ANSM - Mis à jour le : 04/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Carvédilol........................................................................................................................ 12,500 mg

Ivabradine (sous forme de chlorhydrate)............................................................................. 5,000 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (équivalent à 74,778 mg de lactose)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, elliptique, (dimensions : 10,6 mm sur 5,3 mm), gravé avec « CI4 » sur une face et sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

CARVECORAL est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (classes NYHA II à IV) avec dysfonction systolique en substitution chez les patients adultes en rythme sinusal et contrôlés par la prise concomitante et à la même posologie d’ivabradine et de carvédilol.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée de CARVECORAL est de un comprimé deux fois par jour, un le matin et un le soir.

CARVECORAL ne doit être administré que chez des patients déjà contrôlés par des doses fixes de chacun des monocomposants administrés simultanément quand le carvédilol et l’ivabradine sont prescrits à la dose optimale.

L’association fixe n’est pas adaptée à l’initiation d’un traitement.

Si une modification de la posologie est nécessaire, la titration doit être faite avec chacun des monocomposants (carvédilol et ivabradine), en s’assurant que la dose optimale de carvédilol et d’ivabradine est maintenue pour le patient. Avant d’adapter la posologie, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée sur chacun des monocomposants carvédilol et ivabradine, en s’assurant que le carvédilol et l’ivabradine sont maintenus à la dose optimale. Une fois la réduction de dose effectuée, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4.)

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent en dépit de la réduction de la dose.

Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux

Les données pharmacocinétiques et les études cliniques chez des patients présentant une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) suggèrent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d'altération de la fonction rénale modérée à sévère (voir les sections 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une attention particulière doit être portée aux patients avec une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2)

CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2)

Sujet âgé

CARVECORAL peut être administré chez le sujet âgé avec précaution (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CARVECORAL chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible pour CARVECORAL. La sécurité et l’efficacité du carvédilol, chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur le carvédilol sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite. Aucune donnée n’est disponible pour le traitement symptomatique de l’angine de poitrine chronique stable.

Mode d’administration

Voie orale.

CARVECORAL doit être administré deux fois par jour au cours des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ou à tout autre bêtabloquant

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance cardiaque instable/décompensée ou aiguë.

· Angor instable.

· Angor de Prinzmetal.

· Bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème et du 3^ème degrés.

· Maladie du sinus (« sick sinus syndrome », dont bloc sino-auriculaire).

· Bradycardie sévère ou symptomatique (<50 bpm).

· Infarctus aigu du myocarde.

· Choc cardiogénique.

· Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker).

· Affection vasculaire périphérique sévère (ex : syndrome de Raynaud).

· Hypotension sévère (pression artérielle systolique <90 mmHg - Pression artérielle diastolique <50 mmHg).

· Pathologie pulmonaire chronique obstructive avec obstruction bronchique.

· Episodes antérieurs d’asthme ou de bronchospasme.

· Acidose métabolique.

· Phéochromocytome non traité.

· Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique 4.5).

· Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les
antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases du VIH (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubriques 4.5 et 5.2).

· Association à la cimétidine (voir rubrique 4.5).

· Association avec des antiarythmiques de classe I (à l'exception de la lidocaïne) (voir rubrique 4.5).

· Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mesure de la fréquence cardiaque

Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos chez les patients traités par ivabradine à fins de titration. Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique 4.2).

Arythmies cardiaques

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). CARVECORAL n’est donc pas conseillé chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du noeud sinusal.

Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine (voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels qu’exacerbation de l’angor, palpitations ou pouls irrégulier.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par CARVECORAL doit être attentivement reconsidéré.

Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.

Utilisation chez les patients présentant une bradycardie

CARVECORAL ne doit pas être administré chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 50 battements par minute (bpm) avant le début du traitement (voir rubrique 4.3).

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose des monocomposants doit être diminuée afin de s’assurer que le patient est contrôlé par une dose optimale de carvédilol et d’ivabradine ou bien le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).

Association avec les inhibiteurs calciques

L’utilisation concomitante de CARVECORAL avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tels que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire (voir rubrique 5.1).

Insuffisance cardiaque chronique

L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager le traitement avec CARVECORAL. CARVECORAL doit être utilisée avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données avec l’ivabradine dans cette population.

CARVECORAL doit être utilisé avec précaution en association avec les glycosides de la digitale, du fait qu’ils peuvent comme le carvédilol ralentir la conduction auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.5).

Accident vasculaire cérébral (AVC)

En l’absence de données, l’utilisation de CARVECORAL est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC.

Fonction visuelle

L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle. L’administration doit se faire prudemment chez les patients présentant une rétinite pigmentaire.

Arrêt du traitement

La prise d’ivabradine peut être interrompue si cela s’avère nécessaire, cependant l’arrêt brutal d’un traitement avec un bêtabloquant doit être évité en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. L’arrêt du traitement par CARVECORAL doit être immédiatement suivi par la prise du carvédilol seul, afin d’assurer au patient un maintien de la dose optimale de carvédilol. La posologie du carvédilol seul doit être diminuée progressivement, par exemple en réduisant la dose quotidienne de moitié tous les trois jours. Si nécessaire, un traitement substitutif afin de prévenir l’aggravation de l’angor doit être initié en même temps. Si le patient présente des symptômes, la posologie devra être diminuée plus lentement.

Fonction rénale en cas d’insuffisance cardiaque congestive

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée sous traitement par le carvédilol dans l’insuffisance cardiaque chronique chez les patients dont la pression artérielle est basse (pression artérielle systolique < 100 mmHg), avec une cardiopathie ischémique et une atteinte vasculaire diffuse, et /ou en cas d’insuffisance rénale sous-jacente.

Un suivi de la fonction rénale est recommandé chez les patients en insuffisance cardiaque chronique dans la pression artérielle systolique est <100 mmHg.

Patients hypotendus

Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées. Par conséquent, l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle systolique < 90 mmHg, pression artérielle diastolique < 50 mmHg) (voir rubrique 4.3).

Fibrillation auriculaire – Arythmies cardiaques

Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise de CARVECORAL.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT

L’utilisation de CARVECORAL doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peut exacerber l’allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointe.

Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur

Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés.

Patients diabétiques

Le carvédilol peut masquer les signes et les manifestations d’une hypoglycémie aiguë. Une altération du contrôle glycémique peut survenir occasionnellement chez les patients diabétiques en relation avec l’utilisation du carvédilol. Par conséquent, une surveillance attentive des patients diabétiques traités par CARVECORAL est nécessaire par des dosages glycémiques réguliers et au besoin une adaptation des doses des médicaments anti-diabétiques (voir rubrique 4.5).

Maladie artérielle périphérique

Les bêtabloquants pouvant accélérer ou aggraver l’état des patients souffrant de troubles artériels périphériques, CARVECORAL doit donc être utilisé avec précaution. Il en est de même chez les patients avec un syndrome de Raynaud, dont les symptômes peuvent être exacerbés ou aggravés. CARVECORAL est contre indiqué en cas de maladie artérielle périphérique sévère (voir rubrique 4.3).

Anesthésie et chirurgie lourde

Les bêtabloquants réduisent le risque de survenue d’arythmies en cours d’anesthésie mais le risque d’hypotension peut être majoré. La prudence est donc de mise avec l’usage de certains produits anesthésiques du fait de la synergie négative entre les effets inotropes du carvédilol et les produits anesthésiques (voir rubrique 4.5).

Thyrotoxicose/Hyperthyroïdie

Les bêtabloquants tels que le carvédilol peuvent masquer les symptômes d’une hyperthyroïdie et les symptômes de thyrotoxicose.

Lentilles de contact

Les patients porteurs de lentilles de contact et traités par CARVECORAL doivent être informés de la possible diminution de la sécrétion lacrymale due à la présence du carvédilol.

Hypersensibilité

CARVECORAL doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents de réactions sévères d’hypersensibilité ainsi que chez ceux en cours de désensibilisation car les bêtabloquants, tels que le carvédilol, peuvent à la fois augmenter la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la sévérité des réactions d’hypersensibilité.

Risque de réaction anaphylactique

Sous bêtabloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique sévères à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des expositions répétées, qu’elles soient accidentelles, diagnostiques ou thérapeutiques. De tels patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d’épinéphrine utilisés pour traiter une réaction allergique.

Réactions cutanées sévères (SCARs)

De très rares cas de réactions cutanées sévères tels que la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés pendant le traitement avec carvédilol (voir rubrique 4.8). CARVECORAL doit être arrêté définitivement chez les patients qui présentent des réactions indésirables cutanées sévères pouvant être attribuées à CARVECORAL.

Psoriasis

Chez les patients ayant un psoriasis ou des antécédents familiaux de psoriasis avec un traitement par des bêtabloquants, CARVECORAL ne doit être prescrit qu’après évaluation attentive de la balance bénéfices/risques car les bêtabloquants peuvent aggraver les manifestations cutanées.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, un traitement par un agent alphabloquant doit être débuté avant l’utilisation de toute bêtabloquant. Bien que le carvédilol ait à la fois une activité pharmacologique alpha et bêtabloquant, il n’y a pas de données disponibles concernant l’usage de carvédilol dans ces conditions. Par conséquent, la prudence est de mise en cas d’administration de CARVECORAL chez les patients suspectés de phéochromocytome.

Thrombocytopénie

CARVECORAL n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie (voir rubrique 4.8).

Précautions complémentaires

En l'absence de données cliniques suffisantes, le carvédilol ne doit pas être administré aux patients ayant une hypertension labile ou secondaire, une hypotension orthostatique, une myocardite aiguë une sténose des valves cardiaques ou des voies d’éjection ventriculaires, avec un retentissement hémodynamique, une maladie artérielle périphérique évoluée ou chez les patients recevant de façon concomitante un antagoniste du récepteur alpha 1 ou un agoniste du récepteur alpha 2.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

CARVECORAL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

Sportifs

Cette spécialité contient le principe actif carvédilol pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune interaction entre le carvédilol et l’ivabradine n'a été observée dans l'étude d'interaction réalisée chez des volontaires sains. Une information sur les interactions avec d'autres produits connus pour interagir avec les monocomposants est fournie ci-dessous.

L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.

Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.

Les études d’interactions ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique 4.4).

Le carvédilol est à la fois un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent la biodisponibilité des médicaments transportés par la glycoprotéine P pourrait être augmentée si le carvédilol est administré de façon concomitante. De plus la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Les inhibiteurs et les inducteurs des iso-enzymes du CYP2D6 et du CYP2C9 peuvent altérer le métabolisme systémique et pré-systémique du carvédilol de façon stéréo-sélective ce qui peut réduire ou élever la concentration du R.carvédilol et du S.carvédilol (voir rubrique 5.2).

Quelques-unes de ces modalités d'interaction qui ont été observées chez les patients ou chez les sujets sains sont énumérées plus bas. Cependant cette liste n'est pas exhaustive.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Associations à prendre en compte (en raison du carvédilol)

Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine.

De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, bêtabloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d’action courte et prolongée, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

En raison des données existantes sur les monocomposants, l’utilisation de CARVECORAL est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données concernant l’usage du carvédilol chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études expérimentales conduites chez l’animal ont montré un effet tératogène (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel de l’usage du carvédilol chez l’homme est inconnu. Les bêtabloquants réduisent la perfusion placentaire qui peut à son tour entraîner une mort fœtale intra-utérine et des accouchements de fœtus immatures et prématurés. De plus, des effets secondaires (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire et une hypothermie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Le risque de complications cardio-pulmonaires est accru chez le nouveau-né pendant la période post-natale.

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l’ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec l’ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Allaitement

CARVECORAL est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3)

Des études chez l’animal montrent que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez le rat. Il n’a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par ivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour leur enfant.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité avec l’utilisation de CARVECORAL.

Des études menées chez le rat femelle adulte avec le carvédilol ont montré une diminution de la fertilité. Des études menées chez les rats avec l’ivabradine n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

A partir des données existantes avec les mono-composants, l'usage de CARVECORAL peut affecter l'attitude à conduire ou à utiliser des machines.

En raison de la variabilité des réactions individuelles au carvédilol (tels que sensation vertigineuse, fatigue ou altération de la vigilance), l'aptitude à conduire ou à utiliser les machines peut être altérée. Ceci est particulièrement vrai au début du traitement, à l'augmentation de la dose, lors du passage à une nouvelle préparation ou lorsque le carvédilol est pris conjointement avec de l'alcool.

L'ivabradine n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une étude spécifique visant à évaluer l'influence potentielle de l'ivabradine sur l'aptitude à conduire a été réalisée chez des volontaires sains et aucune altération de l'aptitude à conduire n'a été mise en évidence. Cependant, des cas d'altération de l'aptitude à conduire en raison de symptômes visuels ont été signalés après la mise sur le marché.

L'ivabradine peut entraîner des phénomènes lumineux transitoires consistant principalement en des phosphènes (voir la rubrique 4.8). La survenue éventuelle de ces phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines dans des situations où des variations soudaines de l'intensité lumineuse sont susceptibles de se produire, en particulier lors de la conduite de nuit.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables du carvédilol n'est pas dose dépendante à l'exception des sensations vertigineuses, des perturbations visuelles et de la bradycardie.

Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, sont des phénomènes lumineux (phosphènes) (14,5%) et une bradycardie (3,3%). Ils sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des traitements par carvédilol et ivabradine pris séparément et sont classés suivant la classification MedDRA, selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

^*Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques

Description de certains effets indésirables

Carvédilol

Sensations vertigineuses, syncopes, céphalées et asthénie sont en général légers et surviennent le plus souvent en début de traitement.

Une insuffisance cardiaque est un événement fréquemment rapporté à la fois chez les patients traités par un placebo et chez les patients traités avec carvédilol (14,5 % et 15,4 % respectivement, chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu du myocarde).

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée pendant le traitement par carvédilol chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique avec une pression artérielle basse, une affection cardiaque ischémique, une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale basale (voir rubrique 4.4).

Les bêta-bloquants non-sélectifs en particulier, peuvent entraîner l'apparition d'un diabète manifeste sur un diabète latent l’aggravation d’un diabète et une perturbation du contrôle de la glycémie. L'équilibre glycémique peut aussi être légèrement perturbé pendant un traitement par le carvédilol mais cette éventualité n'est pas fréquente.

Un arrêt sinusal peut survenir chez les patients qui y sont prédisposés (par exemple les patients âgés ou les patients présentant une bradycardie préexistante, un dysfonctionnement du nœud sinusal ou un bloc auriculo-ventriculaire).

Le carvédilol peut causer des hallucinations.

Le carvédilol peut entraîner une incontinence urinaire chez la femme. Cette incontinence est résolutive à l'arrêt du traitement.

Ivabradine

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général durant les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive.

Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5 %) ou après le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.

Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.

Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études contrôlées de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins 3 mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26, 95% CI [1,15-1,39]).

Dans l'étude SHIFT, un plus grand nombre de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle sous ivabradine (7,1 %) par rapport aux patients sous placebo (6,1 %). Ces épisodes sont survenus le plus souvent peu de temps après une modification du traitement de l'hypertension artérielle, étaient transitoires et n'ont pas affecté l'effet du traitement par ivabradine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune information concernant le surdosage chez l’homme n’est disponible pour CARVECORAL.

Symptômes

LIES AU CARVEDILOL

En cas de surdosage peuvent survenir : une hypotension sévère, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, un arrêt sinusal ou encore un arrêt cardiaque. Une détresse respiratoire, un bronchospasme, des vomissements, des troubles de la conscience et une épilepsie généralisée peuvent également être observés.

LIES A L'IVABRADINE

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir rubrique 4.8.).

Conduite à tenir

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés,par des soins intensifs si nécessaire. L'absorption de carvédilol dans le tractus gastro-intestinal peut être réduite dans les 4 heures après ingestion grâce au lavage gastrique par charbon actif et par vomissements induits.

Les patients doivent être placés en position couchée sur le dos. Une injection intraveineuse d'atropine peut être administrée lorsqu'une bradycardie sévère apparait. Cette bradycardie doit être traitée et de façon symptomatique dans un centre spécialisé. Pour renforcer la fonction ventriculaire l'administration par voie intraveineuse de glucagon ou d'agents sympathicomimétiques (par exemple dobutamine, isoprénaline, orciprénaline, adrénaline selon le poids corporel et l'effet) est recommandée. Dans l'éventualité de la survenue d'une bradycardie avec une mauvaise tolérance hémodynamique, le traitement symptomatique incluant des bêta-stimulants par voie intraveineuse tels que l'isoprénaline peut être envisagée. Une hypotension sévère peut être traitée avec l'administration de solutés intraveineux.

Si un effet inotrope positif est nécessaire, des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que milrinone peuvent être envisagés. En cas de bradycardie résistant aux traitements médicamenteux l'initiation d'un traitement par pacemaker peut-être nécessaire. Si la vasodilatation périphérique domine dans le tableau d’intoxication, l'administration de norfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire avec une surveillance continue de la circulation.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathicomimétiques (en aérosols ou par voie intraveineuse) doivent être administrés ou de l’aminophylline administrée par voie intraveineuse lente ou par perfusion.

En cas de survenue de manifestations comitiales, l'injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Dans les cas de surdosage sévère avec des symptômes de choc, le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant une période de temps suffisamment longue car une prolongation de la demi-vie d'élimination et une redistribution de carvédilol à partir des compartiments profonds est attendue. En conséquence le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient se soit stabilisé. La durée du traitement dépend de la sévérité du surdosage.

Le Carvédilol n'est pas éliminé par dialyse car le produit actif ne peut pas être dialysé probablement en raison de son haut degré de fixation aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant, autre combinaison, code ATC : C07FX06.

Carvédilol :

Mécanisme d’action

Le carvédilol, un mélange racémique de deux énantiomères (R- et S-carvédilol), est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques alpha et bêta ayant plusieurs actions. L’inhibition des récepteurs adrénergiques bêta est associé à l'énantiomère S et n'est pas sélective vis-à-vis des récepteurs adrénergiques bêta₁ et bêta₂, alors que les deux énantiomères ont les mêmes propriétés inhibitrices spécifiques au niveau des récepteurs adrénergiques alpha₁. À des concentrations plus élevées, le carvédilol exerce également une activité inhibitrice faible à modérée sur les canaux calciques. Il n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque et (comme le propranolol) il possède des propriétés stabilisatrices de membrane.

Effets pharmacodynamiques

Le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique en inhibant de façon sélective les récepteurs adrénergiques alpha1. Grâce à son action bêta-bloquante, le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui a pour effet de diminuer la libération de rénine et de limiter la rétention hydrique. Il atténue l'augmentation de la pression artérielle induite par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs adrénergiques alpha1, mais pas celle induite par l'angiotensine II. L'activité de blocage des canaux calciques du carvédilol peut augmenter le flux sanguin dans des lits vasculaires spécifiques tels que la circulation cutanée.

Le carvédilol a des effets protecteurs sur les organes, qui sont probablement dus, au moins en partie, à des propriétés autres que son action de blocage des récepteurs adrénergiques. Il possède de puissantes propriétés antioxydantes associées aux deux énantiomères, piège les radicaux réactifs de l'oxygène et a des effets antiprolifératifs sur les cellules musculaires lisses vasculaires humaines.

Le carvédilol n'a pas d'effet indésirable sur le profil lipidique.

Efficacité et sécurité clinique

Effets hémodynamiques et métaboliques

Les études cliniques ont montré qu'une balance entre la vasodilatation et les effets bêtabloquants du carvédilol entraînent les effets hémodynamiques et métaboliques suivants :

· Le carvédilol abaisse la pression artérielle chez les patients hypertendus en bloquant les récepteurs bêta et en induisant une vasodilatation médiée par les récepteurs alpha1, sans augmentation concomitante de la résistance périphérique totale, comme observé avec les agents bêta-bloquants purs.

· La fréquence cardiaque est légèrement diminuée,

· La circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas altérées,

· Il a été démontré que le carvédilol maintient le débit systolique et réduit la résistance périphérique totale, sans compromettre les apports sanguins vers des organes et des lits vasculaires distincts, par exemple les reins, les muscles squelettiques, les avant-bras, les jambes, la peau, le cerveau ou l'artère carotide. L'incidence du refroidissement des extrémités et de la fatigue précoce au cours d'une activité physique est réduite.

· Plusieurs études en ouvert ont montré que le carvédilol est efficace chez les patients ayant une hypertension rénale, une insuffisance rénale chronique, sous hémodialyse ou ayant subi une transplantation rénale. Le carvédilol entraîne une réduction progressive de la pression artérielle les jours de dialyse et les jours sans dialyse, et les effets hypotenseurs sont comparables à ceux observés chez des patients dont la fonction rénale est normale.

· Chez les patients avec une affection cardiaque ischémique, le carvédilol a montré des propriétés anti ischémiques et anti angoreuses. Des études hémodynamiques aiguës ont démontré que le carvédilol réduit de façon significative la demande en oxygène du myocarde et la suractivité sympathique, et réduit à la fois la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire occluse) et la postcharge (résistance périphérique totale) cardiaques, ce qui entraîne une amélioration des fonctions systolique et diastolique ventriculaires gauches, sans modification substantielle du débit cardiaque.

· Le carvédilol n'a pas d'effets indésirables sur les facteurs de risque métabolique de coronaropathie. Il n'altère pas le profil lipidique sérique normal et, chez les patients hypertendus présentant une dyslipidémie, des effets favorables sur les lipides sériques ont été signalés après un traitement oral de six mois.

Insuffisance cardiaque chronique

· Le carvédilol réduit de façon significative la mortalité et les hospitalisations et améliore les symptômes et la fonction ventriculaire gauche chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique ischémique ou non ischémique. L'effet du carvédilol dépend de la dose.

· Le carvédilol réduit la morbidité et la mortalité chez les patients dialysés présentant une cardiomyopathie dilatée, ainsi que la mortalité toutes causes, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ou la première hospitalisation chez les patients insuffisants cardiaques présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée non dépendante de la dialyse. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées par placebo ayant inclus un grand nombre de patients (> 4 000) présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée étaye la prise d'un traitement par carvédilol chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique pour réduire les taux de mortalité toutes causes ainsi que les événements liés à l'insuffisance cardiaque.

Dans une large étude multicentrique conduite en double aveugle et contrôlée versus placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable sévère ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement classique ont été randomisés sous carvédilol (1156 patients) ou sous placebo (1133 patients). Tous les patients avaient une dysfonction ventriculaire gauche et une fraction moyenne d’éjection inférieur à 20%. La mortalité toutes causes était réduite de 35% : 19,7% dans le groupe placebo versus 12,8 % dans le groupe carvédilol (Modèle de régression à risques proportionnels de Cox : p= 0,00013). Le bénéfice de réduction du Carvédilol sur la mortalité était retrouvé dans tous les sous-groupes étudiés. L’occurrence de la mort subite était réduite de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% contre 7,8%). L’évaluation des critères secondaires combinés en termes de mortalité ou d’hospitalisations pour l’insuffisance cardiaque pour cause cardiovasculaire et pour toutes causes confondues étaient tous améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (respectivement 31%, 27% et 24% de réduction, p= 0,00004). L’incidence des effets secondaires sévères dans l’étude étaient plus faible dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). A l’initiation du traitement, l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque était identique dans les deux groupes. L’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque pendant l’étude était plus basse dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).

Population pédiatrique

· La sécurité et l'efficacité du carvédilol chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies en raison du nombre et de la taille limités des études. Les études disponibles sont axées sur le traitement de l'insuffisance cardiaque pédiatrique, dont les caractéristiques et l'étiologie diffèrent de celles de la maladie chez l'adulte. En raison du faible nombre de participants par rapport aux études menées chez l'adulte et de l'absence générale de schéma posologique optimal pour les enfants et les adolescents, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un profil de sécurité pédiatrique pour le carvédilol.

Ivabradine

Mécanisme d’action

L’ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker I_f qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intra-ventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien I_h qui s’apparente au courant cardiaque I_f. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l’inhibition partielle du courant I_h par l’ivabradine est à l’origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Ces phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

· dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;

· chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité de l’ivabradine dans l’insuffisance cardiaque chronique ont été démontrées dans l’étude SHIFT.

L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyenne de 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ; p<0.0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l’instauration du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats obtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critères d’insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (réduction de 4,7% du risque absolu) et décès par insuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l’étiologie, ischémique ou non, de l’insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou d’hypertension.

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ; p<0.0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalité toute cause (HR: 0.83, IC 95% [0,72;0,96] ; p=0.0109) et la mortalité cardio-vasculaire (HR : 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine est similaire à celui de l’ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l’ensemble des patients traités par bêta-bloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à la dose cible recommandée de bêta-bloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) ou les décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Dans le sous-groupe de patients recevant au départ du carvédilol (n=2596), une réduction significative du risque relatif a été observée sur le critère principal combiné dans le groupe ivabradine comparé au groupe placebo (HR: 0,80, IC 95 % [0,68-0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm recevant au départ du carvédilol (n=1654) une tendance constante a été observée (HR : 0,79, IC 95 % [0,65 - 0,95].

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d’investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n’a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis 3 ans pour un angor stable chronique.

Population pédiatrique

Ivabradine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[mois, 36 âgés de [1 à 3[ans et 63 âgés de [3 à 18[ans) atteints d’insuffisance cardiaque chronique et d’une cardiomyopathie dilatée, et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçu de l’ivabradine (ratio 2 :1).

La dose d’instauration était de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [6-12[mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [1-3[ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3-18[ans pesant moins de 40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3-18[ans pesant 40 kg ou plus. La dose était ajustée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et 15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, l’ivabradine était administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé, deux fois par jour. L’absence de différence pharmacocinétique entre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez 69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients du groupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d’ivabradine utilisées pour atteindre une réduction de la fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kg deux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mg deux fois par jour dans les trois groupes d’âge [1-3[ans, [3-18[ans pesant moins de 40 kg et [3-18[ pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupe ivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % des patients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Ces améliorations n’étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chez les patients adultes insuffisants cardiaques.

Les effets de l’ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l’efficacité du traitement par ivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité cardio-vasculaire chez les enfants n’ont pas été étudiées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les taux d’absorption de l'ivabradine et du carvédilol dans CARVECORAL ne sont pas significativement différents, respectivement, du taux et du degré d'absorption de l'ivabradine et du carvédilol quand ils sont pris seuls en monothérapie.

Carvédilol

Absorption

La biodisponibilité absolue du carvédilol administré oralement est approximativement de 25 %. La concentration plasmatique maximale est atteinte approximativement 1 heure après l'administration.

La prise alimentaire ne modifie pas la biodisponibilité bien qu’elle augmente le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale.

Le carvédilol est un racémique et l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, sa biodisponibilité orale absolue étant de 15 % par rapport à 31 % pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ 2 fois plus élevée que celle du S-carvédilol.

Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat de la glycoprotéine P, un transporteur d'efflux. Le rôle de la glycoprotéine P dans l'élimination du carvédilol a également été confirmé in vivo chez des sujets sains.

Distribution

Le carvédilol est hautement lipophile. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 à 99 %. Le volume de distribution varie de 1,5 et 2l/kg, et augmente chez les patients présentant une cirrhose du foie.

Biotransformation

Le carvédilol est en très grande partie métabolisé dans le foie par oxydation et conjugaison en une variété de métabolites qui sont éliminés principalement par voie biliaire. L'effet de premier passage après administration orale est d'environ 60 à 75 %. Le cycle entéro-hépatique de la substance mère a été démontré chez l'animal.

Une déméthylation et une hydroxylation du noyau phénol produisent trois métabolites actifs avec une activité bêtabloquante. Selon des études précliniques, l'activité bêta-bloquante du métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois supérieure à celle du carvédilol. Par rapport au carvédilol, ces trois métabolites actifs présentent une faible activité vasodilatatrice. Chez l'homme, les concentrations de trois métabolites actifs sont environ 10 fois plus basses que celles du carvédilol. Deux des métabolites hydroxy-carbazole du carvédilol sont des antioxydants extrêmement puissants avec une activité 30 à 80 fois supérieure à celle du carvédilol.

Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréo sélectif. L’énantiomère R est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2D6 et le cytochrome CYP1A2, tandis que l’énantiomère S est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9 et à un moindre degré par le cytochrome CYP2D6. D'autres isoenzymes du cytochrome CYP450 participants au métabolisme du carvédilol incluent le cytochrome CYP3A4, le cytochrome CYP2E1 et le cytochrome CYP2C19. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est approximativement deux fois celle du S-carvédilol. L’énantiomère R est métabolisé principalement via une hydroxylation.

Polymorphisme génétique

Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques menées chez l'Homme ont montré que le CYP2D6 joue un rôle majeur dans le métabolisme du R- et du S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. L'importance du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol a été confirmée dans des études de pharmacocinétique de population, alors que d'autres études n'ont pas confirmé cette observation. Il a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 pourrait avoir une pertinence clinique limitée.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination du carvédilol est d’environ 6 heures et demi après une administration orale. La clairance plasmatique est approximativement de 590 ml/min. L'élimination se fait principalement dans les selles via la voie biliaire. Une partie mineure est éliminée par le rein sous forme de métabolites.

Linéarité/non-linéarité

Il existe une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques.

Populations particulières

Personnes âgées

La pharmacocinétique du carvédilol dépend de l'âge. Les concentrations plasmatiques de carvédilol sont environ 50 % plus élevées chez la personne âgée que chez le sujet jeune.

Population pédiatrique

La clairance ajustée en fonction du poids est nettement plus importante chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude menée chez patients présentant une cirrhose du foie la biodisponibilité du carvédilol était quatre fois plus élevée, la concentration plasmatique maximale cinq fois plus élevée que chez des sujets sains.

Insuffisance rénale

Le carvédilol étant principalement excrété dans les selles, une accumulation importante chez les patients insuffisants rénaux est peu probable. Chez les patients hypertendus et insuffisants rénaux, l'aire sous la courbe du taux plasmatique en fonction du temps, la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale ne changent pas de façon significative. L'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée diminue chez les patients insuffisants rénaux ; cependant, les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont modestes.

Le carvédilol n'est pas éliminé pendant la dialyse car il ne traverse pas la membrane de dialyse, probablement en raison de sa forte liaison avec les protéines plasmatiques.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude menée chez 24 patients japonais présentant une insuffisance cardiaque, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus faible que ce qui avait été estimé précédemment chez des volontaires sains. Ces résultats suggèrent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est modifiée de façon significative par l'insuffisance cardiaque chez les patients japonais.

Ivabradine

Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l’eau (>10 mg/ml). L’ivabradine est l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l’homme.

Absorption et biodisponibilité

L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l’effet de premier passage intestinal et hépatique.

Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent l’exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l’exposition plasmatique (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est de 22 ng/ml (CV = 29 %). A l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement pertinent d’inhibition ou d’induction de ce cytochrome CYP3A4 et, par conséquent, n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de façon notable (voir rubrique 4.5).

Elimination

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale d’environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % de la dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’impact de l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à
60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux d’ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique de l’ivabradine en population pédiatrique, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire au profil pharmacocinétique décrit pour les adultes lorsqu’un schéma posologique prenant en compte l’âge et le poids est suivi.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)

L’analyse de la relation PK/PD a montré qu’il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu’à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). La relation PK/PD de l’ivabradine en population pédiatrique chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire à celle décrite pour les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec le CARVECORAL.

Carvédilol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Dans les études des fonctions de reproduction, des altérations de la fertilité et d’embryotoxicité (augmentation des pertes fœtales après implantation, diminution du poids fœtal et retard du développement osseux) et une augmentation de la mortalité néonatale dans la première semaine du post-partum ont été observées à fortes doses.

Ivabradine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de foetus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de foetus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l’organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.

Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l’ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l’hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d’homologie avec le courant pacemaker cardiaque If.

Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Comprimé

Amidon de maïs prégélatinisé

Lactose monohydraté

Cellulose, microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Maltodextrine

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Glycérol (E422)

Hypromellose (E464)

Stéarate de magnésium (E470b)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 6000 (E1521)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes calendaires PVC/PVDC/Aluminium.

Boîte contenant 14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 936 8 9 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 300 936 9 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 300 937 0 2 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 550 331 1 0 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 550 331 2 7 : 112 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint.

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