans un établissement médical approprié après injection jusqu’à ce que le médecin estime qu’ils peuvent quitter l’établissement.
Cardiopathie ischémique
Dans des conditions ischémiques, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l’antagonisme du récepteur de la bradykinine de type 2. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration de l’icatibant aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir rubrique 5.3).
Accident vasculaire cérébral
Bien que certaines données prouvent un effet bénéfique du blocage du récepteur B2 immédiatement après un accident vasculaire cérébral, il existe une possibilité théorique que l’icatibant puisse atténuer les effets neuro-protecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine. Ainsi, il conviendrait d’être prudent dans l’administration de l’icatibant aux patients dans les semaines suivant un accident vasculaire cérébral.
Administration par un soignant/auto-administration
Chez les patients n’ayant jamais reçu d’icatibant, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’un établissement médical ou sous la supervision d’un médecin.
En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration ou l’administration par un soignant, il est recommandé que le patient ou le soignant consulte un médecin. Chez les adultes, les doses suivantes qui peuvent être nécessaires pour la même crise doivent être administrées au sein d’un établissement médical (voir rubrique 4.2). Il n’existe pas de données sur l’administration de doses supplémentaires pour la même crise chez les adolescents ou les enfants.
Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent toujours consulter un médecin et être gardés sous observation au sein d’un établissement médical, même si l’injection a été administrée à domicile.
Population pédiatrique
L’expérience du traitement de plus d’une crise d’AOH par Icatibant Piramal chez les enfants et adolescents est limitée.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La co-administration d’icatibant avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) n’a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont contre-indiqués chez les patients souffrant d’AOH en raison de l’augmentation possible des taux de bradykinine.
Population pédiatrique
Les études relatives aux interactions n’ont été menées que dans la population adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Icatibant Piramal ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque pour le foetus (p. ex. : pour traiter des œdèmes laryngés susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital).
Allaitement
L’icatibant est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n’a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.
On ne sait pas si l’icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant prendre Icatibant Piramal de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l’administration du traitement.
Fertilité
Chez le rat et le chien, l’administration répétée d’icatibant a eu des effets sur les organes reproducteurs. L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles et des rats mâles (voir rubrique 5.3). Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d’hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n’a été observée chez les femmes ou les hommes. L’icatibant n’a pas eu d’effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude soit maintenu en pratique clinique.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de tolérance
Dans les études cliniques d’enregistrement, 999 crises d’AOH au total ont été traitées par 30 mg d’icatibant administré par voie sous-cutanée par un professionnel de santé. L’icatibant 30 mg sous-cutané a été administré par un professionnel de santé à 129 volontaires sains et 236 patients atteints d’AOH.
La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l’icatibant en injection sous-cutanée lors des études cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d’injection (caractérisées par des irritations cutanées, un œdème, une douleur, des démangeaisons, un érythème, une sensation de brûlure). Ces réactions ont été généralement légères à modérées, transitoires et se sont résolues sans intervention.
Liste des réactions indésirables sous forme de tableau
La fréquence des effets indésirables figurant au Tableau 2 est définie à l’aide de la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Tous les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont présentés en italique.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l’icatibant
|
Classe de système d’organes
|
Fréquence |
Terme préférentiel |
|
Affections du système nerveux
|
Fréquent |
Sensation vertigineuse Céphalées |
|
Affections gastro-intestinales
|
Fréquent |
Nausées |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutanée
|
Fréquent |
Rash Erythème Prurit |
|
Indéterminé |
Urticaire |
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
|
Très fréquent |
Réactions au site d’injection*
|
|
Fréquent |
Fièvre |
|
|
Investigations |
Fréquent |
Augmentation des transaminases |
|
* Ecchymose au point d’injection, hématome au site d’injection, brûlure au point d’injection, érythème au point d’injection, hypoesthésie au site d’injection, irritation au point d’injection, engourdissement au site d’injection, œdème au point d’injection, douleur au point d’injection, sensation de pression au site d’injection, prurit au point d’injection, gonflement au point d’injection, urticaire au point d’injection et chaleur au niveau du site d’injection. |
||
Population pédiatrique
Au total, 32 enfants et adolescents (8 enfants âgés de 2 à 11 ans et 24 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d’AOH ont été traités avec l’icatibant au cours des études cliniques. Trente et un patients ont reçu une dose unique d’icatibant et un patient (un adolescent) a reçu l’icatibant pour deux crises d’AOH (deux doses au total). L’icatibant était administré en injection sous-cutanée à la dose de 0,4 mg/kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 30 mg.
La majorité des patients pédiatriques ayant été traités avec de l’icatibant en injection sous-cutanée ont présenté des réactions au site d’injection telles qu’érythème, gonflement, sensation de brûlure, douleur cutanée et démangeaisons/prurit ; elles étaient de sévérité légère à modérée et concordaient avec les réactions rapportées chez les adultes. Deux patients pédiatriques ont présenté des réactions au site d’injection qui ont été évaluées comme sévères et qui se sont complètement résolues dans les 6 heures. Elles consistaient en érythème, gonflement, sensation de brûlure et sensation de chaleur.
Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des taux d’hormones sexuelles lors des études cliniques.
Description de réactions indésirables sélectionnées
Immunogénicité
Pendant le traitement en administrations répétées chez les adultes dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps anti-icatibant a été observée dans de rares cas. L’efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par icatibant était positif pour les anticorps anti-icatibant avant et après le traitement. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d’anticorps anti-icatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique n’a été rapportée avec l’icatibant.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Aucune donnée clinique concernant le surdosage n’est disponible.
Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons, des bouffées congestives ou une hypotension transitoires chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n’a été nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour traiter l’angioedème héréditaire, code ATC : B06AC02.
Mécanisme d’action
L’AOH (une maladie autosomique dominante) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l’inhibiteur de C1 estérase. Les crises d’AOH s’accompagnent d’une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
L’AOH se manifeste par des crises intermittentes d’œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et l’appareil gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.
Effets pharmacodynamiques
Chez des volontaires sains jeunes recevant l’icatibant aux doses de 0,8 mg/kg en 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l’hypotension, de la vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être prévenu. L’icatibant a été un antagoniste compétitif lorsque la dose de provocation de bradykinine a été multipliée par quatre.
Efficacité et sécurité clinique
Les données d’efficacité sont issues d’une étude de phase II en ouvert initiale et de trois études de phase III contrôlées.
Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l’exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo). Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d’icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d’AOH ont été traités dans le cadre d’une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d’angioedème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l’icatibant. Le critère d’efficacité primaire était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué à l’aide d’une échelle visuelle analogique (EVA). Le tableau 3 présente les résultats d’efficacité de ces études.
L’étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’icatibant 30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d’AOH malgré l’administration d’androgènes, d’antifibrinolytiques ou d’inhibiteurs de C1. Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d’une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l’œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 4 présente les résultats d’efficacité de l’étude FAST-3.
Dans ces études, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été plus court chez les patients traités par l’icatibant (2,0 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l’acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L’effet du traitement par l’icatibant a été confirmé par les critères d’efficacité secondaires.
Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu’au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d’âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l’utilisation ou non d’androgènes ou d’antifibrinolytiques.
La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1 386 doses d’icatibant 30 mg pour 1 278 crises aiguës d’AOH. Pour les 15 premières crises traitées par icatibant (1 114 doses pour 1 030 crises), on a décrit un délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d’AOH ont été traitées par une dose unique d’icatibant.
Tableau 3. Résultats d’efficacité des études FAST-1 et FAST-2
|
Etude clinique contrôlée d’ICATIBANT versus acide tranexamique ou placebo : résultats d’efficacité |
|||||
|
FAST-2 |
FAST-1 |
||||
|
|
Icatibant |
Acide tranexamique |
|
Icatibant |
Placebo |
|
Nombre de patients de la population ITT |
36 |
38 |
Nombre de patients de la population ITT |
27 |
29 |
|
Score EVA initial (mm) |
63,7 |
61,5 |
Score EVA initial (mm) |
69,3 |
67,7 |
|
Modification après 4 heures par rapport au score initial |
-41,6 |
-14,6 |
Modification après 4 heures par rapport au score initial |
-44,8 |
-23,5 |
|
Différence entre traitements (IC à 95 %, valeur P) |
-27,8 (-39,4 ; -16,2) P < 0,001 |
Différence entre traitements (IC à 95 %, valeur P) |
-23,3 (-37,1 ; -9,4) P = 0,002 |
||
|
Modification après 12 heures par rapport au score initial |
-54,0 |
-30,3 |
Modification après 12 heures par rapport au score initial |
-54,2 |
-42,4 |
|
Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P) |
-24,1 (-33,6 ; -14,6) P < 0,001 |
Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P) |
-15,2 (-28,6 ; -1,7) P = 0,028 |
||
|
Délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes (heures) |
|
Délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes (heures) |
|
||
|
Tous épisodes (N = 74) |
2,0 |
12,0 |
Tous épisodes (N = 56) |
2,5 |
4,6 |
|
Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement |
|
|
Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement |
|
|
|
Tous épisodes (N = 74) |
80,0 (63,1 ; 91,6) |
30,6 (16,3 ; 48,1) |
Tous épisodes (N = 56) |
66,7 (46,0 ; 83,5) |
46,4 (27,5 ; 66,1) |
|
Délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes : tous symptômes (heures) : Douleur abdominale Œdème cutané Douleur cutanée |
1,6 2,6
1,5 |
3,5 18,1
12,0 |
Délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes : tous symptômes (heures) : Douleur abdominale Œdème cutané Douleur cutanée |
2,0 3,1
1,6 |
3,3 10,2
9,0 |
|
Délai médian jusqu’au soulagement quasi complet des symptômes (heures) |
|
|
Délai médian jusqu’au soulagement quasi complet des symptômes (heures) |
|
|
|
Tous épisodes (N = 74) |
10,0 |
51,0 |
Tous épisodes (N = 56) |
8,5 |
19,4 |
|
Délai médian jusqu’à la régression des symptômes, évaluation par le patient (heures) |
|
|
Délai médian jusqu’à la régression des symptômes, évaluation par le patient (heures) |
|
|
|
Tous épisodes (N = 74) |
0,8 |
7,9 |
Tous épisodes (N = 56) |
0,8 |
16,9 |
|
Délai médian jusqu’à l’amélioration globale du patient, évaluation par le médecin (heures) |
|
|
Délai médian jusqu’à l’amélioration globale du patient, évaluation par le médecin (heures) |
|
|
|
Tous épisodes (N = 74) |
1,5 |
6,9 |
Tous épisodes (N = 56) |
1,0 |
5,7 |
Tableau 4. Résultats d’efficacité des études FAST-3
|
Résultats d’efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT |
||||
|
Critère |
Statistique |
Icatibant |
Placebo |
Valeur P |
|
|
|
(n = 43) |
(n = 45) |
|
|
Critère principal |
|
|
|
|
|
Délai jusqu’au début du soulagement des symptômes - Score EVA composite (heures) |
Médiane |
2,0 |
19,8 |
< 0,001 |
|
Autres critères |
|
|
|
|
|
Délai jusqu’au début du soulagement du symptôme primaire (heures) |
Médiane |
1,5 |
18,5 |
< 0,001 |
|
Variation du score EVA composite 2 heures après le traitement |
Moyenne |
-19,74 |
-7,49 |
< 0,001 |
|
Variation du score composite de symptômes évalués par le patient 2 heures après le traitement |
Moyenne |
-0,53 |
-0,22 |
< 0,001 |
|
Variation du score composite de symptômes évalués par l’investigateur 2 heures après le traitement |
Moyenne |
-0,44 |
-0,19 |
< 0,001 |
|
Délai jusqu’au soulagement quasi-complet des symptômes (heures) |
Médiane |
8,0 |
36,0 |
0,012 |
|
Délai jusqu’à la régression initiale des symptômes, évaluation par le patient (heures) |
Médiane |
0,8 |
3,5 |
< 0,001 |
|
Délai jusqu’à la régression initiale des symptômes, évaluation visuelle par l’investigateur (heures) |
Médiane |
0,8 |
3,4 |
< 0,001 |
Au total, 66 patients présentant des crises d’AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d’AOH non laryngé en termes de délai jusqu’au début du soulagement des symptômes.
Population pédiatrique
Une étude en ouvert non randomisée, en un seul bras (HGT-FIR-086), a été menée chez 32 patients au total. Tous les patients ont reçu au moins une dose d’icatibant (0,4 mg/kg de poids corporel jusqu’à une dose maximale de 30 mg) et la majorité des patients ont été suivis pendant au moins 6 mois. Onze patients étaient au stade pré-pubertaire et 21 patients étaient au stade pubertaire ou post-pubertaire.
La population d’analyse de l’efficacité était composée de 22 patients (11 patients au stade pré-pubertaire et 11 patients au stade pubertaire/post-pubertaire) qui avaient été traités par l’icatibant pour une crise d’AOH.
Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, mesuré à l’aide d’un score composite d’évaluation des symptômes par l’investigateur. Le délai jusqu’au soulagement des symptômes était défini comme la durée (en heures) nécessaire pour observer une amélioration de 20 % des symptômes.
Globalement, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été de 1 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 1,1 heure). Une heure et deux heures après le traitement, un début de soulagement des symptômes a été observé chez 50 % et 90 % respectivement des patients.
Globalement, le délai médian jusqu’aux symptômes minimaux (moment le plus proche après le traitement où tous les symptômes étaient légers ou absents) était de 1,1 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 2,0 heures).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l’icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ 30 minutes.
Distribution
Le volume de distribution de l’icatibant (Vss) est d’environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.
Biotransformation
Icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans les urines.
Les études in vitro ont confirmé que l’icatibant n’est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu’il n’est pas un inhibiteur des principales isoenzymes (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, and 3A4) du cytochrome P450 (CYP) et qu’il n’est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.
Élimination
L’icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairance est d’environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d’environ 1 à 2 heures.
Populations particulières
Patients âgés
Les données suggèrent une diminution, liée à l’âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d’environ 50 à 60 % chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport aux patients de 40 ans.
Sexe
Les données semblent indiquer qu’il n’y a pas de différence de la clairance entre les sujets de sexe masculin et féminin après correction pour le poids.
Insuffisances hépatique et rénale
Des données limitées suggèrent que l’exposition à l’icatibant n’est pas influencée par une insuffisance hépatique ou rénale.
Groupe ethnique
Les informations sur l’effet des particularités ethniques sont limitées. Les données d’exposition disponibles semblent indiquer qu’il n’y a pas de différence de la clairance entre les sujets non blancs
(N = 40) et blancs (N = 132).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée chez des patients pédiatriques atteints d’AOH dans l’étude HGT-FIR-086 (voir rubrique 5.1). Après administration d’une dose unique par voie sous-cutanée (0,4 mg/kg jusqu’à un maximum de 30 mg), le temps jusqu’à la concentration maximale est d’environ 30 minutes et la demi-vie terminale est d’environ 2 heures. Il n’a pas été observé de différences de l’exposition à l’icatibant chez les patients présentant ou non une crise d’AOH. Le modèle pharmacocinétique de population utilisant à la fois les données chez les adultes et chez les enfants et adolescents a montré que la clairance de l’icatibant est corrélée au poids corporel, des valeurs de clairance plus faibles étant observées pour les poids plus faibles dans la population pédiatrique atteinte d’AOH. Sur la base de la modélisation de la posologie en fonction du poids, l’exposition prédite à l’icatibant dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2) est plus faible que celle observée dans les études menées chez des patients adultes atteints d’AOH.
5.3. Données de sécurité préclinique
L’exposition journalière maximale définie par l’aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (DSENO) lors de l’étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l’ASC chez l’adulte après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une DSENO n’était pas mesurable dans l’étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellement réversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l’hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois le traitement par icatibant interrompu. La pertinence clinique de l’exploration des glandes surrénales n’est pas connue.
L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale : 80,8 mg/kg/jour) et des rats mâles (dose maximale : 10 mg/kg/jour).
Au cours d’une étude de 2 ans visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’icatibant chez le rat, des doses quotidiennes produisant des niveaux d’exposition atteignant environ 2 fois le niveau obtenu après administration d’une dose thérapeutique chez l’homme n’ont eu aucun effet sur l’incidence ni sur la morphologie des tumeurs. Ces résultats n’indiquent aucun potentiel carcinogène pour l’icatibant.
Lors d’une batterie classique de tests in vitro et in vivo, l’icatibant n’a montré aucun signe de génotoxicité.
L’icatibant n’est pas tératogène lorsqu’il est administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez le lapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L’icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d’implantation utérine et sur la stabilité utérine ultérieure en début de gestation. Ces effets sur l’utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation où l’icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une souffrance fœtale accrue et une mort périnatale lors de l’administration d’une forte dose (10 mg/kg/jour).
Dans une étude de recherche de dose en administration sous-cutanée d’une durée de 2 semaines chez le rat juvénile, la dose maximale tolérée a été établie à 25 mg/kg/jour. Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans l’étude pivot de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg/jour pendant 7 semaines ; les anomalies microscopiques observées étaient partiellement réversibles. Des effets similaires de l’icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur les gonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement ultérieure.
L’icatibant n’a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou in vivo chez les chiens sains ou différents modèles de chien (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n’a été observée. Il a été démontré que l’icatibant aggrave l’ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles non cliniques, mais il n’a pas été prouvé qu’il ait un effet délétère systématique dans les cas d’ischémie aiguë.
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC. Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
3 mL de solution dans une seringue pré-remplie de 3 ml (verre transparent de type I) avec un bouchon-piston en chlorobutyle gris et un Luer-tip doté d’un dispositif de butée en polypropylène blanc.
Une aiguille séparée (25G ; 16 mm) est incluse dans l’emballage pour faire l’injection.
Présentation d’une seringue pré-remplie et une aiguille ou un conditionnement multiple contenant trois seringues pré-remplies et trois aiguilles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution doit être transparente, incolore et sans particules visibles.
Utilisation dans la population pédiatrique
La dose appropriée à administrer est déterminée en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2).
Si la dose requise est inférieure à 30 mg (3 ml), les accessoires ci-dessous sont nécessaires pour prélever et administrer la dose appropriée :
· adaptateur (raccord Luer-lock femelle proximal et/ou distal) ;
· seringue graduée de 3 ml (recommandée).
La seringue pré-remplie d’icatibant et tous les autres composants sont à usage unique.
Toutes les aiguilles et seringues doivent jetées dans un collecteur d’ aiguilles.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Rouboslaan 32 (Ground floor)
Voorschoten 2252TR
Pays-Bas
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 424 0 7 : 3 mL en seringue préremplie (verre) + 1 aiguille. Boîte de 1.
· 34009 302 428 1 0 : 3 mL en seringue préremplie (verre) + 1 aiguille. Boîte de 3.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenetre")
