ANSM - Mis à jour le : 27/04/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Bortézomib (sous forme d’ester borique de mannitol).............................................................. 3,5 mg

Pour 1 flacon

Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortezomib.

Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortezomib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

BORTEZOMIB ZENTIVA, en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié de ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d’induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer, néanmoins BORTEZOMIB ZENTIVA peut être administré par un professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. BORTEZOMIB ZENTIVA doit être reconstitué par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6).

Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patients ayant reçu au moins un traitement antérieur)

Monothérapie

Bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période sans traitement de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de bortézomib après confirmation de la réponse complète.

Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n’obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par bortézomib. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Adaptation posologique au cours d’un traitement et lors d’une réinstauration d’un traitement en monothérapie

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition de toute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l’exception des neuropathies tel que détaillé ci-après (voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômes liés à la toxicité, le traitement par bortézomib peut être réinstauré à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m² réduit à 1,0 mg/m² ; 1,0 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). En cas de persistance de la toxicité ou de récidive à la dose inférieure, l’arrêt de bortézomib doit être envisagé, sauf si les bénéfices du traitement l’emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le Tableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par bortézomib uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Tableau 1 : Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de phase II et III dans le myélome multiple et de l’expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 des critères communs de la classification NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE.

** Echelle instrumentale ADL : fait référence à la préparation des repas, l’achat des courses alimentaires ou des vêtements, l’utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc.

*** Echelle d’autonomie ADL : fait référence à la toilette, l’habillage et le déshabillage, la capacité de se nourrir de façon autonome, l’utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et le fait de ne pas être alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m² au jour 4 du cycle de traitement par bortézomib, en perfusion intraveineuse d’une heure, après l’injection de bortézomib.

Jusqu’à 8 cycles de ce traitement en association peuvent être administrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n’a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtemps qu’il est toléré et qu’ils continuent d’y répondre.

Pour des informations supplémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, voir le Résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Traitement en association à la dexaméthasone

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par bortézomib.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladie après 4 cycles de ce traitement en association peuvent continuer à recevoir la même association pendant un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations supplémentaires concernant la dexaméthasone, voir le Résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patients atteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques de bortézomib dans le cadre d’un traitement en association, suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Neuf cycles de traitement par bortézomib sont administrés. Au cours des cycles 1 à 4, le bortézomib est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, le bortézomib est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.

Tableau 2 : Posologie recommandée de BORTEZOMIB ZENTIVA en association au melphalan et à la prednisone

Bortézomib une fois par semaine (cycles 5 à 9)

B = bortézomib ; M = melphalan ; P = prednisone

Adaptation posologique au cours d’un traitement et lors d’une réinstauration d’un traitement en association au melphalan et à la prednisone

Avant d’instaurer un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 x 10⁹/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 x 10⁹/l

· Les toxicités non hématologiques doivent avoir été réduites au Grade 1 ou à l’état initial

Tableau 3 : Modifications de la posologie au cours des cycles suivants de traitement par bortézomib en association au melphalan et à la prednisone

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir les Résumés des caractéristiques du produit correspondants.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (traitement d’induction)

Traitement en association à la dexaméthasone

Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période sans traitement de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Quatre cycles de traitement par bortézomib sont administrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3 et 4 et les jours 8, 9, 10 et 11 des cycles de traitement par bortézomib.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose de 50 mg par jour les jours 1 à 14 et, s’il est toléré, la dose est augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être de nouveau augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association sont administrés. Il est recommandé que les patients obtenant au moins une réponse partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.

Tableau 4 : Posologie du traitement par bortézomib en association pour les patients atteints d’un myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

B = bortézomib ; Dx = dexaméthasone ; T = thalidomide

^aLa dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine 3 du cycle 1 uniquement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg à partir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

^b Un maximum de 6 cycles peut être administré aux patients ayant obtenu au moins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations de modification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent être suivies.

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Posologie pour les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable (LCM)

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP)

Bortézomib 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’une période d’arrêt de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par bortézomib sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de bortézomib peuvent être administrés. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de traitement par bortézomib de 3 semaines: rituximab à la dose de 375 mg/m², cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m² et doxorubicine à la dose de 50 mg/m².

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par bortézomib.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μl et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μl

· Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/μl chez les patients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration splénique

· Le taux d’hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l’état initial.

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition de toute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée à bortézomib (à l’exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade ≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques, se référer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour les toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale. L’utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles. Une transfusion de plaquettes pour le traitement d’une thrombopénie doit être envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.

Populations particulières

Patients âgés

Il n’existe aucun élément suggérant que des adaptations posologiques soient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d’un myélome multiple ou d’un lymphome à cellules du manteau.

Il n’existe aucune étude sur l’utilisation de BORTEZOMIB ZENTIVA chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.

Dans une étude conduite chez des patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, 42,9% et 10,4% des patients exposés à Bortezomib avaient entre 65-74 ans et ≥ 75ans, respectivement. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles de traitement, BR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique 4.8)

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d’adaptation posologique et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer le traitement par BORTEZOMIB ZENTIVA à une dose réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/m² ou une réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg/m² peut être envisagée par la suite, en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau 5 et rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 6 : Modification recommandée de la dose initiale de bortézomib chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Abréviations : SGOT = glutamate-oxaloacétate-transaminase sérique ; ASAT = aspartate-aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale

* Selon la classification du groupe de travail sur le dysfonctionnement d’organes du NCI pour la catégorisation de l’insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m²) ; par conséquent, des adaptations posologiques ne sont pas nécessaires chez ces patients. L’impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère non sous dialyse (ClCr < 20 ml/min/1,73 m²) n’est pas connu. La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, BORTEZOMIB ZENTIVA doit être administré après la dialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BORTEZOMIB ZENTIVA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2). Les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation relative à la posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable est disponible pour une administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

BORTEZOMIB ZENTIVA ne doit pas être administré par d’autres voies. L’administration par voie intrathécale a entraîné des décès.

Injection intraveineuse

La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie d’un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de BORTEZOMIB ZENTIVA.

Injection sous-cutanée

La solution reconstituée de BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg est administrée par voie sous-cutanée dans la cuisse (droite ou gauche) ou dans l’abdomen (côté droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, à un angle de 45 à 90°. Les sites d’injections doivent être alternés entre chaque injection successive.

Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injection de BORTEZOMIB ZENTIVA par voie sous-cutanée, il est recommandé de recourir soit à l’administration par voie sous-cutanée d’une solution moins concentrée de BORTEZOMIB ZENTIVA (BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml), soit à un passage à l’injection intraveineuse.

Si BORTEZOMIB ZENTIVA est administré en association à d’autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d’administration.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, au bore ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments, se référer aux Résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments pour les contre-indications supplémentaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments, les Résumés des caractéristiques du produit de ces autres médicaments doivent être consultés avant l’instauration du traitement par bortézomib. En cas d’utilisation de thalidomide, une attention particulière est nécessaire concernant les exigences en matière de tests de grossesse et de mesures de prévention des grossesses (voir rubrique 4.6).

Administration par voie intrathécale

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelle de bortézomib par voie intrathécale. Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Le bortézomib ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Toxicité gastro-intestinale

Les toxicités gastro-intestinales, y compris les nausées, la diarrhée, les vomissements et la constipation, sont très fréquentes lors du traitement par bortézomib. Des cas d’iléus paralytiques ont été peu fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechute traités par bortézomib et chez des patients atteints d’un LCM non traitéau préalable et ayant reçu du bortézomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n’y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était d’approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l’étude conduite dans le LCM. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un taux de plaquettes initial < 75 000/μl, 90 % des 21 patients avaient un taux ≤ 25 000/μl au cours de l’étude, dont 14 % un taux < 10 000/μl; à l’opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/μl, seulement 14 % des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/μl au cours de l’étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par bortézomib (BR-CAP) comparée au bras non traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAP et 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP : 4 patients [1,7 %]; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le bras traité par BR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaque administration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux de plaquettes est < 25 000/µl, ou, dans le cas d’une association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/μl (voir rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par bortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints d’un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l’étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des patients du bras BR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risque augmenté d’infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d’infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale. L’utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles (voir rubrique 4.2).

Réactivation du zona

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par BORTEZOMIB ZENTIVA. Dans l’étude de phase III menée chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par bortézomib + melphalan + prednisone que chez les patients traités par melphalan + prednisone (14 % versus 4 % respectivement).

Chez les patients atteints d’un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d’infection par le zona était de 6,7% dans le bras BR-CAP et de 1,2% dans le bras R-CHOP (voir rubrique 4.8).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lorsque le rituximab est utilisé en association au bortézomib, un dépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l’initiation du traitement chez les patients à risque d’infection par le VHB. Les patients porteurs de l’hépatite B et les patients ayant un antécédent d’hépatite B doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d’une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab associé au bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d’information.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par bortézomib. Les patients chez qui une LEMP a été diagnostiquée avaient reçu un traitement immunosuppresseur antérieur ou recevaient un traitement immunosuppresseur concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d’une LEMP dans le cadre d’un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d’une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et les mesures de diagnostic appropriées en matière de LEMP doivent être initiées. Arrêter le traitement par bortézomibe si une LEMP est diagnostiquée.

Neuropathie périphérique

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence de la neuropathie périphérique augmente peu après le début du traitement et il a été observé qu’elle atteint un pic au cours du cycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesse neuropathique doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Dans l’étude de phase III comparant le bortézomib administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade > 2 était de 24 % pour le bras injection sous-cutanée et de 41 % pour le bras injection intraveineuse (p = 0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade > 3 est survenue chez 6 % des patients du bras de traitement par voie sous-cutanée versus 16 % pour le bras de traitement par voie intraveineuse (p = 0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quel que soit leur grade, avec le bortézomib administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où le bortézomib était administré par voie intraveineuse que dans l’étude MMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d’une évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma thérapeutique, ou un changement de la voie d’administration pour passer à la voie sous-cutanée (voir rubrique 4.2). Les neuropathies ont été prises en charge à l’aide de traitements symptomatiques et d’autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes d’une neuropathie apparue sous traitement, avec une évaluation neurologique, doit être envisagée chez les patients recevant du bortézomib en association avec des médicaments connus pour être associés à la neuropathie (par ex. le thalidomide) et une réduction appropriée de la posologie ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables tels que l’hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus. Les informations disponibles sur l’atteinte du système nerveux autonome et son rôle vis à vis de ces effets indésirables sont limitées.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie. Une attention particulière est nécessaire lors du traitement de patients présentant des facteurs de risque de convulsions.

Hypotension

Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart des effets indésirables sont de sévérité légère à modérée et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique/posturale sous bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d’hypotension orthostatique avant le traitement par bortézomib. Un traitement de l’hypotension orthostatique a été nécessaire chez la plupart des patients. Des syncopes sont survenues chez une minorité de patients présentant une hypotension orthostatique. L’hypotension orthostatique/posturale n’était pas liée à l’injection en bolus de bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu, cependant l’une de ses composantes pourrait être due à une atteinte du système nerveux autonome. L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu’une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement de patients présentant des antécédents de syncopes au cours du traitement par des médicaments connus pour être associés à l’hypotension, ou qui sont déshydratés en raison de diarrhée ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l’hypotension orthostatique/posturale peut inclure un ajustement des médicaments antihypertenseurs, une réhydratation ou l’administration de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s’ils présentent l’un des symptômes suivants : sensations de vertige, étourdissements ou épisodes de syncope.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, des céphalées, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Le traitement par bortézomib doit être arrêté chez les patients développant un SEPR.

Insuffisance cardiaque

L’installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive et/ou une nouvelle poussée de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été rapportées durant le traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l’apparition de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.

Examens électrocardiographiques

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés au cours des études cliniques. La relation de causalité avec le bortézomib n’a pas été établie.

Troubles pulmonaires

De rares cas de pathologies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d’étiologie indéterminée, telles qu’inflammation pulmonaire, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib (voir rubrique 4.8). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration du traitement afin d’avoir un cliché de référence pour détecter de potentiels changements après le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires (par ex. toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et les patients traités de façon appropriée. Le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant la poursuite du traitement par bortézomib.

Lors d’un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d’une leucémie myéloïde aiguë sont décédés d’un SDRA peu après le début du traitement et l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce schéma thérapeutique spécifique d’association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandé.

Insuffisance rénale

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités par bortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hépatiques

De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib avec des médicaments concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. Les autres réactions hépatiques rapportées incluent augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles suite à l’arrêt du bortézomib (voir section 4.8).

Syndrome de lyse tumorale

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d’un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux présentant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et les précautions appropriées doivent être prises.

Médicaments concomitants

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. La prudence s’impose lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (voir rubrique 4.5).

Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que la réaction de type maladie sérique, la polyarthrite avec rash et la glomérulonéphrite proliférative, ont été peu fréquemment rapportées. Le traitement par bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.

Une étude d’interaction évaluant l’effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l’ASC du bortézomib de 35 % (IC_{90 %} [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d’interaction évaluant l’effet de l’oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), aucun effet significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issues de 17 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l’ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients. Par conséquent, l’utilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n’est pas recommandée, l’efficacité pouvant être réduite.

Au cours de la même étude d’interaction évaluant l’effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), aucun effet significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issues de 7 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de melphalan-prednisone sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) a montré une augmentation moyenne de l’ASC du bortézomib de 17 %, sur la base de données issues de 21 patients. Ceci n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Au cours des essais cliniques, l’hypoglycémie et l’hyperglycémie ont été rapportées peu fréquemment et fréquemment chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant du bortézomib peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie et une adaptation de la posologie de leurs antidiabétiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les hommes et femmes

Les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Grossesse

Aucune donnée clinique n’est disponible pour le bortézomib concernant l’exposition pendant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n’a pas été pleinement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n’a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Le bortézomib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec du bortézomib. Si le bortézomib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d’un traitement par ce médicament, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

La thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales sévères et potentiellement létales chez l’enfant à naître. La thalidomide est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses du thalidomide de Celgene sont remplies. Les patients recevant du bortézomib en association à la thalidomide doivent se conformer au programme de prévention des grossesses de la thalidomide. Voir le Résumé des caractéristiques du produit de la thalidomide pour plus d’informations.

Allaitement

On ne sait pas si le bortézomib est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec du bortézomib.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été menée avec le bortézomib (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le bortézomib peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le bortézomib peut être associé très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des sensations de vertige, peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une hypotension orthostatique/posturale ou à une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines et doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machine s’ils constatent ces symptômes (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables graves peu fréquemment rapportés au cours du traitement par bortézomib incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et, rarement, neuropathies autonomes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par bortézomib sont nausées, diarrhée, constipation, vomissements, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensitive), céphalées, paresthésie, diminution de l’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie.

Tableau résumé des effets indésirables

Myélome multiple

Les effets indésirables rapportés dans le Tableau 7 ont été considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec le bortézomib. Ces effets indésirables inclus dans le Tableau 7 sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont 3 996 ont été traités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m². Au total, le bortézomib a été administré pour le traitement du myélome multiple chez 3 974 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous groupés par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaire MedDRA. Les effets indésirables rapportés après commercialisation et non observés dans les essais cliniques sont également inclus.

Tableau 7 : Effets indésirables chez les patients ayant un myélome multiple et traités par bortézomib dans les essais cliniques, et tout effet indésirable rapporté après la commercialisation quelle que soit l’indication

SAI = Sans autre indication

* Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

^# Effet indésirable rapporté après commercialisation quelle que soit l’indication

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le profil de sécurité du bortézomib chez 240 patients atteints d’un LCM traités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2 en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), versus 242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez les patients atteints d’un myélome multiple, avec comme principales différences celles décrites ci-dessous. Les effets indésirables supplémentaires identifiés avec l’utilisation de l’association BR-CAP ont été l’infection par le virus de l’hépatite B (< 1 %) et l’ischémie myocardique (1,3 %). Les fréquences similaires de ces évènements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pas attribuables au bortézomib seul. Les différences notables dans la population de patients atteints d’un LCM par rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevée d’au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie, thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, de l’hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troubles de la pilosité. Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥ 1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le bras BR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec les médicaments utilisés dans le bras BR-CAP, sont listés dans le Tableau 8 ci-dessous. Sont également inclus les effets indésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec du bortézomib sur la base des données historiques des études conduites dans le myélome multiple.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système organe classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaire MedDRA.

Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau traités par BR-CAP dans un essai clinique.

* Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

Description d’effets indésirables particuliers

Réactivation du zona

Myélome multiple

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 26 % des patients du bras B + M + P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras de traitement B + M + P était de 17 % pour les patients n’ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d’une prophylaxie antivirale.

Lymphome à cellules du manteau

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients (57 %) du bras BR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients n’ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficié d’une prophylaxie antivirale (voir rubrique 4.4).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lymphome à cellules du manteau

Une infection par le VHB d’évolution fatale est survenue chez 0,8% (n=2) des patients du bras non traité par Bortzezomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : R-CHOP) et 0,4% (n=1) des patients ayant reçu Bortezomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP). La fréquence globale d’infection par le virus de l’hépatite B était similaire chez les patients traités par BR-CAP ou par R-CHOP (0 ,8% vs 1,2% respectivement).

Neuropathie périphérique lors de traitements en association

Dans les essais dans lesquels le bortézomib a été administré comme traitement d’induction en association à la dexaméthasone (étude IFM-2005-01) et à la dexaméthasone et au thalidomide (étude MMY-3010), la fréquence des neuropathies périphérique avec traitement en association est présentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 9: Fréquence des neuropathies périphériques au cours du traitement d’induction en fonction de la toxicité et des arrêts de traitement dus à une neuropathie périphérique

VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; BDx = bortézomib, dexaméthasone ; TDx = thalidomide, dexaméthasone ; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; NP = neuropathie périphérique

Remarque : « neuropathie périphérique » incluait les termes préférentiels : neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie.

Lymphome à cellules du manteau

Dans l’étude LYM-3002 dans laquelle le bortézomib a été administré en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP), la fréquence des neuropathies périphériques par groupe de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau 10: Fréquence des neuropathies périphériques dans l’étude LYM-3002 par toxicité et fréquence d’arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques

	BR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Fréquence des NP (%)
NP, tout grade	30	29
NP ≥ Grade 2	18	9
NP ≥ Grade 3	8	4
Arrêt lié aux NP (%)	2	< 1

BR-CAP = bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone; NP = neuropathie périphérique Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels: neuropathie périphérique sensitive, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensori-motrice.

Patients âgés atteints d’un LCM

42,9 % et 10,4 % des patients du bras BR-CAP avaient entre 65-74 ans et ≥ 75 ans, respectivement. Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans, BR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux d’évènements indésirables graves était de 68 % dans le bras BR-CAP, comparé à 42 % dans le bras R-CHOP.

Différences notables dans le profil de tolérance du bortézomib administré en monothérapie par voie sous-cutanée versus voie intraveineuse

Dans l’étude de phase III, la fréquence globale des effets indésirables liés au traitement de toxicité de Grade 3 ou supérieur était 13 % plus faible chez les patients ayant reçu le bortézomib par voie sous-cutanée que chez ceux l’ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquence d’arrêt du traitement par bortézomib était 5 % plus faible. La fréquence globale des diarrhées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, états asthéniques, infections des voies respiratoires supérieures et neuropathies périphériques était 12 à 15 % plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade 3 ou supérieur était 10 % plus faible, et le taux d’arrêts de traitement liés à des neuropathies périphériques était 8 % plus faible dans le bras d’administration par voie sous-cutanée que dans le bras intraveineux.

Six pour cent des patients ont présenté un effet indésirable local suite à une administration par voie sous-cutanée, principalement des rougeurs. Les cas se sont résolus avec une médiane de 6 jours ; une modification de la posologie a été nécessaire chez deux patients. Deux patients (1 %) ont eu des effets indésirables sévères : 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.

La fréquence des décès sous traitement était de 5 % dans le bras sous-cutané et de 7 % dans le bras intraveineux. La fréquence des décès liés à une « progression de la maladie » était de 18 % dans le bras sous-cutané et de 9 % dans le bras intraveineux.

Retraitement des patients atteints de myélome multiple en rechute

Dans une étude dans laquelle 130 patients atteints de myélome multiple en rechute, ayant précédemment obtenu au moins une réponse partielle à un traitement comprenant du bortézomib, ont été retraités par bortézomib, les effets indésirables les plus fréquents (tous grades confondus) survenant chez au moins 25 % des patients étaient thrombopénie (55 %), neuropathie (40 %), anémie (37 %), diarrhée (35 %) et constipation (28 %). Des neuropathies périphériques de tous grades et des neuropathies périphériques de Grade ≥ 3 ont été observées chez 40 % et 8,5 % des patients respectivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage  

Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieures à la dose recommandée ont été associés à la survenue brutale d’hypotension symptomatique et de thrombocytopénie d’évolution fatale. Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire, voir rubrique 5.3.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage de bortézomib. Dans l’éventualité d’un surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriés doivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutés de remplissage, agents vasopresseurs et/ou inotropes) et la température corporelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XG01.

Mécanisme d’action

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l’activité de type chymotrypsine du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l’ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement de protéines spécifiques, maintenant ainsi l’homéostasie à l’intérieur des cellules. L’inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l’intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. A des concentrations de 10 micromolaires, le bortézomib n’exerce aucune inhibition sur un large éventail de récepteurs et de protéases sélectionnées et il est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l’enzyme présentant l’affinité la plus proche. La cinétique de l’inhibition du protéasome a été évaluée in vitro et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t_½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l’inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.

L’inhibition du protéasome médiée par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, notamment, mais sans s’y limiter, en altérant les protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB). L’inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l’activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l’angiogénèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique pour divers types de cellules cancéreuses et que les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l’inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Les données d’études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l’activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), en ouvert a été menée chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable afin de déterminer si le bortézomib (1,3 mg/m² injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²) entraînait une amélioration du temps jusqu’à progression par rapport au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²). Le traitement a été administré pendant un maximum de 9 cycles (54 semaines environ) et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L’âge médian des patients inclus dans l’étude était de 71 ans ; 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et le score médian des patients pour l’indice de performance de Karnofsky était de 80. Les patients étaient atteints d’un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 63 %/25 %/8 % des cas et présentaient une hémoglobine médiane de 105 g/l, et un taux de plaquettes médian de 221,5 x 10⁹/l. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min étaient similaires (3 % dans chaque bras).

Lors d’une analyse intermédiaire prévue, l’objectif principal, à savoir le temps jusqu’à progression, avait été atteint et un traitement par B + M + P a été proposé aux patients du bras M + P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L’actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du bras de traitement par B + M + P a été observé (RR = 0,695 ; p = 0,00043) malgré l’utilisation de thérapies ultérieures dont des schémas thérapeutiques à base de bortézomib. La survie médiane du bras de traitement par B + M + P était de 56,4 mois versus 43,1 mois pour le bras de traitement par M + P. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 11 :

Tableau 11 : Résultats d’efficacité après l’actualisation finale des données de survie de l’étude VISTA

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : ß2-microglobuline, albumine et région. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP.

c Valeur nominale de p selon le test de log-rank stratifié, ajusté sur des facteurs de stratification : ß2 microglobuline, albumine et région géographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur des facteurs de stratification.

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentant une maladie mesurable à la référence.

f RC = réponse complète ; RP = réponse partielle. Critères de l’EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation).

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant.

* Actualisation des données de survie sur la base d’une durée médiane de suivi de 60,1 mois IC = intervalle de confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III multicentriques, randomisés, en ouvert (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été menés afin de démontrer la tolérance et l’efficacité du bortézomib en double et triple associations avec d’autres agents chimiothérapeutiques comme traitement d’induction avant la greffe de cellules souches chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.

Dans l’étude IFM-2005-01, le bortézomib associé à la dexaméthasone [BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m² administré par voie intraveineuse deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et de la dexaméthasone par voie orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les autogreffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des bras VDDx et BDx respectivement ; la majorité des patients a subi une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient similaires entre les bras de traitement. L’âge médian des patients inclus dans l’étude était de 57 ans ; 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux bras était de 4 cycles. Le critère principal d’efficacité de l’étude était le taux de réponse post-induction (RC + nRC). Une différence statistiquement significative de RC + nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone. Les critères d’efficacité secondaires incluaient les taux de réponse post-greffe (RC + nRC, RC + nRC + TBRP + RP), la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12 : Résultats d’efficacité de l’étude IFM-2005-01

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B = bortézomib ; BDx = bortézomib, dexaméthasone ; VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; TBRP = très bonne réponse partielle ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio.

* Critère d’évaluation principal

^aOR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

^bCorrespond au taux de réponse après une seconde greffe chez les sujets ayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).

Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’induction comprenant B.

Dans l’étude MMY-3010, le traitement d’induction par bortézomib associé au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m² administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période sans traitement de 17 jours les jours 12 à 28), de la dexaméthasone (40 mg administrés par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et du thalidomide (administré par voie orale à la dose de 50 mg par jour les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis à 200 mg par jour).

Une seule autogreffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx et TDx avaient un âge médian de 57 versus 56 ans respectivement ; 99 % versus 98 % étaient caucasiens et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane de traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0 et était cohérent entre les bras de traitement. Les critères principaux d’efficacité de l’étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe (RC + nRC). Une différence statistiquement significative de RC + nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d’efficacité secondaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude MMY-3010

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B = bortézomib ; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; TDx = thalidomide, dexaméthasone ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio.

* Critère d’évaluation principal

^a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’induction comprenant B.

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire

La sécurité et l’efficacité du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m² : une étude de phase III (APEX), randomisée, versus dexaméthasone (Dex) portant sur 669 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures, et une étude de phase II à bras unique portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures et présentant une progression au cours de leur dernier traitement en date.

Dans l’étude de phase III, le traitement par bortézomib a entraîné un temps jusqu’à progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé que le traitement par dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, y compris ceux ayant reçu une seule ligne de traitement antérieure. Suite à une analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés dans le bras dexaméthasone se sont vu proposer de recevoir le bortézomib, quel que soit le stade de leur maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. Tant chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur en date que chez ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse, ainsi que le temps jusqu’à progression, sont restés significativement meilleurs pour le bortézomib indépendamment de l’âge. Quel que soit le taux de ß2-microglobuline à la référence, tous les paramètres d’efficacité (temps jusqu’à progression, survie globale et taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l’étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse suivis étaient ceux de l’EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de l’ensemble des patients inclus était de 17 mois (intervalle : < 1 à plus de 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, de l’indice de performance, du statut de délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3 types de traitement antérieurs ont atteint un taux de réponse de 32 % (10/32) et les patients ayant reçu plus de 7 schémas thérapeutiques antérieurs ont atteint un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 14 : Résumé des résultats d’évolution de la maladie des études de phase III (APEX) et de phase II

^a Population en intention de traiter (ITT)

^b Valeur de p selon test de log-rank stratifié ; l’analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus ; p < 0,0001

^c La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentant une maladie mesurable à la référence et ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude.

^d Valeur de p selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté sur les facteurs de stratification ; l’analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus.

* RC + RP + RM **RC = RC, (IF-) ; nRC = RC (IF+)

NA = non applicable ; NE = non estimé

IC = intervalle de confiance

B = bortézomib ; Dex = dexaméthasone

RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète

RP = réponse partielle ; RM = réponse minimale

Dans l’étude de phase II, les patients n’ayant pas obtenu une réponse optimale au traitement par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec le bortézomib. Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ils avaient obtenu une réponse non optimale sous bortézomib seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec le bortézomib. Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec le traitement en association.

Efficacité clinique de l’administration sous-cutanée de bortézomib chez les patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée a comparé l’efficacité et la tolérance de l’administration sous-cutanée de bortézomib versus l’administration intraveineuse. Cette étude incluait 222 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant été randomisés selon un ratio 2: 1 afin de recevoir 1,3 mg/m2 de bortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant 8 cycles. Les patients n’ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e.; réponse inférieure à une Réponse Complète [RC]) au traitement par bortézomib en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg de dexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l’administration de bortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou une numération plaquettaire < 50 000/µl à l’inclusion ont été exclus. Un total de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L’étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le taux de réponse (RC+RP) après 4 cycles de monothérapie par bortézomib pour la voie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 % dans les deux bras. De plus, les critères d’efficacité secondaires relatifs à la réponse et au temps jusqu’à événement ont montré des résultats cohérents entre l’administration sous-cutanée et l’administration intraveineuse (Tableau 15).

Tableaux 15 : Résumé des analyses d’efficacité comparant l’administration sous-cutanée et l’administration intraveineuse de bortézomib

a La valeur de p concerne l’hypothèse de non-infériorité selon laquelle le bras SC conserve au moins 60 % du taux de réponse du bras IV.

b 222 sujets ont été recrutés dans l’étude; 221 sujets ont été traités par bortézomib

c Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur des facteurs de stratification: Stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.

d Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification: Stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.

e La durée médiane de suivi est de 11,8 mois

Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY-3001)

Une étude de phase III multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, en ouvert a été menée chez 646 patients afin de comparer la sécurité et l’efficacité de bortézomib plus doxorubicine liposomale pégylée versus bortézomib en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n’ayant pas progressé sous un traitement à base d’anthracycline. Le critère principal d’efficacité était le temps jusqu’à progression et les critères d’efficacité secondaires étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP) selon les critères de l’EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur 249 événements de temps jusqu’à progression) a déclenché l’arrêt précoce de l’étude, l’efficacité ayant été démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère du temps jusqu’à progression (IC à 95 % ; 29 à 57 % ; p < 0,0001) chez les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Le temps jusqu’à progression médian était de 6,5 mois pour les patients traités par bortézomib en monothérapie versus 9,3 mois pour les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué l’analyse finale prévue par le protocole.

Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone

En l’absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomib associé à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en progression, une analyse statistique sur données appariées a été conduite pour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé à la dexaméthasone (étude MMY-2045 de phase II en ouvert) aux résultats obtenus dans les bras de bortézomib en monothérapie dans différentes études randomisées de phase III (M34101-039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) menées dans la même indication.

L’analyse sur données appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de traitement (par ex. bortézomib en association à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (par ex. bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de confusion et en appariant individuellement les sujets de l’étude. Ceci minimise les effets des facteurs de confusion observés lors de l’estimation des effets du traitement à l’aide de données non randomisées.

Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L’analyse a démontré une amélioration du taux de réponse globale (RC + RP) (odds ratio 3,769 ; IC à 95 % 2,045 - 6,947 ; p < 0,001), de la survie sans progression (hazard ratio 0,511 ; IC à 95 % 0,309 - 0,845 ; p = 0,008) et du temps jusqu’à progression (hazard ratio 0,385 ; IC à 95 % 0,212 - 0,698 ; p = 0,001) pour bortézomib associé à la dexaméthasone comparé au bortézomib en monothérapie.

Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable

L’étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l’efficacité et la sécurité de l’association bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BRCAP ; n = 243) à celles de l’association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d’un LCM non traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement BR-CAP ont reçu du bortézomib (1,3 mg/m² ; les jours 1, 4, 8, 11, période d’arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m² IV au jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m² IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m² IV au jour 1 et prednisone 100 mg/m² par voie orale les jours 1 à 5 d’un cycle de traitement par bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitement supplémentaires ont été administrés.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression basée sur l’évaluation d’un Comité de Revue Indépendant (IRC). Les critères secondaires incluaient le temps jusqu’à progression (TTP), le temps jusqu’au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée de l’intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de la réponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l’inclusion étaient généralement bien équilibrés entre les deux bras de traitement. L’âge médian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 % étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analyse de la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM, 54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 et 76 % avaient une maladie de stade IV.

La durée du traitement (médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparables entre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras de traitement, 14 % des sujets du bras BR-CAP et 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires. La majorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans le bras BR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 16.

Tableau 16: Résultats d’efficacité de l’étude LYM-3002

a Sur la base de l’évaluation (données radiologiques uniquement) d’un Comité de Revue Indépendant (IRC).

b Hazard ratio estimé sur la base d’un modèle de Cox stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour BR-CAP.

c Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

d Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie.

e L’estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPI et le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pour BR-CAP.

f Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l’IRC, avec une vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.

g Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec le score IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.

h Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues par l’IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.

CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR = Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l’investigateur, était de 30,7 mois dans le bras BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquement significatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT (médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 mois versus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de 42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée de la réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP (médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). La durée de la réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP (médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). L’analyse finale de la survie globale (OS) a été réalisée après une durée médiane de suivi de 82 mois. La médiane d’OS était de 90,7 mois pour le bras BR-CAP, contre 55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médiane finale observée en termes de survie globale entre les 2 bras de traitement était de 35 mois.

Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL)

Une étude de phase I/II en ouvert, non randomisée a été menée afin de déterminer la sécurité et l’efficacité du bortézomib chez des patients présentant une amylose à chaîne légère (AL) traitée au préalable. Aucun nouvel élément préoccupant concernant la sécurité n’a été observé pendant l’étude, et en particulier, le bortézomib n’a pas aggravé les lésions des organes cibles (cœur, rein et foie). Lors d’une analyse exploratoire d’efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (dont un taux de RC de 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (protéine M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m² par semaine et 1,3 mg/m² deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, le taux de survie combiné à 1 an était de 88,1 %.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le bortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Un essai d’efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phase II, à bras unique, a été conduit par le « Children’s Oncology Group » afin d’évaluer l’activité de l’ajout du bortézomib à une polychimiothérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Un protocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré au cours de 3 blocs. Le bortézomib a été administré seulement dans les blocs 1 et 2 afin d’éviter une potentielle accumulation des toxicités avec les médicaments co-administrés dans le bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chez les patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant le diagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; le taux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26, 62). Chez les patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 à 36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à 95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 % (IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechute d’une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42, 83). Les données d’efficacité rapportées sont considérées peu concluantes (voir rubrique 4.2).

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé à l’étude et ont fait l’objet d’une évaluation concernant la sécurité ; l’âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucun nouveau problème de sécurité n’a été observé quand le bortézomib a été ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chez l’enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observés avec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant le bortézomib comparé à l’étude contrôle historique dans laquelle le protocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathie périphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ; hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ou sur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponibles dans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également été observées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥ 3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2), l’augmentation du taux d’ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2), l’hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dans le bloc 2) et l’hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 % versus 0 dans le bloc 2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration en bolus intraveineux d’une dose de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² à 11 patients ayant un myélome multiple et présentant des taux de clairance de la créatinine supérieurs à 50 ml/min, les pics plasmatiques moyens après la première dose de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les doses suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient entre 67 et 106 ng/ml pour la dose de 1,0 mg/m² et entre 89 et 120 ng/ml pour la dose de 1,3 mg/m².

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d’une dose de 1,3 mg/m² à des patients atteints de myélome multiple (n = 14 dans le bras intraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l’exposition systémique totale après une administration répétée de dose (ASC dernier point quantifiable) était équivalente que l’administration soit sous-cutanée ou intraveineuse.

La Cmax après l’administration par voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport moyen géométrique de l’ASC dernier point quantifiable était de 0,99 et l’intervalle de confiance à 90 % était compris entre 80,18 % et 122,80 %.

Distribution

Le volume de distribution (V_d) moyen du bortézomib variait entre 1 659 l et 3 294 l après une administration unique ou des administrations répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m² chez des patients atteint de myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques. Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 microgramme/ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n’était pas concentration-dépendant.

Biotransformation

Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et sur des isoenzymes du cytochrome P450 issus de l’ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteurs du protéasome 26S.

Élimination

La demi-vie d’élimination (t_1/2) moyenne du bortézomib après administrations multiples variait entre 40 et 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la première injection pour les doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement et variaient entre 15 et 32 l/h et entre 18 et 32 l/h après les injections suivantes pour les doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours d’une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients présentant principalement des tumeurs solides et des degrés variables d’insuffisance hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m². Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère n’a pas entraîné d’altération de l’ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées d’environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2, Tableau 6).

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale, classés dans les groupes en fonction de leurs valeurs de ClCr : normale (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), légère (ClCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m², n = 10), modérée (ClCr = 20 à 39 ml/min/1,73 m², n = 9) et sévère (ClCr < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Un groupe de patients dialysés a également été inclus dans l’étude (n = 8) et a reçu des doses après la dialyse. Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/m² de bortézomib deux fois par semaine. L’exposition au bortézomib (ASC normalisée en fonction de la dose et C_max) était comparable dans tous les groupes (voir rubrique 4.2).

Age

La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée après l’administration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m², 2 fois par semaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib a augmenté en fonction de l’augmentation de la surface corporelle. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %) L/h/m², le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 834 (39 %) L/m² et la demi-vie d’élimination était de 100 (44 %) heures.

Après correction de l’effet de la surface corporelle, les autres données démographiques telles que l’âge, le poids et le sexe n’ont pas eu d’effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le bortézomib était positif sur l’activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d’aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrations aussi faibles que 3,125 microgrammes/ml, qui était la plus faible concentration évaluée. Le bortézomib n’était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d’Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivo chez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Aucune étude de fertilité n’a été effectuée, mais l’évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans le cadre des études de toxicité générale. Dans l’étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité masculine ou féminine. Des études de développement périnatal et postnatal n’ont pas été conduites.

Dans des études de toxicité générale menées sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractus gastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou diarrhée ; les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans le sang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse ; neuropathie périphérique (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant les axones des nerfs sensitifs ; et les reins (changements légers). Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l’interruption du traitement.

Sur la base d’études chez l’animal, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s’il existe, paraît limité et la pertinence chez l’homme est inconnue.

Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire menées chez le singe et le chien ont montré que des doses intraveineuses environ égales à deux à trois fois les doses recommandées en clinique en mg/m² sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la contractilité, une hypotension et la mort. Chez le chien, la diminution de la contractilité cardiaque et l’hypotension ont répondu à une administration immédiate d’agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l’intervalle QT corrigé a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol (E421)

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacon non ouvert

3 ans

Solution reconstituée

D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur. Cependant, la stabilité chimique et physique en utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 8 jours à 25 °C / 60 % HR, ou 15 jours à 5±3 °C dans l'obscurité, à la fois dans un flacon et dans une seringue en polypropylène.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A Conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de température pour le stockage.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable, est conditionné dans un flacon en verre incolore de type I 10R (volume nominal 10 ml) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyl et une capsule à bride bleue amovible.

Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Précautions générales

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises pour la manipulation et la préparation de BORTEZOMIB ZENTIVA. L’utilisation de gants et autres vêtements de protection est recommandée pour prévenir un contact cutané.

Une technique aseptique doit être strictement observée tout au long de la manipulation de BORTEZOMIB ZENTIVA car aucun conservateur n’est présent.

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelle de bortézomib par voie intrathécale. BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. BORTEZOMIB ZENTIVA ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Instructions pour la reconstitution

BORTEZOMIB ZENTIVA doit être reconstitué par un professionnel de santé.

Injection intraveineuse

Chaque flacon de 10 ml de BORTEZOMIB ZENTIVA doit être reconstitué avec 3,5 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final compris entre 4 et 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de particules et de changement de couleur avant l’administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

Injection sous-cutanée

Chaque flacon de 10 ml de bortézomib doit être reconstitué avec 1,4 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final compris entre 4 et 7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de particules et de changement de couleur avant l’administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

Elimination

BORTEZOMIB ZENTIVA est à usage unique exclusivement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

zentiva france

35 rue du val de marne

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 534 9 9 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en ONCOLOGIE ou en HEMATOLOGIE et aux médecins compétents en CANCEROLOGIE.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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