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TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 24/08/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Acétate de terlipressine (équivalent à 0,85 mg de terlipressine) .................................................. 1 mg

Pour une ampoule de 8,5 mL

1 mL de solution injectable contient 0,12 mg d'acétate de terlipressine, équivalent à 0,1 mg de terlipressine.

Excipient à effet notoire :

Chaque ampoule contient 1,33 mmol (30,6 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

Solution claire, incolore, avec un pH compris entre 3,0 et 4,5 et d’une osmolarité comprise entre 290 et 360 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Traitement des hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes.

· Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal de type 1, défini selon le critère de l’ICA (International Club of Ascites).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Adultes :

Dans les hémorragies digestives par rupture de varices œsogastriques

La dose recommandée est d’un bolus intraveineux de TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable toutes les 4 heures ; en fonction du poids corporel du patient, il est possible d’ajuster la dose de la manière indiquée ci-dessous :

· poids inférieur à 50 kg : 1 mg (1 ampoule de 8,5 mL)

· poids compris entre 50 et 70 kg : 1,5 mg (1,5 ampoule de 8,5 mL)

· poids supérieur à 70 kg : 2 mg (2 ampoules de 8,5 mL).

Le traitement doit être maintenu pendant 24 heures consécutives, jusqu’au contrôle de l’hémorragie et pendant une durée maximale de 48 heures. Après la première injection, les doses suivantes peuvent éventuellement être ramenées à 1 mg (1 ampoule) par voie intraveineuse toutes les 4 heures en cas de survenue d’effets indésirables.

La valeur approximative de la dose journalière maximale de TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable est de 120 microgrammes par kg de poids corporel.

L'injection intraveineuse doit être administrée sur une période d'une minute.

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence des saignements par rupture des varices œsophagiennes en attente de la mise en route du traitement endoscopique. Puis, l'administration de terlipressine pour le traitement des varices œsophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l'hémostase endoscopique.

Syndrome hépatorénal :

Il est recommandé de commencer le traitement avec 1 mg (1 ampoule) de terlipressine toutes les 6 heures pendant 3 jours au moins. Si, après 3 jours de traitement, la diminution de la créatininémie est inférieure à 30 % de la valeur initiale, il convient d’envisager de doubler la dose, soit 2 mg (2 ampoules) toutes les 6 heures.

L’administration de la terlipressine doit être arrêtée en l’absence de réponse au traitement (définie comme une diminution de la créatininémie inférieure à 30 % de la valeur initiale au 7ème jour) ou chez les patients présentant une réponse complète (valeurs de la créatininémie inférieures à 1,5 mg/dL pendant deux jours consécutifs au moins).

Chez les patients présentant une réponse incomplète (diminution de la créatininémie de 30 % au moins par rapport à la valeur initiale, mais sans atteinte d’une valeur inférieure à 1,5 mg/dL au 7ème jour), le traitement par la terlipressine peut être maintenu pendant 14 jours au maximum.

En cas de récidive d’un syndrome hépatorénal après une réponse complète, le traitement par la terlipressine peut être repris conformément au critère médical.

Dans la plupart des études cliniques soutenant l’utilisation de la terlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, de l’albumine humaine a été administrée concomitamment à la posologie de 1 g/kg de poids corporel le premier jour, puis à celle de 20-40 g/jour.

La durée usuelle de traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jours et la durée maximale recommandée de 14 jours.

Patients âgés

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4) atteints de troubles cardio-vasculaires évolutifs ou ayant des antécédents de tels troubles.

Population pédiatrique

Il convient d’être particulièrement prudent en cas de traitement d’enfants en raison de l’expérience limitée dans cette population (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Pour éviter toute nécrose locale secondaire à la diffusion du produit dans la peau, l’injection doit être strictement intraveineuse.

La terlipressine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’hypertension artérielle, de troubles du rythme, d’insuffisance vasculaire cérébrale, coronarienne ou périphérique, d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance rénale chronique, d’asthme ou d’insuffisance respiratoire et chez les patients âgés de plus de 70 ans. La terlipressine est contre-indiquée en cas de choc septique avec débit cardiaque bas. L’administration de la terlipressine doit se faire sous contrôle d’un spécialiste, dans des services équipés pour la surveillance régulière de la fonction cardio-vasculaire, des paramètres hématologiques et des électrolytes sanguins.

Enfants et patients âgés : une attention particulière doit être apportée lors du traitement des enfants et des patients âgés en raison de l’expérience limitée dans ces populations.

Il n’y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandée dans ces populations particulières de patients.

En cas de traitement d’un syndrome hépatorénal (SHR), les autres causes d’insuffisance rénale aiguë doivent avoir été éliminées et l’insuffisance rénale ne doit pas répondre à une réhydratation adéquate ou à l’arrêt d’un éventuel traitement diurétique.

Accidents cardio-vasculaires

Les patients atteints d’un syndrome hépatorénal (SHR) traité avec la terlipressine sont exposés à un plus grand risque d’accidents cardio-vasculaires, tels qu’une ischémie myocardique, une arythmie, une ischémie intestinale ou une surcharge circulatoire (voir rubrique 4.8). Il convient donc d’être particulièrement prudent en utilisant la terlipressine chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ou d’ischémie intestinale. Les patients traités avec la terlipressine pour un SHR doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes précoces de survenue d’une ischémie ou d’une insuffisance cardiaque, de troubles du rythme ou d’une ischémie intestinale.

De plus, comme la plupart des patients atteints de SHR recevront concomitamment de l’albumine, les patients doivent également être étroitement surveillés afin de détecter les éventuels tout premiers signes de surcharge circulatoire.

Torsade de pointes

Plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, y compris de “torsade de pointe”, ont été décrits au cours des essais cliniques et après la commercialisation (voir rubrique 4.8).

Dans la plupart des cas, les patients avaient des facteurs prédisposants : allongement préexistant de l’intervalle QT, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prise de médicaments exerçant un effet concomitant sur l’allongement de QT. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l’utilisation de la terlipressine chez des patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, de troubles électrolytiques, de traitements concomitants susceptibles d’allonger l’intervalle QT, tels que les antiarythmiques de classe IA et III, l’érythromycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou des médicaments susceptibles d’induire une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex. certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

Nécrose cutanée

En post-commercialisation, il a été rapporté plusieurs cas d’ischémie et de nécrose cutanée sans rapport avec le site d’injection (voir rubrique 4.8). Les patients présentant une hypertension veineuse périphérique ou une obésité pathologique ont davantage tendance à avoir cette réaction. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l’administration de terlipressine à ces patients.

Grossesse

La terlipressine ne doit être utilisée qu'avec prudence et sous une surveillance stricte pendant la grossesse (voir section 4.6)

Ce médicament contient 30,6 mg de sodium par ampoule de 8,5 mL, ce qui équivaut à 1,53 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'effet hypotenseur des β-bloquants non-sélectifs sur la veine porte est augmenté avec la terlipressine.

La diminution de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque peut être imputée à une inhibition réflexogène de l’activité cardiaque via le nerf vague, due à la pression sanguine élevée. L’administration concomitante de médicaments exerçant un effet bradycardisant connu (par ex. propofol, sufentanil) peut induire une bradycardie aiguë.

La terlipressine peut déclencher des arythmies ventriculaires, dont des « torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une extrême prudence est donc nécessaire en cas d’utilisation de la terlipressine chez des patients recevant concomitamment un médicament susceptible d’allonger l’intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et III, l’érythromycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou les médicaments susceptibles d’entraîner une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex., certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

Aucune donnée disponible sur la fertilité.

Grossesse

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossesse, car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines et une pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le flux sanguin utérin. TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus.

Un avortement spontané et une malformation ont été rapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine (voir rubrique 5.3).

La terlipressine ne doit, par conséquent, être utilisée qu'en cas de nécessité vitale, au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitement endoscopique.

Allaitement

Les informations sur l'excrétion éventuelle de la terlipressine dans le lait maternel humain sont insuffisantes. TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10).

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100).

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000).

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques (fréquence 1-10 %) sont la pâleur, l’hypertension artérielle, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée et les céphalées et sont dus aux effets vasoconstricteurs du médicament.

L’effet antidiurétique de ce médicament peut entraîner une hyponatrémie en l’absence de contrôle de l’équilibre hydrique.

Classification
(MedDRA) Système Organes
Classe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie en l’absence de surveillance des apports liquidiens

Affections du système nerveux

Céphalées

Affections cardiaques

Bradycardie

Fibrillation auriculaire

Extrasystoles ventriculaires

Tachycardie

Douleurs thoraciques

Infarctus du myocarde

Surcharge liquidienne avec œdème pulmonaire

Torsade de pointes

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Vasoconstriction périphérique

Ischémie périphérique

Pâleur du visage

Hypertension

Ischémie intestinale

Cyanose périphérique

Bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire

Insuffisance respiratoire

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Crampes abdominales transitoires

Diarrhées transitoires

Nausées transitoires

Vomissements transitoires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nécrose de la peau

Affections des organes de reproduction et du sein

Hypertonie utérine

Ischémie utérine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Nécrose au site d’injection

Au cours des essais cliniques, des patients atteints de SHR traités avec la terlipressine ont été exposés à un plus grand risque d’accidents cardio-vasculaires : ischémie myocardique, troubles du rythme, ischémie intestinale ou surcharge circulatoire (voir rubrique 4.4).

Au cours des essais cliniques et après la commercialisation, plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, dont des « torsades de pointes », ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Après la commercialisation, plusieurs cas d’ischémie et de nécrose cutanée, sans rapport avec le site d’injection, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

La dose recommandée ne doit pas être dépassée, car le risque d’effets indésirables circulatoires graves est dose-dépendant.

Une poussée hypertensive sévère, surtout chez les patients atteints d’une hypertension artérielle connue, pourra être contrôlée avec un vasodilatateur de type alpha-bloquant, par ex. 150 microgrammes de clonidine intraveineuse.

Le traitement de toute bradycardie nécessitant une prise en charge se fera par l’administration d’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Vasopressine et analogues, Code ATC : H01BA04.

Après l’injection, la terlipressine a un effet initial caractéristique, puis elle est convertie en lysine-vasopressine par clivage enzymatique des résidus de glycine.

Les doses de 1 et 2 mg de terlipressine sont jugées efficaces pour faire baisser la pression portale en provoquant une vasoconstriction prolongée dans le temps. La diminution de la pression portale et du débit sanguin dans la veine azygos, qui fait communiquer les deux veines caves, s’installe progressivement. L’effet de la dose la plus basse commence à disparaître au bout de trois heures, alors que les données hémodynamiques montrent que la dose de 2 mg est plus efficace que celle de 1 mg, car son effet est plus fiable au cours des 4 heures qui suivent son administration.

L’effet thérapeutique de la terlipressine vis-à-vis du syndrome hépato-rénal semble passer par une vasoconstriction splanchnique qui augmente le volume plasmatique circulant et la perfusion rénale chez ces patients.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante :

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.

Reins :

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d'hypovolémie.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur :

Aucune des études concernées n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer des effets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l'endomètre.

Peau :

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont démontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices de l'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Le profil pharmacocinétique intraveineux peut être décrit par un modèle à deux compartiments. La demi-vie d’élimination est de 40 minutes environ, la clairance métabolique de 9 (mL/kg) x min et le volume de distribution approximatif de 0,5 L/kg.

Les concentrations estimées de lysine-vasopressine apparaissent initialement dans le plasma 30 minutes après l’administration du médicament, pour atteindre un pic entre 60 et 120 minutes.

En raison d’une réactivité croisée de 100 %, il n’existe pas de méthode radio-immunologique permettant de différencier la terlipressine de la lysine-vasopressine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité et de génotoxicité en administration unique ou répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. À des doses adaptées à l'homme, les seuls effets observés chez les animaux sont ceux attribués à l'activité pharmacologique de la terlipressine.

Les effets indésirables observés lors d'études sur les animaux pouvant avoir une signification éventuelle lors de l'utilisation clinique sont les suivants :

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, la terlipressine peut induire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n'a démontré aucun effet indésirable de la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont été rapportés, probablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies de l'ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus et un cas isolé de palatoschisis est apparu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

· Solutions alcalines

· Solutions contenant des sucres réducteurs

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois

Après 1ère ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

À conserver au réfrigérateur (2°C et 8°C). À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable se présente sous forme d’ampoules en verre de type I de 10 mL contenant 8,5 mL de solution avec 1 mg d’acétate de terlipressine.

Ce médicament est conditionné en boîte de 5 ampoules avec 8,5 mL de solution.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Uniquement pour injection intraveineuse.

Utiliser le médicament immédiatement après ouverture.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ALTAN PHARMA LIMITED

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2 D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 550 758 1 3 : 8,5 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.


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